AKI患者如何调整药物剂量课件

AKIAKI患者如何调整药物剂量患者如何调整药物剂量1ppt课件AKI患者如何调整药物剂量1ppt课件AKI的的流流行行病病学学J Am Soc Nephrol 2007,18:12921298.2ppt课件AKI的流行病学J Am Soc Nephrol 2007,AKI的流行病学的流行病学n nAKIAKI在人群中的发病率与在人群中的发病率与AMIAMI相似相似n n约为约为 2.1/1000 2.1/1000 人人n n某些形式某些形式AKIAKI的早期病死率高于的早期病死率高于AMIAMIn n尽管接受了尽管接受了RRTRRTn nAKIAKI通常在某些疾病的背景下发生通常在某些疾病的背景下发生n nSepsisSepsis最常见最常见n n与病死率增加有关与病死率增加有关n nAKIAKI放大了基础疾病死亡的风险放大了基础疾病死亡的风险n nAMIAMI通常没有通常没有sepsissepsis等基础疾病背景等基础疾病背景J Am Soc Nephrol.2007;18(4):1292-1298.JAMA.2005;294(7):813-818.Kidney Int.2010;77(6):527-535.3ppt课件AKI的流行病学AKI在人群中的发病率与AMI相似J Am AKI的的流行病学流行病学4ppt课件AKI的流行病学4ppt课件AKI的的流行病学流行病学n n发病率发病率发病率发病率n nRiskRisk：17.2%17.2%n nInjuryInjury：11%11%n nFailureFailure：7.6%7.6%n n对应死亡率对应死亡率n n20.9%20.9%n n45.6%45.6%n n56.8%56.8%Marlies O,et al.Crit Care Med,2007(8):1837-1844.41972例ICU患者，15019（35.8%）发生了AKI没有发生AKI者，病死率仅为8.4%5ppt课件AKI的流行病学发病率对应死亡率Marlies O,et aMortality in the different studies for individual RIFLE classesCurrent Opinion in Critical Care 2006,12:531537RIFLE分级能较好地反映分级能较好地反映AKI的严重程度和预后的严重程度和预后6ppt课件Mortality in the different stuAKI与药物与药物n nAKIAKI导致治疗失败或药毒性增加导致治疗失败或药毒性增加n n临床难以正确使用药物剂量临床难以正确使用药物剂量n n比如：抗生素存在不稳定的清除率与分布容积比如：抗生素存在不稳定的清除率与分布容积7ppt课件AKI与药物AKI导致治疗失败或药毒性增加7ppt课件Stage-based management of AKIAKI stageShading of boxes indicates priority of actionsolid shading indicates actions that are equally appropriate at all stages whereas graded shading indicates increasing priority as intensity increases.8ppt课件Stage-based management of AKIAJAMA 2005;294:813-818.Crit Care Clin 2006;22:357374.各种原因所致各种原因所致AKIAKI比例比例一半以上为抗一半以上为抗生素所致生素所致9ppt课件JAMA 2005;294:813-818.Crit C药物性药物性AKI病理学病理学药物药物临床表现临床表现治疗治疗肾前性利尿剂,NSAIDs,ACEi,环孢素,造影剂,钙通道阻滞剂良性尿沉淀,FENa 500暂停或中断药物内在肾损伤（血栓性微血管病）环孢素,雌激素,奎宁,5-Fu,氯吡格雷,干扰素发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（胆固醇栓塞）肝素,华法林,链激酶发热,溶血性贫血,血小板减少症停药,支持治疗,必要时血浆置换内在肾损伤（小管毒性）氨基糖苷类,造影剂,两性霉素B,万古霉素卡马西平,奎诺酮,丙种球蛋白,顺铂,甘露醇,右旋糖酐，羟乙基淀粉FENa 2%,尿渗透压40L Vd40L 表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官 n nVd 100L Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内 n nVdVd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短n nVdVd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长17ppt课件Pharmacokinetic Factors Vd 决表观分布容积（表观分布容积（Vd）n