第二十二章--生物药剂学与药物动力学课件

大家好大家好第二十二章 生物药剂学与药物动力学中药药剂学 云南省省级精品课程第九章第九章 液体药剂液体药剂 P P161161第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程第三节第三节 影响制剂生物有效性的因素影响制剂生物有效性的因素第四节第四节 药物动力学药物动力学第五节第五节 药剂的生物利用度药剂的生物利用度第二十二章 生物药剂学与药物动力学中药药剂学 云南省省级精品课程大纲要求1.掌握生物药剂学的概念；药物的体内过程；药代掌握生物药剂学的概念；药物的体内过程；药代动力学概念和基本内容；生物利用度的含义及测定动力学概念和基本内容；生物利用度的含义及测定方法；溶出度测定的意义及方法。方法；溶出度测定的意义及方法。2.熟悉影响制剂生物有效性的药剂学因素；药代动熟悉影响制剂生物有效性的药剂学因素；药代动力学参数的意义和求算；中药制剂生物有效性的研力学参数的意义和求算；中药制剂生物有效性的研究方法究方法.3.了解影响制剂生物有效性的生理因素；中药制剂了解影响制剂生物有效性的生理因素；中药制剂生物有效性研究进展。生物有效性研究进展。中药药剂学 云南省省级精品课程第一节第一节 概述概述化学等值并不一定生物等效化学等值并不一定生物等效 药药物物制制剂剂的的药药效效不不仅仅与与药药物物剂剂量量和和化化学学结结构构有有关关，同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响.两两门门新新的的药药剂剂学学分分支支学学科科形形成成生生物物药药剂剂学学与与药药物动力学物动力学:主主要要是是研研究究影影响响药药物物制制剂剂疗疗效效的的各各种种因因素素、药药物物在在体体内内的的变变化化过过程程，为为指指导导安安全全合合理理用用药药、制制剂剂处处方方和工艺设计、剂型改进等提供量化控制指标和工艺设计、剂型改进等提供量化控制指标。中药药剂学 云南省省级精品课程一、生物药剂学含义与研究内容一、生物药剂学含义与研究内容*1、生物药剂学的概念、生物药剂学的概念目的：目的：指研究药物及其制剂在体内吸收、分布、代谢、排指研究药物及其制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素，用药对象的生物因泄过程，阐明药物的剂型因素，用药对象的生物因素与药效之间的关系的一门学科。素与药效之间的关系的一门学科。正确评价药剂质量，合理制药、临床合理用药，正确评价药剂质量，合理制药、临床合理用药，确保药物制剂安全、有效、发挥最佳的治疗作用确保药物制剂安全、有效、发挥最佳的治疗作用中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程*2、研究内容、研究内容 (1)剂型因素与疗效关系剂型因素与疗效关系 狭义剂型：狭义剂型：广义剂型：广义剂型：(2)用药对象的生物因素用药对象的生物因素 (3)药效药效针剂、片剂等具体剂型。针剂、片剂等具体剂型。药物的理化性质，药物的理化性质，制剂处方组成，辅料的性质制剂处方组成，辅料的性质用量、药物的配伍。用量、药物的配伍。制剂工艺条件、贮存条件等。制剂工艺条件、贮存条件等。剂型和给药方法。剂型和给药方法。药物及制剂在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价。药物及制剂在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价。种属、种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、种属、种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、生理病理条件、遗传因素等。生理病理条件、遗传因素等。二、药物动力学的含义与研究内容二、药物动力学的含义与研究内容 *药物动力学：药物动力学：是应用动力学原理定量地描述药物是应用动力学原理定量地描述药物进入体内的进入体内的吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态等过程的动态变化规律变化规律 即研究药物在体内存在的即研究药物在体内存在的位置、数量位置、数量(或浓度或浓度)与与时间时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。学关系式的科学。中药药剂学 云南省省级精品课程主要研究内容：主要研究内容：(1)建立药物动力学模型。建立药物动力学模型。选用恰当的数学方法、解析处理实验数据（浓度）选用恰当的数学方法、解析处理实验数据（浓度）的时间函数，测算动力学参数。的时间函数，测算动力学参数。(2)研究制剂的生物利用度与生物等效性。研究制剂的生物利用度与生物等效性。用于定量解释和比较制剂的内在质量。用于定量解释和比较制剂的内在质量。(3)应用药物动力学参数设计给药方案。应用药物动力学参数设计给药方案。确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等，确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等，达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学依据依据。中药药剂学 云南省省级精品课程(4)研究药物体外的动力学特征研究药物体外的动力学特征(如溶出速度等如溶出速度等)与体与体内动力学特征的关系。内动力学特征的关系。(5)指导与评估药物制剂的设计与生产，为改进药物指导与评估药物制剂的设计与生产，为改进药物剂型，研究新产品如缓释剂等提供理论依据。剂型，研究新产品如缓释剂等提供理论依据。(6)探讨药物化学结构与药物动力学特征之间的关系。探讨药物化学结构与药物动力学特征之间的关系。指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。中药药剂学 云南省省级精品课程三、生物药剂学与药物动力学的关系三、生物药剂学与药物动力学的关系 生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物.