系统性淀粉样变性--读书报告课件

原发性系统性淀粉样变性淀粉样变性概述淀粉样变性概述原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性 流行病学流行病学 发病机理发病机理 临床表现临床表现 诊断诊断 治疗治疗 预后预后讲课内容淀淀粉粉样样变变性性是是指指一一组组均均匀匀无无结结构构呈呈特特殊殊染染色色反反应应的的淀淀粉粉样样蛋蛋白白质质(amyloid)沉沉积积于于组组织织或或器器官官，导导致致相相应应组组织织器器官官发发生生不不同同程程度度的的形态改变和功能障碍的疾患形态改变和功能障碍的疾患。在组成和生化性质上在组成和生化性质上完全不同的完全不同的一组蛋白一组蛋白质质 蛋白质生化代谢障碍性疾病蛋白质生化代谢障碍性疾病。概述淀粉样变性的临床类型有多种，分类方淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。法不尽一致。简单地可以根据其病因分为简单地可以根据其病因分为原发性和继原发性和继发性发性，而各自又按发生部位和范围的差，而各自又按发生部位和范围的差异分异分为限局性和系统性为限局性和系统性。淀粉样变性分类根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种淀粉样变性分类蛋白前体成分简写临床疾病或综合症免疫球蛋白轻链AL原发性系统性淀粉样变性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血症血清淀粉血清淀粉样A蛋白蛋白AA继发于慢性炎症、肾细胞癌、家族性地中海热转甲状腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；突变型TTR与家族性淀粉样变相关2微球蛋白A2-MG透析相关性淀粉样变纤维蛋白原蛋白原AAFib遗传性肾淀粉样变载脂蛋白AAApo心肌病、神经病变原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性primary systemic amyloidosis，PSA美国美国PSA年发病率为年发病率为5.112.8/100万万；英国；英国 PSA 每年新发病例数约每年新发病例数约600例，因例，因PSA死亡的病例占所死亡的病例占所有死亡病例的有死亡病例的1/1500。本病男女发病率相似，老年患者多见：本病男女发病率相似，老年患者多见：-Mayo中心报道中心报道474例患者，例患者，60的患者确诊时年龄的患者确诊时年龄5070岁岁，10的患者小于的患者小于50岁。岁。-英国国立淀粉样变研究中心报道英国国立淀粉样变研究中心报道 800例例PSA患者，患者，66的患的患者年龄者年龄 5070岁，岁，17的患者年龄小的患者年龄小 于于50岁，岁，仅仅4小于小于40岁岁。国内尚无国内尚无有关有关PSA 发病情况的统计学资料。发病情况的统计学资料。PSA的流行病学PSA是是蛋白质生化代谢障碍蛋白质生化代谢障碍性疾病。性疾病。体体内内产产生生的的过过量量的的单单克克隆隆免免疫疫球球蛋蛋白白轻轻链链经经过过吞吞噬噬细细胞胞溶溶酶酶体体不不完完全全消消化化后后，与与黏黏多多糖糖结结合合，以以不不溶溶性性淀淀粉粉样样蛋蛋白白沉沉积积于于细细胞外而引发本病。胞外而引发本病。免免疫疫球球蛋蛋白白轻轻链链的的分分子子量量在在830KD之之间间，来来源源于于轻轻链链的的N末末端端区区域域，包包含含部部分分或或全全部的可变区。部的可变区。PSA的病因和发病机理PSA可可能能与与MM或或其其它它B淋淋巴巴细细胞胞肿肿瘤瘤有有关。关。在在PSA患者也有常见于患者也有常见于MM和和 MGUS 的细传异常，如的细传异常，如14q异位和异位和13q缺失。缺失。1015的的MM患患者者在在疾疾病病进进程程中中发发生生淀粉样轻链蛋白（淀粉样轻链蛋白（AL）沉积。）沉积。但但原原发发性性系系统统性性淀淀粉粉样样变变性性进进展展为为MM者罕见。者罕见。病因和发病机理临床表现1.肾淀粉样变 2.心脏淀粉样变4.胃肠道和肝脾受累3.周围神经病变和自主神经系统病变 5.凝血功能障碍 6.其他 如巨舌等早期有乏力、体重下降等非特异性表现早期有乏力、体重下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现功能衰竭为突出表现。确诊时最常见的临床表现有确诊时最常见的临床表现有肾病综合症，伴或不伴肾功能不全肾病综合症，伴或不伴肾功能不全;充血性心肌病充血性心肌病;周围神经病变和肝肿大。周围神经病变和肝肿大。临床表现约约1/3的患者在确诊时有的患者在确诊时有肾脏肾脏淀粉样变：淀粉样变：-多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表 现为肾病综合症，现为肾病综合症，-可有轻度肾功能损害，但可有轻度肾功能损害，但很少出现严重很少出现严重 肾功能衰竭肾功能衰竭。踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液液、乏力、精神疲惫。、乏力、精神疲惫。1.肾淀粉样变冀医二院 血液科13约约20PSA患者患者在确诊时有心脏淀粉样变：在确诊时有心脏淀粉样变：部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。衰竭是致死原因之一。PSA患者患者对洋地黄敏感可致骤死对洋地黄敏感可致骤死。心电图显示心电图显示肢体导联低电压肢体导联低电压，常先于充血性心力，常先于充血性心力衰竭出现。衰竭出现。由于多为限制性心肌病，所以在由于多为限制性心肌病，所以在X线上心影多不线上心影多不增大。增大。2.心脏淀粉样变15心肌回声呈毛玻璃样改变，散在颗粒样强回声心肌回声呈毛玻璃样改变，散在颗粒样强回声16心电图心电图:肢体导肢体导联低电压联低电压17约约20PSA患者有周围神经病变：患者有周围神经病变：-感觉神经受累常见，较少累及运动神经。感觉神经受累常见，较少累及运动神经。-最常见的有最常见的有疼痛、麻木感和肌无力疼痛、麻木感和肌无力等。等。-下肢周围神经受累为主，下肢周围神经受累为主，-病变多为对称性。病变多为对称性。-腕管综合征腕管综合征常见常见，可，可早于其他症状发生。早于其他症状发生。3.周围神经病变和自主神经系统病变自主神经受累时可出现自主神经受累时可出现体位性低血压、体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力膀胱排空能力减弱、减弱、阳痿等阳痿等。任何原因损伤自主神经时都可出现上述任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。或误诊。3.周围神经病变和自主神经系统病变消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；偶有消化道穿孔和直肠出血；偶有消化道穿孔和直肠出血；由于淀粉样变性或充血，由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大肝脾常肿大。4.消化系统病变约约1/3的的PSA患者有出血倾向：患者有出血倾向：-常表现为常表现为皮肤紫癜；皮肤紫癜；-眶周紫癜是特征性表现。眶周紫癜是特征性表现。-个别患者可发生致命性大出血，特别个别患者可发生致命性大出血，特别是是肝肾穿刺活检后肝肾穿刺活检后。5.凝血功能障碍10的患者有特征性的的患者有特征性的巨舌巨舌，影响进食，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。累及声带可出现声嘶；累及声带可出现声嘶；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；尚未见大脑受累的报道。尚未见大脑受累的报道。6.PSA的其他临床表现累及皮肤可出现皮肤增厚、累及皮肤可出现皮肤增厚、苔藓样变；苔藓样变；累及关节可出现血清阴性累及关节可出现血清阴性 关节病关节病6.其他临床表现血常规血常规：-血红蛋白多正常，血红蛋白多正常，-继发于继发于MM或伴出血和或伴出血和/或慢性肾功或慢性肾功 能不者可出现贫血。能不者可出现贫血。尿常规尿常规 -约约90的病人可出现蛋白尿的病人可出现蛋白尿，-24小时尿蛋白定量多超过小时尿蛋白定量多超过0.5g/l。实验室检查生化检查生化检查 -血清尿素氮、肌酐水平升高；血清尿素氮、肌酐水平升高；-肝脏淀粉样变严重时肝脏淀粉样变严重时ALP升高升高，多超，多超 过正常值的过正常值的1.5倍；倍；凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。延长。实验室检查血、尿蛋白电泳血、尿蛋白电泳约约50%的患者可发现的患者可发现M蛋白：蛋白：如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出M蛋蛋白峰，对疑有白峰，对疑有PSA的患者需行的患者需行免疫固定电泳检测免疫固定电泳检测，以免漏诊，以免漏诊，约约80病人免疫固定电泳阳性病人免疫固定电泳阳性。实验室检查骨髓象骨髓象 正常或正常或浆细胞浆细胞轻度轻度增多。增多。血清淀粉样血清淀粉样P成份（成份（Serum amyloid P component，SAP）闪烁显像闪烁显像：-用放射性核素标记的用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质可检测淀粉样物质 的分布情况，有助于评估病情和预后；的分布情况，有助于评估病情和预后；-心肌淀粉样变难以被心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发现闪烁显像发现。