n表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（表观分布容积（VdVd）决定初始剂量（负荷剂量）决定初始剂量（负荷剂量）决定初始剂量（负荷剂量）决定初始剂量（负荷剂量）n n需要提供足够的药物以使组织或靶部位达到需要提供足够的药物以使组织或靶部位达到需要提供足够的药物以使组织或靶部位达到需要提供足够的药物以使组织或靶部位达到饱和饱和饱和饱和n n如表观分布容积大于正常，就需要较大剂量如表观分布容积大于正常，就需要较大剂量如表观分布容积大于正常，就需要较大剂量如表观分布容积大于正常，就需要较大剂量的药物来填充的药物来填充的药物来填充的药物来填充相同的给药剂量在表观分布容积较大时产生的血药浓度就较低18ppt课件表观分布容积（Vd）表观分布容积（Vd）决定初始剂量（负荷剂表观分布容积（表观分布容积（Vd）（续）（续）n nVd Vd 决定初始剂量决定初始剂量决定初始剂量决定初始剂量n n无论清除率如何，这个剂量都是相同的无论清除率如何，这个剂量都是相同的无论清除率如何，这个剂量都是相同的无论清除率如何，这个剂量都是相同的 (如不论如不论如不论如不论ARCARC或急性肾损伤或急性肾损伤或急性肾损伤或急性肾损伤)n n前负荷剂量前负荷剂量前负荷剂量前负荷剂量!(Taccone et al,Crit Care 2010;14:r126)(Taccone et al,Crit Care 2010;14:r126)n nVd Vd 明显地受到疾病相关的生理变化和药性的影响明显地受到疾病相关的生理变化和药性的影响明显地受到疾病相关的生理变化和药性的影响明显地受到疾病相关的生理变化和药性的影响n n理化因素，毛细血管渗漏，肥胖理化因素，毛细血管渗漏，肥胖理化因素，毛细血管渗漏，肥胖理化因素，毛细血管渗漏，肥胖.n n一般来说，肥胖病人需要较高的初始剂量以使一般来说，肥胖病人需要较高的初始剂量以使一般来说，肥胖病人需要较高的初始剂量以使一般来说，肥胖病人需要较高的初始剂量以使机体机体机体机体的房的房的房的房室模型达到饱和室模型达到饱和室模型达到饱和室模型达到饱和 负荷剂量取决于药物的亲脂性和病人的水肿状况负荷剂量取决于药物的亲脂性和病人的水肿状况负荷剂量取决于药物的亲脂性和病人的水肿状况负荷剂量取决于药物的亲脂性和病人的水肿状况19ppt课件表观分布容积（Vd）（续）Vd 决定初始剂量19ppt课件水溶性水溶性 vs 脂溶性脂溶性Crit Care Med 2009;37(3):840-5120ppt课件水溶性 vs 脂溶性Crit Care Med 2009;确定给药剂量的复杂性确定给药剂量的复杂性空心圈：空心圈：健康自愿者的健康自愿者的Vd；实心方块：实心方块：57项研究的项研究的Vd平均值；平均值；实线：实线：57项研究项研究Vd的平均值分布范围。的平均值分布范围。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 美平是水溶性抗美平是水溶性抗生素，在生素，在sepsis状态下，状态下，Vd增加，增加，给药时需考虑增给药时需考虑增加剂量加剂量21ppt课件确定给药剂量的复杂性空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57 Vd 蛋白结合力蛋白结合力n n白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白n n酸性药物酸性药物酸性药物酸性药物n n随毛细胞血管通透性随毛细胞血管通透性随毛细胞血管通透性随毛细胞血管通透性 或合成或合成或合成或合成 而浓度下降而浓度下降而浓度下降而浓度下降n n游离部分的结果游离部分的结果游离部分的结果游离部分的结果 可能清除可能清除可能清除可能清除 n n测定总浓度并不安全测定总浓度并不安全测定总浓度并不安全测定总浓度并不安全n n11酸性糖蛋白酸性糖蛋白酸性糖蛋白酸性糖蛋白(AAG)(AAG)n n急性损伤期增加急性损伤期增加急性损伤期增加急性损伤期增加n n碱性药物碱性药物碱性药物碱性药物u对于蛋白结合力高的药物来说结合力下降是很重要的对于蛋白结合力高的药物来说结合力下降是很重要的u可能会导致毒性增加或清除率增加可能会导致毒性增加或清除率增加22ppt课件 Vd 蛋白结合力白蛋白对于蛋白结合力高的药物来说结合力低蛋白血症对抗生素低蛋白血症对抗生素VdVd、CLCL和和t1/2t1/2的影响的影响低蛋白血症会导致抗生素Vd增大，增大，CL增加和增加和t1/2缩短，缩短，从而导致药物浓度降低从而导致药物浓度降低23ppt课件低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响低蛋白血症会导致低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增增加加初初始始剂剂量量增增加加给给药药次次数数24ppt课件低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增加初始剂量增加给药Pharmacokinetic Factors n n维持剂量取决于总药物清除率n n非非RRTRRT清除清除n n残余肾功能残余肾功能n n肝脏清除率肝脏清除率n nCRRTCRRT清除清除n