第三章药物的杂质检查2课件

第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查.7/13/20241基本要求基本要求 一一、掌掌握握一一般般杂杂质质检检查查的的原原理理、方方法法和和计算。计算。二二、熟熟悉悉色色谱谱法法检检查查杂杂质质的的一一般般方方法法和和原理。原理。三三、了了解解特特殊殊杂杂质质检检查查的的方方法法和和原原理理及及热分析在药物分析中的应用。热分析在药物分析中的应用。.7/13/20242第第12节节 杂质和杂质限量检查杂质和杂质限量检查 一、药物的纯度一、药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药指药物纯净程度，反映了药 物质量的优劣，含有杂质是影响物质量的优劣，含有杂质是影响 药物纯度的主要因素。药物纯度的主要因素。.7/13/20243无效异构体无效异构体II无效异构体无效异构体III.7/13/20244（一）什么是药物的杂质（一）什么是药物的杂质无治疗作用无治疗作用影响药物疗效和稳定性影响药物疗效和稳定性对人体有害对人体有害氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐水分水分砷盐、重金属砷盐、重金属（处方中各种附加剂不称杂质）（处方中各种附加剂不称杂质）.7/13/20245（二）杂质的分类（二）杂质的分类（1）一般杂质）一般杂质 分布广泛，分布广泛，多数药物多数药物含有的含有的 （检查方法收载于（检查方法收载于药典附录药典附录）如如 氯化物、硫酸盐、铁盐、重氯化物、硫酸盐、铁盐、重 金属、砷盐、酸、碱、水分金属、砷盐、酸、碱、水分1.按来源分类按来源分类.7/13/20246（2）特殊杂质）特殊杂质某一个或某一类药物某一个或某一类药物在生产或贮在生产或贮藏过程中引入的杂质藏过程中引入的杂质如如 阿司匹林中的游离水杨酸阿司匹林中的游离水杨酸 异烟肼中的游离肼异烟肼中的游离肼（检查方法收载在（检查方法收载在药典正文项下药典正文项下）.7/13/202472.按结构分类按结构分类3.按性质分类按性质分类无机杂质、有机杂质无机杂质、有机杂质信号杂质、有害杂质信号杂质、有害杂质如如 氯化物、硫酸盐、铁盐、重氯化物、硫酸盐、铁盐、重 金属、砷盐金属、砷盐.7/13/20248二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源（一）（一）生产过程生产过程中引入中引入3、生产设备，工具，器皿生产设备，工具，器皿2、生产中所用试剂，溶剂生产中所用试剂，溶剂1、原料，中间体，副产物原料，中间体，副产物.7/13/20249（二）（二）贮存过程贮存过程中引入中引入 药物的水解、氧化、分解、药物的水解、氧化、分解、异构化、晶形转化、聚合、潮异构化、晶形转化、聚合、潮解和发霉等。解和发霉等。如如：医医用用麻麻醉醉乙乙醚醚久久置置易易氧氧化化成成醛醛及及过氧化物。过氧化物。.7/13/202410例例1、药物及其制剂的成分中不属于杂、药物及其制剂的成分中不属于杂 质范畴的是质范畴的是 A、药物中的残留溶剂、药物中的残留溶剂 B、药物中的多晶型、药物中的多晶型 C、药物合成中的副产物、药物合成中的副产物 D、阿司匹林中的游离水杨酸、阿司匹林中的游离水杨酸 E、维生素、维生素AD胶丸中的植物油胶丸中的植物油.7/13/202411三、杂质的限量检查三、杂质的限量检查（一）杂质限量（一）杂质限量（不影响疗效、稳定性及无毒性）（不影响疗效、稳定性及无毒性）允许药物含有杂质的最大量允许药物含有杂质的最大量（二）杂质检查法（二）杂质检查法 限量检查法限量检查法 一般不要求准确测定含量一般不要求准确测定含量 只检查杂质是否超过限量只检查杂质是否超过限量.7/13/202412供试品供试品供试液供试液对照品对照品对照液对照液平行操作平行操作色斑色斑比较比较色斑色斑颜色颜色比色比色浑浊浑浊比浊比浊杂质最大杂质最大允许量允许量.7/13/202413杂质量杂质量 药品合格药品合格药品不合格药品不合格杂质限量杂质限量杂质量杂质量含量测定法含量测定法灵敏度法灵敏度法标准对照法标准对照法.7/13/202414（三）杂质限量的表示方法（三）杂质限量的表示方法（1）百分之几）百分之几（%）（2）百万分之几）百万分之几 （ppm 或或106）part per million.7/13/202415（四）杂质限量的计算方法（四）杂质限量的计算方法VCML.7/13/202416.7/13/202417.7/13/202418 对乙酰胺基酚中氯化物的检查：取对乙酰胺基酚中氯化物的检查：取本品本品2.0g，加水，加水100ml，加热溶解后，冷，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液却，滤过，取滤液25ml，依法检查，与，依法检查，与标准氯化钠溶液标准氯化钠溶液5.0ml（每（每1ml相当于相当于10ug的的Cl）制成的对照液比较，浊度不得）制成的对照液比较，浊度不得更大。