生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。中药药剂学 云南省省级精品课程四、中药制剂生物药剂学研究方法与现状四、中药制剂生物药剂学研究方法与现状（一）研究方法：（一）研究方法：1、有有效效成成分分明明确确，选选择择测测定定体体内内指指标标成成分分、有有效效部部分分化学成分。血药浓度法、尿药浓度法等化学成分。血药浓度法、尿药浓度法等 药药物物浓浓度度测测定定方方法法：HPLC、TLCS、UV、GS、H（C）NM等等。新新发发展展的的有有稳稳定定同同位位素素标标记记法法（示示踪法）如踪法）如14C、3H标记法。标记法。2、有有效效成成分分不不明明，测测定定方方法法不不明明确确生生物物测测定定法法：药物累积法、药理效应法。药物累积法、药理效应法。中药药剂学 云南省省级精品课程(二二)现状：现状：1、阐明单体中药成分或单味中药的体内过程。、阐明单体中药成分或单味中药的体内过程。150种。种。2、制剂的药动学参数求算，拟定给药方案、制剂的药动学参数求算，拟定给药方案3、优选制剂工艺或药物剂型，为剂型改革提供依据。、优选制剂工艺或药物剂型，为剂型改革提供依据。采用体外溶出度和体内生物利用度。采用体外溶出度和体内生物利用度。4、阐释中医理论与组方原则、阐释中医理论与组方原则5、评价制剂内在质量，分析影响药效的因素、评价制剂内在质量，分析影响药效的因素中药药剂学 云南省省级精品课程6、根根据据机机体体生生理理功功能能设设计计新新型型制制剂剂、新新的的给给药药途途径径与与给药方法。（中药制剂才起步）给药方法。（中药制剂才起步）剂剂型型：如如据据胃胃内内生生理理功功能能设设计计胃胃内内漂漂浮浮片片、生生物物粘粘附片；微粒给药系统。附片；微粒给药系统。给药途径：给药途径：透皮给药系统，鼻腔给药、离子导入等。透皮给药系统，鼻腔给药、离子导入等。7、探讨生物药剂学的研究方法：、探讨生物药剂学的研究方法：如如溶溶出出度度测测定定方方法法；大大鼠鼠小小肠肠吸吸收收的的研研究究方方法法。Caco细胞细胞 研究吸收。研究吸收。中药药剂学 云南省省级精品课程第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程一、药物体内转运过程的含义一、药物体内转运过程的含义药药物物在在体体内内吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄过过程程称称为为药药物物在在体体内内转运过程。转运过程。吸收：药物吸收：药物用药部位用药部位体循环体循环分布：药物分布：药物血循环血循环组织器管组织器管代谢：药物代谢：药物肝脏（组织）肝脏（组织）生物转化生物转化排泄：药物排泄：药物肾脏（肝、胆）肾脏（肝、胆）排泄排泄 消除消除：代谢与排泄：代谢与排泄药物转运药物转运：吸收、分布、排泄：吸收、分布、排泄生物转化生物转化：代谢：代谢处置处置：分布、代谢、排泄：分布、代谢、排泄中药药剂学 云南省省级精品课程二、细胞膜的构造二、细胞膜的构造构构造造：类类脂脂双双分分子子层层，两两侧侧亲亲水水中中间间亲亲油油；镶镶嵌嵌蛋蛋白白质质，有利于兼具脂溶性与水溶性药物通过。有利于兼具脂溶性与水溶性药物通过。组成：类脂、蛋白质，还分布有多糖、酶、载体、组成：类脂、蛋白质，还分布有多糖、酶、载体、膜孔（膜孔（0.41nm)。中药药剂学 云南省省级精品课程*三、药物的转运机制三、药物的转运机制三、药物的转运机制三、药物的转运机制*(一一)被动转运被动转运1、定定义义：膜膜两两侧侧物物质质顺顺浓浓度度梯梯度度转转运运，即即从从高高浓浓度度向向低浓度转运，称被动转运。低浓度转运，称被动转运。2.途径：途径：（1）类类脂脂途途径径-脂脂溶溶扩扩散散：透透过过完完整整膜膜。有有利利于于非非离离子子型脂溶性药物型脂溶性药物（2）膜孔途径：）膜孔途径：有利于水性小分子药物。有利于水性小分子药物。3.特特点点：顺顺浓浓度度差差（由由高高至至低低），不不需需载载体体不不耗耗能能，对对药药物物无无选选择择性性，无无饱饱和和与与竞竞争争抑抑制制；扩扩散散速速度度与浓度差成正比。与浓度差成正比。为大部分药物的转运方式。为大部分药物的转运方式。中药药剂学 云南省省级精品课程（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运 膜膜上上的的载载体体与与药药物物结结合合并并将将药药物物转转运运至至膜膜的的另另一一侧侧，然后与药物分离。载体：膜上特异蛋白质然后与药物分离。载体：膜上特异蛋白质 又分易化转运和主动转运又分易化转运和主动转运。1.易化扩散易化扩散（促进扩散，中介转运）（促进扩散，中介转运）1）定定义义：一一些些(非非脂脂溶溶性性的的)药药物物借借助助载载体体透透膜膜从从高高浓浓度向低浓度扩散。度向低浓度扩散。2）特点：）特点：顺浓度梯度，药物从高顺浓度梯度，药物从高低扩散；低扩散；不耗能，但需载体；不耗能，但需载体；会饱和，有专属性，部位特性，竞争抑制性；会饱和，有专属性，部位特性，竞争抑制性；中药药剂学 云南省省级精品课程*2.主动转运：（载体居间转运）主动转运：（载体居间转运）(K+Na+I+单粒，单粒，Vat B1、B2、B17氨基酸等氨基酸等)1）定定义义：药药物物借借助助载载体体或或酶酶促促系系统统，从从生生物物膜膜的的低低浓浓度度侧向高浓度侧逆向转运。侧向高浓度侧逆向转运。2）、特点：）、特点：逆逆浓浓度度梯梯度度扩扩散散，低低 高高；需需耗耗能能。透透过过率率不不与与浓浓度成正比。转运符合米氏方程。度成正比。转运符合米氏方程。需载体；有专属性；会饱和，需载体；有专属性；会饱和，有结构特异性，结构类似物质间有竞争抑制性。有结构特异性，结构类似物质间有竞争抑制性。有部位特异性有部位特异性。VitBVitB2 2小肠上段。小肠上段。