nCRRTCRRT模式：模式：CVVHCVVH、CVVHDCVVHD等等n nCRRTCRRT剂量、前稀释或后稀释剂量、前稀释或后稀释n n滤膜：孔径、吸附能力滤膜：孔径、吸附能力n nScSc25ppt课件Pharmacokinetic Factors 维持剂量Equations for calculating CRRT clearance from the first principlesn nScSc的计算方法的计算方法(主要取决于蛋白结合率主要取决于蛋白结合率)Sc=1 PB Sc=1 PB(可变的可变的)n n影响因素影响因素n n膜材料膜材料n n药物药物-膜相互作用膜相互作用n n孔道特性孔道特性n nCVVH(CVVH(前稀释前稀释)如何计算校正因子如何计算校正因子(CF)(CF)CRRT CRRT清除率清除率(后稀释后稀释)=Qf Sc=Qf Sc CF=Qb/(Qb +Qrep)CF=Qb/(Qb +Qrep)Qb Qb：血流速率；：血流速率；QrepQrep：置换液速率：置换液速率26ppt课件Equations for calculating CRRTEquations for calculating CRRT clearance from the first principles27ppt课件Equations for calculating CRRTCRRT患者美平的推荐剂量l美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶抑止剂，对于美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶抑止剂，对于CRRT患者，使用患者，使用美平美平1g,q12h，大多数患者的浓度可以超过，大多数患者的浓度可以超过4mg/L，从而保证满意的，从而保证满意的疗效疗效l肾功能不全时，亚胺培南和西司他丁都会在肾脏蓄积。西司他丁会蓄肾功能不全时，亚胺培南和西司他丁都会在肾脏蓄积。西司他丁会蓄积的更多，导致潜在而未知的损害。治疗积的更多，导致潜在而未知的损害。治疗MIC 4mg/L的耐药菌时，需的耐药菌时，需要增加剂量到要增加剂量到500mg q6h，这时要考虑可能引起的不良反应。，这时要考虑可能引起的不良反应。Clinical Practice.CID 2005:41,115928ppt课件CRRT患者美平的推荐剂量美平为单方制剂，无需配合肾脱氢酞酶Sepsis患者必须调整抗生素剂量患者必须调整抗生素剂量v在脓毒症的开始阶段，在脓毒症的开始阶段，Vd和和CL通常增加，抗生素剂量必通常增加，抗生素剂量必须调整须调整v通过对危重患者，包括通过对危重患者，包括MODS的的b lactam抗生素的治疗抗生素的治疗监控监控(TDM)发现：发现：v在治疗的开始阶段，在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，的患者需要增加剂量，23.7%需要减少需要减少Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-33929ppt课件Sepsis患者必须调整抗生素剂量在脓毒症的开始阶段，Vd和Insufficient-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足感染性休克早期有效浓度不足Taccone et al.Critical Care 2010,14:R12630ppt课件Insufficient-lactam concentr内酰胺类药物推荐剂量在内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群严重感染人群 是否足量？是否足量？vICU重症感染人群重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克严重脓毒症和感染性休克)体内状态体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化v纳入比利时纳入比利时4家家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺内酰胺类药物：类药物：观测指标：观测指标：v血药浓度血药浓度4倍铜绿假单胞菌倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例的时间比例(T 4 MIC(%)v药物是否足量判断标准：药物是否足量判断标准：T 4 MIC(%)是否达到理论要求是否达到理论要求Taccone et al.Insufficient-lactam concentrations.Critical Care 2010;14(4):126-135哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦头孢吡肟头孢吡肟美罗培南美罗培南头孢他啶头孢他啶31ppt课件内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群 