-SAP闪烁显像闪烁显像可作为组织活检的互补检测手可作为组织活检的互补检测手 段，对难以进行组织活检的部位，若段，对难以进行组织活检的部位，若SAP闪闪 烁显像阳性，也有助于诊断。烁显像阳性，也有助于诊断。实验室检查PSA诊断步骤1.首先确诊是否存在淀粉样变首先确诊是否存在淀粉样变 2.确定淀粉样变为确定淀粉样变为AL型型3.确定器官受累的范围确定器官受累的范围 123主要依赖主要依赖组织病理学组织病理学检查检查：淀粉样蛋白质淀粉样蛋白质刚果红染色阳性刚果红染色阳性；-普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜 伊红着色伊红着色 -偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；1.确定是否存在淀粉样变性组织活检组织活检腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪:阳性率阳性率90%直肠粘膜直肠粘膜:应包括粘膜固有层应包括粘膜固有层:阳性率阳性率84%牙龈牙龈,舌舌,口腔粘膜口腔粘膜,皮肤活检皮肤活检:90%肾脏因病变广泛阳性率高肾脏因病变广泛阳性率高:85.7%肝活检阳性率低肝活检阳性率低,仅为仅为50%,易出血。易出血。电镜下：特征性淀粉样纤维，直径约812nm，杂乱无序排列。应用抗应用抗、抗、抗轻链抗体轻链抗体检测轻链的沉积。检测轻链的沉积。血血或或尿尿中中发发现现单单克克隆隆轻轻链链有有助助于于诊诊断断PSA，但但不不能能作为充分的证据。作为充分的证据。2.确定淀粉样变是否为AL型若某一脏器发现淀粉样变，应寻找其它器官受累的证据。局限性原发性淀粉样变性由原位的轻链生成增多导致，通常膀胱、输尿管、尿道的淀粉样变是局限性的，结膜、支气管、喉、心房、胸膜、关节软骨的淀粉样变也可能是局限性的。诊断系统性淀粉样变应有2个或以上脏器受累的证据，但多器官的活检由于具有创伤性，不被推荐。3.确定器官受累的范围（一）继发性淀粉样变性（一）继发性淀粉样变性 MM，慢性感染、结核、RA或恶性肿瘤。鉴别诊断35（二）脏器受累（二）脏器受累1心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病心脏淀粉样变性与肥厚型心肌病p心电图：肢体导联电压均较低p后二者随着室壁厚度增加，心电图肢体导联电压亦相应增加 2蛋白尿、肾损害、周围神经病变蛋白尿、肾损害、周围神经病变 糖尿病肾病、自身免疫性疾病等适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；采用对采用对MM有效的方案进行个体化化疗，有效的方案进行个体化化疗，以以抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：-开始化疗数月后起效；开始化疗数月后起效；-强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。1.PSA治疗原则PSA的治疗的治疗 2.不同化疗方案对初治PSA的疗效方案研究者例数（n）反应率（%）TRM（%）OS（中位）说明MPKyle(1997)7728-18个月存在继发MDS风险Gertz(1999)5227-29个月VADLachmann(2002)9854750个月病人经过筛选IDMLachmann(2002)334618-高危患者HDD联合数据3834-包括3个小的临床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221391年生存率6070%病人经过筛选uMP方案：方案：与秋水仙碱治疗PSA的疗效,MP方案的耐受疗效性好，可用于心肌淀粉样变病人；但长期使用马法兰还有诱发第二肿瘤的危险。uVAD:目前对PSA的治疗已不推荐选用联合化疗方案。u2006BCSH指南推荐VAD方案作为70岁以下、无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变的PSA的一线治疗方案。uHDD:目前认为HDD疗效不优于VAD。可用于那些对长春新碱、阿霉素有禁忌症的病人。治疗方案lIMD:对VAD有禁忌症的病人可以选用IDM方案。l沙利度胺治疗PSA的疗效仍需进一步观察。l2007年年Kastritis等报道了等报道了18例例PSA患者（其患者（其中中10例为难治）接受例为难治）接受硼替佐米加地塞米松硼替佐米加地塞米松治疗的疗效：治疗的疗效：-血液学缓解率高达血液学缓解率高达94%。l骨髓移植骨髓移植预后p原发性者多死于心力衰竭，心律失常，猝原发性者多死于心力衰竭，心律失常，猝死。平均存活期为死。平均存活期为6-12个月，骨髓瘤所至个月，骨髓瘤所至者者5个月，存活个月，存活5年以上者年以上者6%。p继发性者多死于肾功能衰竭。平均存活期继发性者多死于肾功能衰竭。平均存活期45个月，存活个月，存活5年以上者年以上者38%。谢谢！