受代谢抑制剂抑制受代谢抑制剂抑制 中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程(三三)胞饮（液滴）与吞噬（固体微粒）作用胞饮（液滴）与吞噬（固体微粒）作用 为为大大分分子子的的药药物物（蛋蛋白白质质等等）或或乳乳糜糜微微滴滴的的吸吸收方式：收方式：药药物物细细胞胞膜膜内内陷陷成成小小泡泡摄摄于于胞胞内内细细胞胞侧侧缘缘排排出出基膜基膜淋巴管吸收淋巴管吸收（四）离子对转运：（四）离子对转运：高度解离药物高度解离药物+内源性物质内源性物质电中性复合物电中性复合物中药药剂学 云南省省级精品课程四、药物的吸收四、药物的吸收(一一)胃肠道给药吸收胃肠道给药吸收1、口服吸收：在胃、小肠与大肠部位吸收、口服吸收：在胃、小肠与大肠部位吸收1）胃：）胃：酸性药物可在胃内吸收，有限酸性药物可在胃内吸收，有限2）小肠：主要吸收部位）小肠：主要吸收部位 特点：粘膜表面有特点：粘膜表面有环状皱襞环状皱襞，其上布满，其上布满绒毛绒毛，绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约500个个微绒毛微绒毛（系顶端的细胞膜突起）（系顶端的细胞膜突起）微绒毛是吸收场所，表面积巨大，约为微绒毛是吸收场所，表面积巨大，约为200m2。中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程小肠吸收机制：被动扩散、主动转运小肠吸收机制：被动扩散、主动转运具有肝脏首过作用具有肝脏首过作用3）大大肠肠：无无绒绒毛毛结结构构，不不是是吸吸收收主主要要场场所所，对对少少数数药药物物（肠溶制剂、缓控制剂）重要（肠溶制剂、缓控制剂）重要。吸收机制：被动扩散，少数载体转运，胞饮作用吸收机制：被动扩散，少数载体转运，胞饮作用2、直肠吸收（、直肠吸收（栓剂）栓剂）吸收部位：直肠肛门端吸收部位：直肠肛门端 吸收机制：被动扩散吸收机制：被动扩散 PH值：中性、微碱性值：中性、微碱性 基本无肝首过作用基本无肝首过作用(70%以上药物不经肝脏代谢以上药物不经肝脏代谢)中药药剂学 云南省省级精品课程(二二)非胃肠道给药非胃肠道给药1、口腔吸收、口腔吸收 吸收部位：口腔粘膜；舌下静脉。吸收部位：口腔粘膜；舌下静脉。PH值：值：唾液唾液pH=6，弱酸性药更易吸收，弱酸性药更易吸收。吸收机制吸收机制:被动扩散为主，被动扩散为主，无肝首过作用无肝首过作用中药药剂学 云南省省级精品课程2、注射给药部位与吸收途径、注射给药部位与吸收途径特特点点：静静脉脉无无吸吸收收过过程程，其其他他注注射射途途径径一一般般吸吸收收快，除腹腔注射外，无肝脏首过作用快，除腹腔注射外，无肝脏首过作用吸收机制：被动扩散，主动转运吸收机制：被动扩散，主动转运水溶液剂一级过程，混悬液型为零级过程水溶液剂一级过程，混悬液型为零级过程 中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程五、药物的分布：五、药物的分布：（一一）*定定义义：药药物物从从血血液液中中转转运运到到体体内内各各脏脏器器、组组织织或或靶器官的过程。与药物疗效、蓄积、副作用有关。靶器官的过程。与药物疗效、蓄积、副作用有关。*（二）影响药物分布的因素（二）影响药物分布的因素1药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合药药物物血血浆浆蛋蛋白白结结合合（可可逆逆性性）结结合合型型（不不能能转转运运或或代谢）代谢）游离型药物浓度降低时游离型药物浓度降低时结合型药物释放结合型药物释放药物药物游离型（能自由转运游离型（能自由转运）2血液循环与血管通透性血液循环与血管通透性血液循环快，血流量大，器官药物浓度高血液循环快，血流量大，器官药物浓度高毛毛细细血血管管的的透透过过性性高高则则器器官官药药物物分分布布多多。脑脑和和脊脊髓髓极极性性药难透过药难透过3组织结合与蓄积组织结合与蓄积组组织织结结合合：指指组组织织（蛋蛋白白、脂脂肪肪、粘粘多多糖糖等等）与与药药物物亲亲和和力力大大，组组织织药药物物浓浓度度高高于于血血浆浆游游离离药药物物浓度。也存在可逆平衡，但少数有特殊亲和性浓度。也存在可逆平衡，但少数有特殊亲和性蓄蓄积积：分分布布过过程程中中，当当药药物物与与组组织织有有特特殊殊亲亲和和性性时时，药药物物从从组组织织中中解解脱脱进进入入血血液液的的速速度度低低于于药药物物自自血血液液进进入入组组织织的的速速度度，如如果果连连续续给给药药，组组织织中中药物浓度逐渐上升的现象。药物浓度逐渐上升的现象。中药药剂学 云南省省级精品课程*蓄积作用（意义）蓄积作用（意义）：(1)蓄积在靶器管，疗效高；蓄积在靶器管，疗效高；(2)蓄积在脂肪组织，贮存，延长疗效；蓄积在脂肪组织，贮存，延长疗效；(3)蓄积于其它组织，产生毒付反应。蓄积于其它组织，产生毒付反应。机理：机理：（1）药物在组织内转化成极性的代谢）药物在组织内转化成极性的代谢（2）进入组织的药物生成解离型物质；）进入组织的药物生成解离型物质；（3）与与组组织织成成分分结结合合，或或者者被被摄摄入入组组织织成成分分中中等等，使药物较难透过脂质膜而蓄积。使药物较难透过脂质膜而蓄积。中药药剂学 云南省省级精品课程4血脑屏障和血胎屏障血脑屏障和血胎屏障血脑屏障：血脑屏障：脑脑组组织织对对外外来来物物质质有有选选择择地地摄摄取取能能力力称称为为血血脑脑屏屏障障，是为了保证脑组织有稳定的化学环境。是为了保证脑组织有稳定的化学环境。脂溶性小分子药物能迅速透过血脑屏障。如麝香酮脂溶性小分子药物能迅速透过血脑屏障。如麝香酮形成原因：形成原因：（1）脑脑和和脊脊髓髓毛毛细细血血管管的的内内皮皮细细胞胞被被一一层层神神经经胶胶质质细细胞包围：致密，间隙极少；胞包围：致密，间隙极少；（2）富富含含脑脑磷磷脂脂，形形成成较较厚厚脂脂质质屏屏障障，对对于于被被动动扩扩散散的外来物质具有高度的选择性。的外来物质具有高度的选择性。中药药剂学 云南省省级精品课程血血胎胎屏屏障障：母母体体循循环环与与胎胎儿儿体体循循环环之之间间存存在在着着胎胎盘盘屏障称血胎屏障。屏障称血胎屏障。多数药以被动方式进入胎盘多数药以被动方式进入胎盘 孕妇有疾病时胎盘屏障作用下降孕妇有疾病时胎盘屏障作用下降 胎儿易受药物影响。胎儿易受药物影响。5体液的体液的pH值及药物值及药物pka：如如脑脑组组织织、唾唾液液、乳乳汁汁中中pH均均小小于于7，而而血血液液pH7.4.对对弱弱碱碱性性药药物物易易于于由由血血中中进进入入上上述述组组织织或体液或体液。