结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南美罗培南(n=16)头孢他啶头孢他啶(n=18)头孢吡肟头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑哌拉西林他唑巴坦巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T4MIC(%)40%70%70%50%实际T4MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，美罗培南标准剂量使用后，T 4 MIC(%)均值高于理论要求，使均值高于理论要求，使75%患者患者达标达标Taccone et al.Insufficient-lactam concentrations.Critical Care 2010;14(4):126-13532ppt课件结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南(n=16)头不同不同MIC值情况下达标患者情况值情况下达标患者情况v根据测得数据，计算拟合出针对不同根据测得数据，计算拟合出针对不同MIC值细菌，试验药物标准值细菌，试验药物标准剂量可达标患者比例剂量可达标患者比例v可针对具体细菌进行查询，具临床实用价值可针对具体细菌进行查询，具临床实用价值美罗培南美罗培南(1g)头孢他啶头孢他啶(2g)头孢吡肟头孢吡肟(2g)哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦(4.5g)目标浓度目标浓度4MICMIC值值(ug/mL)Taccone et al.Insufficient Taccone et al.Insufficient-lactam concentrations.Critical Care 2010;14(4):126-135lactam concentrations.Critical Care 2010;14(4):126-135达到适宜血药浓度的患者数达到适宜血药浓度的患者数(%)33ppt课件不同MIC值情况下达标患者情况根据测得数据，计算拟合出针对不PK/PD指标指标(f TMIC)n n目标目标目标目标在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度菌浓度菌浓度菌浓度（MICMICMICMIC）n n多长时间多长时间多长时间多长时间 (f f T TMICMIC)?n n动物体内研究的数据动物体内研究的数据动物体内研究的数据动物体内研究的数据:n n头孢菌素头孢菌素 60%60%n n青霉素类青霉素类 50%50%n n碳青霉烯类碳青霉烯类 40%40%n n回顾人体内研究的数据回顾人体内研究的数据回顾人体内研究的数据回顾人体内研究的数据:n n100%T100%TMICMIC 临床治愈临床治愈临床治愈临床治愈 (McKinnon,IJAA 2009)(McKinnon,IJAA 2009)n n100%T100%T4-5xMIC4-5xMIC 临床及病原学治愈临床及病原学治愈临床及病原学治愈临床及病原学治愈 (Li et al AAC(Li et al AAC 2007:1725-17302007:1725-1730)n n最佳目标最佳目标最佳目标最佳目标 40-70%T4-5xMIC(40-70%T4-5xMIC(很可能很可能很可能很可能)34ppt课件PK/PD指标(f TMIC)目标在延长的给药间隔内维如何治疗如何治疗“耐药耐药”病原菌病原菌?l当一种抗生素当一种抗生素MIC为为4,8,16,或或32mg/L时，可以使用时，可以使用吗吗?l可以达到可以达到40%TMIC同时不影响安全性吗同时不影响安全性吗?l在什么药物浓度下会出现毒性作用在什么药物浓度下会出现毒性作用?l可能的答案可能的答案 可用于治疗可用于治疗,但难以保证剂量的准确。但难以保证剂量的准确。MIC越高越高,越需要剂量的精确。较高越需要剂量的精确。较高MIC的情况下可能的情况下可能需要需要TDM。l有病例报道使用美罗培南有病例报道使用美罗培南2g q8h联合治疗联合治疗cIAI MIC 32mg/L(Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2006)25:257260)35ppt课件如何治疗“耐药”病原菌?当一种抗生素MIC为4,8,16PKPK改变对剂量调整的影响改变对剂量调整的影响36ppt课件PK改变对剂量调整的影响36ppt课件抗生素的最佳维持剂量抗生素的最佳维持剂量（重度脓毒症和脓毒症休克）（重度脓毒症和脓毒症休克）（重度脓毒症和脓毒症休克）（重度脓毒症和脓毒症休克）必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；n n时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；n n浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324美罗培南的初美罗培南的初始剂量推荐始剂量推荐1g美罗培南的维持美罗培南的维持剂量与肌酐清除剂量与肌酐清除率相关率相关37ppt课件抗生素的最佳维持剂量（重度脓毒症和脓毒症休克）必须根据药物