中药药剂学 云南省省级精品课程 六、药物的代谢六、药物的代谢(一一)定定义义：药药物物在在血血液液，组组织织中中经经历历生生化化学学结结构构转转变变的的过过程程。代谢产物一般是代谢产物一般是水溶性大的物质水溶性大的物质。结结果果：解解毒毒或或药药物物活活性性下下降降；或或生生成成活活性性代代谢谢物物（前前体体药药物）；少数毒性增加物）；少数毒性增加反应类型：氧化反应：肝脏最主要反应类型：氧化反应：肝脏最主要 结合反应：肠粘膜结合反应：肠粘膜(二二)机制：机制：肝细胞中酶系统（药酶）的催化反应肝细胞中酶系统（药酶）的催化反应 微粒体酶系微粒体酶系氧化、还原、水解、结合、甲基化氧化、还原、水解、结合、甲基化 药酶药酶 非微粒体酶系非微粒体酶系氧化脱氧、乙酰化、醇醛氧化氧化脱氧、乙酰化、醇醛氧化 中药药剂学 云南省省级精品课程(三三)代谢部位：代谢部位：1、肝脏（主要部位）肝脏（主要部位）肝微粒体，溶酶体，线粒体内的药酶作用肝微粒体，溶酶体，线粒体内的药酶作用2、肝脏外代谢、肝脏外代谢 主主要要代代谢谢部部位位：消消化化管管，肠肠粘粘膜膜，其其次次肺肺、皮肤、脑、鼻粘膜、肾。皮肤、脑、鼻粘膜、肾。中药药剂学 云南省省级精品课程(四四)药物代谢反应过程：药物代谢反应过程：1、第一相（阶段）反应，引入官能团，增加极性、第一相（阶段）反应，引入官能团，增加极性：脂溶性药物脂溶性药物 氧化、还原、水解等氧化、还原、水解等 暴露极性基团暴露极性基团 排泄或进行第二相反应排泄或进行第二相反应2、第二相（阶段）反应，结合反应、第二相（阶段）反应，结合反应:也增加水溶性也增加水溶性 代谢物代谢物+机体内源性成分机体内源性成分 结合物结合物 排泄排泄 有有的的药药物物不不代代谢谢直直接接排排泄泄，有有的的仅仅通通过过第第一一相相反反应应即即排泄。排泄。机体内源性成分机体内源性成分：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等中药药剂学 云南省省级精品课程（五）影响药物代谢的因素（五）影响药物代谢的因素1给药途径与给药方法给药途径与给药方法 不同给药途径或方法影响代谢过程，从而影响药理效应。不同给药途径或方法影响代谢过程，从而影响药理效应。如如特特布布他他林林：静静脉脉原原形形药药物物占占尿尿中中总总排排泄泄量量的的70%-90%，余余为为硫硫酸酸结结合合物物;口口服服后后硫硫酸酸结结合合物物约约占占尿尿中中总总排排出出量量的的70%左左右右。这这是是因因为为经经肠肠粘粘膜膜吸吸收收时形成了硫酸结合物。时形成了硫酸结合物。中药药剂学 云南省省级精品课程2给药剂量与剂型给药剂量与剂型1）剂量的影响：酶代谢饱和）剂量的影响：酶代谢饱和 低低剂剂量量代代谢谢速速度度和和药药量量成成正正比比，高高剂剂量量代代谢谢饱饱和和，速度不再随剂量增加而增加。速度不再随剂量增加而增加。2）剂型的影响）剂型的影响 如如口口服服：溶溶液液剂剂药药物物分分子子大大量量接接触触吸吸收收面面，当当代代谢谢酶酶有有限限时时，易易饱饱和和。混混悬悬剂剂、颗颗粒粒剂剂中中药药物物需需溶溶出出才才能能到到达达吸吸收收面面，是是逐逐渐渐吸吸收收过过程程，不不易易出出现现代代谢谢饱饱和。和。中药药剂学 云南省省级精品课程3光学结构特性光学结构特性 酶及药物受体有立体选择性，故有明显代谢差异。酶及药物受体有立体选择性，故有明显代谢差异。4酶促与酶抑作用（药物相互作用）酶促与酶抑作用（药物相互作用）(1)*酶酶促促作作用用：某某些些药药物物会会提提高高肝肝微微粒粒体体药药酶酶的的活活性性，使自身或另一种药物的代谢速度加快，疗效使自身或另一种药物的代谢速度加快，疗效。如苯磺钠与抗凝血药同用使抗凝血作用如苯磺钠与抗凝血药同用使抗凝血作用。酶诱导剂同时也可加速本身的代谢。酶诱导剂同时也可加速本身的代谢。(2)*酶酶抑抑作作用用：某某些些药药物物会会抑抑制制肝肝微微粒粒体体药药酶酶的的活活动动，使自身或另一种药物代谢速度减慢使自身或另一种药物代谢速度减慢,疗效疗效。中药药剂学 云南省省级精品课程5生理因素影响生理因素影响1）年年龄龄：儿儿童童和和老老年年人人对对药药物物的的代代谢谢能能力力明明显显 低性于成年人。低性于成年人。2）性别：如雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。）性别：如雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。3）种族和个体差异：）种族和个体差异：4）饮食：磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要饮食：磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要影响。影响。中药药剂学 云南省省级精品课程七、药物的排泄（肾排泄）七、药物的排泄（肾排泄）1、排泄、排泄定义：体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程定义：体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程途径：途径：肾排泄；肾排泄；肾外排泄（胆汁、呼吸道、皮肤、乳腺、唾液等）；肾外排泄（胆汁、呼吸道、皮肤、乳腺、唾液等）；肾、胆汁排泄为主要排泄途径肾、胆汁排泄为主要排泄途径2、*肾排泄机制与特征：肾排泄机制与特征：(1)肾小球滤过肾小球滤过 血血液液中中物物质质（除除血血球球、蛋蛋白白质质等等大大分分子子外外的的药药物物、水水及及其其它它小小分分子子物物质质）肾肾小小球球肾肾小小球球毛毛细细血血管管壁壁小小孔孔肾小管肾小管 与血浆蛋白结合的药物不能滤过与血浆蛋白结合的药物不能滤过中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程(2)肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：原尿原尿血血 被动重吸收被动重吸收：99%99%的水、机体必需成分、脂溶性、的水、机体必需成分、脂溶性、非离子型药物易重吸收非离子型药物易重吸收进入血循环进入血循环。（随水分子吸收。（随水分子吸收浓度增加而被动吸收），影响因素多。浓度增加而被动吸收），影响因素多。少数以少数以主动转运主动转运重吸收：内源性营养物质：重吸收：内源性营养物质：AAAA，glu,Vitglu,Vit等。等。(3)肾小管分泌：血肾小管分泌：血原尿原尿 药物由血液药物由血液经主动转运经主动转运向近曲小管分泌。向近曲小管分泌。机机制制：有有机机酸酸和和有有机机碱碱通通过过不不同同机机制制分分泌泌，互互相相独立，互不干扰。独立，互不干扰。同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制。同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制。与血浆蛋白结合的药物不影响其分泌。与血浆蛋白结合的药物不影响其分泌。中药药剂学 云南省省级精品课程影响重吸收因素：影响重吸收因素：1）药物脂溶性：）药物脂溶性：非解离型脂溶性非解离型脂溶性，重吸收，重吸收。2）尿）尿pH值和药物值和药物pKa：尿液尿液pH：6.3。在。在4.58.0内变化。内变化。a.对弱酸药：尿对弱酸药：尿pH，解离程度，解离程度，重吸收，重吸收，Clr（肾清除率）（肾清除率）b.对弱碱药：尿对弱碱药：尿pH，解离程度，解离程度，重吸收，重吸收，Clr3.尿量：重吸收符合一级过程，重吸收速率依赖于尿量：重吸收符合一级过程，重吸收速率依赖于 药物浓度：药物浓度：尿量尿量，药物浓度，药物浓度，重吸收，重吸收 尿量尿量时反之。时反之。中药药剂学 云南省省级精品课程3 胆汁排泄胆汁排泄机制：机制：主动转运与被动转运主动转运与被动转运意义：意义：对药物的极性、水溶性大的代谢产物的排泄重对药物的极性、水溶性大的代谢产物的排泄重要。要。对分子量较小的药物，形成结合物能够增加分子量和对分子量较小的药物，形成结合物能够增加分子量和极性，有利于胆汁排泄极性，有利于胆汁排泄分子量：分子量：300（下限阈值）（下限阈值）5000（上限阈值）易（上限阈值）易从胆汁排泄，从胆汁排泄，500左右的药物有较大的胆汁排泄率左右的药物有较大的胆汁排泄率。而而 分子量分子量pH,CuCi(分子型多分子型多)，即即对酸性药物，环境对酸性药物，环境pH小或偏酸有利于吸收。小或偏酸有利于吸收。当当pka=pH,Cu=Ci(分子型与离子型相等分子型与离子型相等)对碱性药物：对碱性药物：pka-pH=log(Ci/Cu)当当pkaCi(分子型多分子型多)，即即对碱性药物，环境对碱性药物，环境pH大或偏碱有利吸收。大或偏碱有利吸收。中药药剂学 云南省省级精品课程例例1.阿司匹林阿司匹林(pKa3.5)在在PH2.5的胃液中的离子化比率：的胃液中的离子化比率：由由pka-pH=log(Cu/Ci)得得 3.5-2.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci=101 即即在在pH 2.5的的胃胃液液中中非非离离子子化化的的阿阿司司匹匹林林是是离离子子化化的的10倍。倍。例例2.可待因可待因pKa=8,在在pH2的胃液中：的胃液中：pka-pH=log(Ci/Cu)8-2=log(Ci/Cu)，Ci/Cu=106 Ci=106Cu 绝大部分解离，吸收差。绝大部分解离，吸收差。中药药剂学 云南省省级精品课程2、油水分配系数、油水分配系数Ko/W（脂溶性）。（脂溶性）。KO/W：药药物物有有机机溶溶媒媒（油油相相）中中溶溶解解度度与与水水中中溶溶解解度之比。度之比。Kw/o ，脂溶性，脂溶性 吸收好吸收好。（二）药物溶出速率与溶解度（二）药物溶出速率与溶解度 1、溶溶出出速速率率：在在一一定定溶溶出出条条件件下下，单单位位时时间间药药物物溶溶出出的量。的量。2、口服药物吸收过程、口服药物吸收过程:固体药物固体药物 崩解崩解分散分散溶出溶出扩散扩散透膜吸收透膜吸收 限速过程限速过程：吸收过程中速度最慢的环节。：吸收过程中速度最慢的环节。药物溶解度小于药物溶解度小于1mg/ml时吸收易受溶出速度限制。时吸收易受溶出速度限制。中药药剂学 云南省省级精品课程难溶性药物的溶出速率为吸收限速过程。难溶性药物的溶出速率为吸收限速过程。3、*影响溶出速率的因素：影响溶出速率的因素：Noys Whitney扩散溶出理论扩散溶出理论 dc/dt=(DS/h)(Cs-C)=kS(Cs-C)kSCs dc/dt:溶出速率溶出速率;s:固体表面积固体表面积 D：扩散系数：扩散系数D=(RT/N）(1/6r);h:扩散层厚度；扩散层厚度；k=D/h，溶出速度常数，溶出速度常数 Cs：药物扩散层（固液界面溶解层）溶解度；：药物扩散层（固液界面溶解层）溶解度；C：药物在溶液中浓度（因药物吸收入血。：药物在溶液中浓度（因药物吸收入血。C0）。）。中药药剂学 云南省省级精品课程因此影响溶出的因素有因此影响溶出的因素有：（1）表面积（粒径）表面积（粒径）:颗粒颗粒，表面积，表面积，药物溶解，药物溶解（2）扩散层溶解度）扩散层溶解度Cs 提高提高Cs方法：形成解离状态。方法：形成解离状态。如对弱酸药物：可以如对弱酸药物：可以与碱成弱酸盐；与碱成弱酸盐；剂型中合用碱性物质；剂型中合用碱性物质；提高介质提高介质pH。（服用抗酸剂）等。（服用抗酸剂）等。（3）扩散层厚度）扩散层厚度h:胃肠蠕动，胃肠蠕动，h ，扩散，扩散。中药药剂学 云南省省级精品课程（4）晶型）晶型:同质多晶现象：稳定型、不稳定型、亚稳定型同质多晶现象：稳定型、不稳定型、亚稳定型 亚稳定型晶型亚稳定型晶型，溶解，溶解，溶出速率，溶出速率，生物利用率，生物利用率。转型条件：温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等。转型条件：温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等。混悬液中加入助悬剂可防止混悬液中加入助悬剂可防止亚稳定型亚稳定型转型转型 无定型溶解度大，疗效好无定型溶解度大，疗效好（5）水合作用）水合作用:无水物的溶解性大于含水者，无水物的溶解性大于含水者，BA 中药药剂学 云南省省级精品课程二、剂型因素的影响二、剂型因素的影响 (一一)剂型影响剂型影响吸收过程：吸收过程：剂型剂型释放（崩解、溶解）释放（崩解、溶解）生物膜生物膜吸收入血吸收入血 剂型因素剂型因素 生理因素生理因素中药药剂学 云南省省级精品课程片片剂剂 崩解崩解分散分散溶解溶解胶胶囊囊剂剂颗颗粒粒剂剂肝肝血液血液肾肾组织组织作用部位作用部位尿尿排排泄泄肌肌注注透透皮皮粪粪便便排排泄泄散散剂剂溶溶液液剂剂栓栓剂剂舌舌下下片片吸吸入入剂剂静静注注胆汁胆汁各种剂型的体内过程各种剂型的体内过程1、注射液注射液（1）静脉注射）静脉注射BA为为100%，无吸收过程。，无吸收过程。分布过程：分布过程：静静注注药药物物上上、下下腔腔静静脉脉心心脏脏肺肺动动脉脉靶靶器官器官肺肺首首过过效效应应：静静注注部部分分药药物物进进入入肺肺后后被被巨巨噬噬细细胞胞和和代代谢谢酶酶降降解解、排排泄泄或或贮贮藏藏而而不不能能到到达达作作用用部部位的现象。位的现象。中药药剂学 云南省省级精品课程（2）肌内肌内注射注射 安全，应用广。肌肉血流快，安全，应用广。肌肉血流快，透过速度快透过速度快。不同药物吸收速度：被动吸收为主不同药物吸收速度：被动吸收为主 脂脂溶溶性性（管管内内皮皮细细胞胞）水水溶溶性性(通通过过管管壁壁细细孔孔)与与大大分子药物分子药物(淋巴系统吸收淋巴系统吸收)（3）皮下与皮内注射）皮下与皮内注射 皮下皮下：经结缔组织入毛细血管。：经结缔组织入毛细血管。吸收比肌注差吸收比肌注差，因血管少，血流慢。，因血管少，血流慢。对刺激敏感。是对刺激敏感。是长效制剂长效制剂给药部位。给药部位。皮内皮内：血管细小，：血管细小，吸收难吸收难。作诊断与敏试。作诊断与敏试。中药药剂学 云南省省级精品课程（4）影响注射给药的因素）影响注射给药的因素1)剂剂型型因因素素:释释药药速速率率大大小小：水水溶溶液液水水混混悬悬液液油油溶溶液液O/W乳剂乳剂W/O乳剂乳剂油混悬液油混悬液（1）溶溶液液型型：吸吸收收快快。影影响响因因素素有有非非水水溶溶剂剂或或混混合合溶溶剂剂、PH、渗渗透透压压、附附加加剂剂（高高分分子子增增粘粘剂剂延延长长吸吸收收）。如如油溶液有长效油溶液有长效作用作用（2）混混悬悬型型：溶溶出出速速率率为为限限速速因因素素。与与药药物物溶溶解解度度、表面积、晶型等的关。肌注长效，表面积、晶型等的关。肌注长效，静注有靶向作用静注有靶向作用（3）乳浊型：）乳浊型：静注：静注：O/W型，同混悬剂型，同混悬剂有靶向作用有靶向作用 肌肌注注：均均经经淋淋巴巴转转运运：W/O O/W。可可制制长长效效制制剂。剂。中药药剂学 云南省省级精品课程2）生理生理因素：因素：a.血流量血流量大则吸收快：三角肌大则吸收快：三角肌股肌外侧股肌外侧臀大肌臀大肌;b.淋淋巴巴流流量量对对大大分分子子药药物物或或油油溶溶媒媒药药物物有有影影响响；按按摩摩与与热热敷有利吸收敷有利吸收3）药物）药物理化性质理化性质：a.分子量分子量：大吸收慢（向淋巴转运），：大吸收慢（向淋巴转运），b.溶解度溶解度：如果小，常是限速因素；：如果小，常是限速因素；c.Ko/w与与pKa：影响不大；：影响不大；d.与蛋白质结合：使药物浓度与蛋白质结合：使药物浓度，吸收，吸收。可逆。可逆。中药药剂学 云南省省级精品课程2、口服剂型：、口服剂型：液体口服制剂液体口服制剂（1）溶液剂）溶液剂。影响因素：影响因素：1）溶剂：一般：乙醇水甘油植物油；）溶剂：一般：乙醇水甘油植物油；如如油油性性药药VitA：水水溶溶液液（含含增增溶溶剂剂）乳乳浊浊液液油油溶溶液液 水水溶溶液液一一般般吸吸收收。即即使使析析出出粒粒子子，若若极极细细，又又可可迅迅速速溶解溶解中药药剂学 云南省省级精品课程 2）附加剂：）附加剂：助溶剂与增溶剂助溶剂与增溶剂（表面活性剂）（表面活性剂）:表面活性剂能改变膜通透性，吸收表面活性剂能改变膜通透性，吸收；但达但达CMC后，脂性药物进入胶团内，后，脂性药物进入胶团内，吸收吸收。增稠剂增稠剂:粘度粘度，吸收，吸收。但主动转运药物但主动转运药物 粘度粘度 利于吸收。利于吸收。（2）乳浊液）乳浊液 当粘度不是限速因素时，有较好的生物利用度。当粘度不是限速因素时，有较好的生物利用度。原因：分散度好、表面活性作用、抑制胃蠕动、原因：分散度好、表面活性作用、抑制胃蠕动、促胆汁分泌，淋巴吸收促胆汁分泌，淋巴吸收中药药剂学 云南省省级精品课程（3）混悬液，比固体制剂吸收好）混悬液，比固体制剂吸收好 影影响响因因素素较较多多。如如粒粒子子大大小小、晶晶型型、附附加加剂剂、分分散媒、粘度等。散媒、粘度等。限限速速因因素素是是难难溶溶药药物物粒粒子子的的溶溶出出速速率率。微微粉粉化化可可改善改善固体口服制剂固体口服制剂（4）散剂）散剂 无须崩解，比其它固体制剂吸收快。无须崩解，比其它固体制剂吸收快。中药药剂学 云南省省级精品课程（5）胶囊剂）胶囊剂 末受粘合和冲压，药物可迅速释放分散。吸收较好。末受粘合和冲压，药物可迅速释放分散。吸收较好。影响因素：影响因素：1）粒径与分散状态；粒径与分散状态；2）充填的密度：）充填的密度：3）附加剂：若疏水，则阻碍润湿、吸收）附加剂：若疏水，则阻碍润湿、吸收。4）贮存。时间）贮存。时间，崩解，崩解。中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程（6）片剂）片剂 有粘合剂并经加压，较难释放。生物利用度问题多有粘合剂并经加压，较难释放。生物利用度问题多影响因素：影响因素：压力（压力压力（压力，溶出度，溶出度）、附加剂、制粒、贮藏；）、附加剂、制粒、贮藏；（7）包衣片剂）包衣片剂 生物药剂学问题更复杂。生物药剂学问题更复杂。影响因素：衣层溶解，衣料性质、厚度等。影响因素：衣层溶解，衣料性质、厚度等。（8）丸剂）丸剂 种类多、溶出复杂种类多、溶出复杂 水丸、蜜丸、浓缩丸、糊丸、蜡丸、滴丸、微丸水丸、蜜丸、浓缩丸、糊丸、蜡丸、滴丸、微丸小结：给药途径：快小结：给药途径：快慢：慢：静脉静脉吸入吸入肌肉肌肉皮下皮下舌下舌下直肠直肠口服口服皮肤皮肤水溶液混悬液散胶囊片包衣片肠溶衣水溶液混悬液散胶囊片包衣片肠溶衣中药药剂学 云南省省级精品课程(二二)制剂处方影响制剂处方影响 1.辅料的影响辅料的影响（1）粘合剂：）粘合剂：过量，崩解过量，崩解。（2）稀释剂：如吸附强影响主药吸收。）稀释剂：如吸附强影响主药吸收。（3）崩解剂：）崩解剂：品种与用量影响吸收。品种与用量影响吸收。（4）润滑剂：多疏水或水不溶，影响溶出。）润滑剂：多疏水或水不溶，影响溶出。（5）增粘剂：粘度与药物溶出度成反比。）增粘剂：粘度与药物溶出度成反比。（6）表面活性剂：增加溶出速度与吸收。）表面活性剂：增加溶出速度与吸收。但注意胶团对药物的吸留作用与粘膜损害。但注意胶团对药物的吸留作用与粘膜损害。2.药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用 胃酸调节药胃酸调节药:PH改变；改变；络合作用：吸附作用络合作用：吸附作用 固体分散作用固体分散作用:可达速释或缓释作用可达速释或缓释作用(三三)制备工艺的影响制备工艺的影响 提取精制、粉碎、混合工艺等改变药物吸收。提取精制、粉碎、混合工艺等改变药物吸收。如如制制粒粒工工艺艺：粘粘合合剂剂品品种种、用用量量、浓浓度度、制制粒粒的的方方法法、混混合合时时间间、挤挤压压过过筛筛的的力力度度均均影影响响颗颗粒粒的的硬硬度度，进而影响崩解与药物溶出。进而影响崩解与药物溶出。新新技技术术应应用用：微微粉粉化化、包包合合作作用用与与固固体体分分散散：可可增增大大BA。中药药剂学 云南省省级精品课程三、三、*（影响胃肠道吸收的）机体生物因素（影响胃肠道吸收的）机体生物因素P4821.循环系统因素循环系统因素（以口服药物吸收的影响因素为例）（以口服药物吸收的影响因素为例）1）肝首过效应肝首过效应P482：在胃肠道吸收的药物经肝门静脉进入肝脏，在药物在胃肠道吸收的药物经肝门静脉进入肝脏，在药物进入体循环前因肝脏摄取而代谢或经胆汁排泄使进入进入体循环前因肝脏摄取而代谢或经胆汁排泄使进入体循环原型药物量减少的现象称为肝脏的首过效应。体循环原型药物量减少的现象称为肝脏的首过效应。首过效应愈大，药物被代谢愈多，其血药浓度愈低，首过效应愈大，药物被代谢愈多，其血药浓度愈低，药效受到明显的影响。药效受到明显的影响。2）血血流流速速度度：一一般般不不影影响响吸吸收收，因因肠肠血血流流充充足足。但但主主动转运耗能，如血载氧量低，影响吸收。动转运耗能，如血载氧量低，影响吸收。3）淋巴循环淋巴循环：倾向转运脂溶性与大分子药物。：倾向转运脂溶性与大分子药物。中药药剂学 云南省省级精品课程2.消化系统（用药部位）因素消化系统（用药部位）因素1）胃胃肠肠液液的的成成分分与与性性质质:肠肠道道PH值值，胃胃13，小小肠肠(57)，大肠（，大肠（78）胃胃液液：弱弱碱碱药药物物易易溶溶解解，利利于于进进一一步步小小肠肠吸吸收收；弱酸弱酸药物为分子型，药物为分子型，可部分被吸收可部分被吸收。小小肠肠液液：利利于于弱弱碱碱性性药药物物吸吸收收（分分子子型型）；也也利利于于弱酸性弱酸性药物吸收（较大溶出速率）。药物吸收（较大溶出速率）。胆酸盐具表面活性，可增溶，吸收胆酸盐具表面活性，可增溶，吸收中药药剂学 云南省省级精品课程2）胃空速率）胃空速率（单位时间内胃内容物排出量）。（单位时间内胃内容物排出量）。一一般般胃胃空空速速率率，吸吸收收。但但特特定定部部位位主主动动转转运运药药物物（VitB2)应延迟排空应延迟排空，否则对药物的吸收程度，否则对药物的吸收程度。影响胃空速率的因素：影响胃空速率的因素：a.胃内液体量胃内液体量:与胃空速率与胃空速率成正比成正比。大量饮水，胃排空。大量饮水，胃排空 b.胃胃内内容容物物性性质质:与与粘粘度度、渗渗透透压压有有关关。如如液液体体排排空空5min，糖类，糖类12hr,蛋白质蛋白质23hr，脂肪，脂肪45hr;酸性液，排空酸性液，排空；渗透压；渗透压，排空，排空；c.其其它它：静静卧卧、左左侧侧卧卧、情情绪绪低低落落，排排空空；行行走走、右右侧侧卧、情绪紧张，排空卧、情绪紧张，排空。温度温度高、排空高、排空。还与药物、疾病有关。还与药物、疾病有关。中药药剂学 云南省省级精品课程3）肠道运动）肠道运动 蠕动与推进蠕动与推进 ，滞留时间长，吸收完全。，滞留时间长，吸收完全。对缓释、肠溶、主动吸收药物重要对缓释、肠溶、主动吸收药物重要4)肠道内的代谢肠道内的代谢 消消化化道道内内皮皮细细胞胞或或菌菌丛丛产产生生的的酶酶可可使使药药物物活活性性或或增增强、或灭活、或产生有毒物。强、或灭活、或产生有毒物。中药药剂学 云南省省级精品课程3疾病因素疾病因素:改变改变pH，或干扰绒毛功能，使药物吸收，或干扰绒毛功能，使药物吸收。胃切除，排空胃切除，排空，部分药物吸收，部分药物吸收；幽门狭窄反之。幽门狭窄反之。中药药剂学 云南省省级精品课程四、药物相互作用四、药物相互作用P483 药物相互作用是指在用药物治疗过程中所应用药物相互作用是指在用药物治疗过程中所应用的药物与药物或其代谢产物、内源件物质、食物、以的药物与药物或其代谢产物、内源件物质、食物、以及诊断剂之间相互影响，导致其体内过程的变化，从及诊断剂之间相互影响，导致其体内过程的变化，从而引起疗效的变化。而引起疗效的变化。中药药剂学 云南省省级精品课程第四节第四节 药物动力学药物动力学一、概述一、概述（一）药物动力学的概念（一）药物动力学的概念 利利用用动动力力学学原原理理，研研究究药药物物在在体体内内吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄的的过过程程中中，药药物物在在体体内内存存在在位位置置，数数量量（浓度）与时间三者之间关系的药学新分支学科。（浓度）与时间三者之间关系的药学新分支学科。中药药剂学 云南省省级精品课程 （二）药物转运过程与隔室模型概念（二）药物转运过程与隔室模型概念 转运过程：转运过程：静脉给药静脉给药 脉管外给药（口服、腔道、皮肤等）脉管外给药（口服、腔道、皮肤等）吸收吸收 血循环血循环分布分布 组织器官（体液）组织器官（体液）代谢代谢 排泄排泄中药药剂学 云南省省级精品课程1、隔室模型隔室模型 将将机机体体看看作作一一个个系系统统，由由多多个个隔隔室室组组成成，用用动动力力学学方方法法导导出出药药物物量量变变规规律律的的配配置置模模型型称称隔隔室室模模型型（抽象概念）（抽象概念）2、分类、分类(1)*单室模型单室模型 药药物物进进入入体体循循环环，能能迅迅速速分分布布到到机机体体各各部部位位，并并处处于于动动态态平平衡衡的的均均一一状状态态，此此时时将将整整个个机机体体视视作作单单一隔室。一隔室。中药药剂学 云南省省级精品课程(2)*双室模型双室模型 药药物物进进入入机机体体后后以以较较快快的的速速度度分分布布于于某某些些部部位位，较较慢慢的的速速度度分分布布于于另另一一些些部部位位，这这样样按按药药物物的的转转运运速度将机体划分两个独立系统，即双室模型。速度将机体划分两个独立系统，即双室模型。其其中中分分布布较较快快的的部部位位称称中中央央室室，分分布布较较慢慢的的部部位位称称周周边室边室 判判断断方方法法：作作lgC-t图图，为为一一直直线线则则是是一一室室模模型型（r趋于趋于1）。）。隔室模型有抽象性、模糊性、相对性、客观性隔室模型有抽象性、模糊性、相对性、客观性中药药剂学 云南省省级精品课程tlgC一室一室二室二室中药药剂学 云南省省级精品课程（三）药物转运的速度过程及药动学参数（三）药物转运的速度过程及药动学参数1、一级速度过程、一级速度过程(1)概概念念：体体内内药药物物的的转转运运速速度度与与药药物物量量或或血血药药浓浓度度的的一一次方式正比，称为一级速度过程：次方式正比，称为一级速度过程：dx/dt=-kx （-表示体内药量渐减少）表示体内药量渐减少）积分后对数式：积分后对数式：lgC=lgC0-kt/2.303（2）特点：）特点：t1/2与与C0无关。无关。t1/2=0.693/kAUC与与X0成正比。成正比。iv:AUC=C0/k；非；非iv：AUC=FX0/kV 尿药量与尿药量与X0成正比。成正比。中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程（3）参数）参数 P486根据药根据药-时曲线与半对数药时曲线与半对数药-时曲线求得时曲线求得a.速度常数速度常数 Ka：吸收速度常数：吸收速度常数 K：总消除速度常数：总消除速度常数 K=肾消除肾消除(ke)+胆汁胆汁(kbi)+生物转化生物转化(km)+肺消除肺消除(kl)+等等 K0:零级滴注速度零级滴注速度中药药剂学 云南省省级精品课程b b 表观分布容积表观分布容积(V)(V)细胞内液细胞内液 41%41%（25L25L）36L 36L体液体液 组织间液组织间液13%13%（8L8L）细胞外液细胞外液 血浆血浆 4%3L4%3L(60kg体重体重)定义：药物均匀分布时，体内药量与血药浓度的比值定义：药物均匀分布时，体内药量与血药浓度的比值。测测定定原原理理：设设体体内内药药物物的的总总量量为为x，血血浆浆与与组组织织达达到到平平衡时，血浆中药物的浓度为衡时，血浆中药物的浓度为C，则：，则：V=X/C中药药剂学 云南省省级精品课程VV，表表明明该该药药在在体体内内分分布布广广，或或药药物物在在组组织织中中大大量量蓄蓄积积。V V上限可超过上限可超过36L36L（体液）（体液）-亲脂性药亲脂性药VV，药药物物主主要要存存在在于于血血液液中中，组组织织摄摄存存不不多多。V V最最低低为为2.5L2.5L（血容量）（血容量）-亲水性药亲水性药V=36LV=36L说明该药均匀分布于全部体液中。说明该药均匀分布于全部体液中。c c 清除率清除率ClCl 指机体或消除器官单位时间内清除掉的相当于多少体指机体或消除器官单位时间内清除掉的相当于多少体积的血液中的药物。表示血液中清除药物的速率。积的血液中的药物。表示血液中清除药物的速率。(单位时间内清除的含药血浆体积单位时间内清除的含药血浆体积)Cl=kV=(dX/dt)/c Cl=kV=(dX/dt)/c 单位：体积单位：体积时间时间-1-1。Cl=Cl Cl=Clh h+Cl+Clr r中药药剂学 云南省省级精品课程d 生物半衰期生物半衰期(t0.50.5,t1/21/2)定定义义 体体内内药药量量（或或血血药药浓浓度度）下下降降一一半半所所需需时时间间：t1/21/2=0.693/k t t1/21/2的意义：的意义：衡量药物体内停留时间长短。衡量药物体内停留时间长短。T T1/21/2，体内停留时间，体内停留时间，消除，消除，反之则快。，反之则快。t t1/21/2与初始浓度与初始浓度C C0 0、给药途径无关。、给药途径无关。反反映映了了体体内内器器官官消消除除药药物物能能力力强强弱弱，及及其其功功能能是是否否正正常。常。中药药剂学 云南省省级精品课程2零级速度过程零级速度过程：药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关，这种速度过程就称为零级速度过程，或称零级动力关，这种速度过程就称为零级速度过程，或称零级动力学过程。学过程。如如恒速静脉滴注恒速静脉滴注的给药速度，以及控释制剂中药物的给药速度，以及控释制剂中药物的释放速度。的释放速度。-dX/dt=k0 特点：生物半衰期随剂量的增加而增加。特点：生物半衰期随剂量的增加而增加。中药药剂学 云南省省级精品课程3受酶活力限制的（非线性）速度过程受酶活力限制的（非线性）速度过程 当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程，当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程，称为受酶活力限制（非线性）速度过程。或称称为受酶活力限制（非线性）速度过程。或称Michaelis Menten（米氏）型速度过程（米氏）型速度过程.特点：药物高浓度时为零级速度过程而低浓度时特点：药物高浓度时为零级速度过程而低浓度时是一级速度过程。是一级速度过程。原因：药物的代谢酶饱和；或与主动转运有关的药原因：药物的代谢酶饱和；或与主动转运有关的药物跨膜转运载体被饱和。物跨膜转运载体被饱和。中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程二、单室模型单剂量给药（一级速度过程）二、单室模型单剂量给药（一级速度过程）（一）静脉注射血药数据：（一）静脉注射血药数据：1、血药浓度时间关系：、血药浓度时间关系：据据 dX/dt=-kX 移项移项：dX/X=-kdt 积分写成指数形式积分写成指数形式 X=X0e-kt 同除同除V 得得 C=C0e-kt 取对数取对数 lgC=-kt/2.303+lgC02、基本参数求算、基本参数求算 以以 lgC-t作图可得一直线，作图可得一直线