问氯化物限量为多少？更大。问氯化物限量为多少？.7/13/202419 葡萄糖中重金属的检查：取本品葡萄糖中重金属的检查：取本品4.0g，加水加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查，含重金属量不得过，依法检查，含重金属量不得过百万分之五。问应取标准铅溶液多少百万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每（每1ml相当于相当于10ug的的Pb）？）？.7/13/202420 溴化钠中砷盐的检查：本品依法溴化钠中砷盐的检查：本品依法检查，应取标准溶液检查，应取标准溶液2.0ml（每（每1ml相相当于当于1ug的的As）制备砷斑，含砷量不）制备砷斑，含砷量不得过得过0.0004%。问应取供试品多少克？。问应取供试品多少克？.7/13/202421 96：79、检查维生素、检查维生素C中的重金属时中的重金属时,若取样量为若取样量为1.0g，要求含重金属不得，要求含重金属不得 过百万分之十，问应吸取标准铅溶液过百万分之十，问应吸取标准铅溶液 （每（每1ml0.01mg的的Pb）多少）多少ml？A、0.2ml B、0.4ml C、2ml D、1ml E、20ml.7/13/20242297：71、检查某药物中的砷盐，取标准、检查某药物中的砷盐，取标准 砷溶液砷溶液2ml（每（每1ml相当于相当于1 g的的 As）制备标准砷斑，砷盐限量为）制备标准砷斑，砷盐限量为 0.0001，应取供试品的量为，应取供试品的量为 A、0.20g B、2.0g C、0.020g D、1.0g E、0.10g.7/13/20242398：87、药物纯度合格是指、药物纯度合格是指 A、含量符合药典的规定、含量符合药典的规定 B、符合分析纯的规定、符合分析纯的规定 C、绝对不存在杂质、绝对不存在杂质 D、对病人无害、对病人无害 E、不超过该药物杂质限量、不超过该药物杂质限量 的规定的规定.7/13/20242498：88、检查某药品杂质限量时，称取、检查某药品杂质限量时，称取 供试品供试品W(g)，量取待检杂质的标准，量取待检杂质的标准 溶液体积为溶液体积为V(ml)，浓度为，浓度为c(g/ml)，则该药品的杂质限量是则该药品的杂质限量是 A、W/(c V)100%B、c V W 100%C、V c/W 100%D、c W/V 100%E、V W/c 100%.7/13/20242599m：137、杂质限量常用的表示方法有、杂质限量常用的表示方法有 A、mol/L B、M C、百分之几、百分之几 D、百万分之几、百万分之几 E、ng.7/13/202426例例1、药物中含有超过限量的杂质，、药物中含有超过限量的杂质，就可能使就可能使 A、理化常数超过规定范围、理化常数超过规定范围 B、外观发生变化、外观发生变化 C、含量偏低或活性降低、含量偏低或活性降低 D、毒副作用增加、毒副作用增加 E、鉴别反应不明显、鉴别反应不明显.7/13/202427例例2、称取柠檬酸钠、称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀，加水溶解，加稀 醋酸醋酸10mI与水适当使成与水适当使成25ml，依规，依规 定方法检查重金属，与定方法检查重金属，与1.0ml标准铅标准铅 溶液（溶液（10 g/ml）用同法制成的对照）用同法制成的对照 液比较，不得更深。重金属限量应为液比较，不得更深。重金属限量应为 A、2ppm B、4ppm C、5ppm D、百万分之三、百万分之三 E、百万分之十、百万分之十.7/13/202428一、氯化物检查法一、氯化物检查法 c VW（一）原理（一）原理第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法.7/13/202429（二）操作（二）操作H2O至至40 ml H2O至至50 ml 供试液供试液对照液对照液1稀稀HNO3 10 ml2AgNO3TS 1.0 ml3暗处放置暗处放置5 min4比浊比浊5.7/13/202430（三）测定条件（三）测定条件1、标准溶液标准溶液 氯化钠氯化钠 浓度浓度 10 g/ml Cl-1 （所显浑浊梯度明显，相当于标（所显浑浊梯度明显，相当于标 准氯化钠溶液准氯化钠溶液58ml）适宜检测范围适宜检测范围 0.050.08mg/50ml.7/13/2024312、酸性条件、酸性条件 （1）加速加速AgCl形成形成稀硝酸稀硝酸50ml溶液溶液中含稀硝酸中含稀硝酸10ml为宜为宜（如（如 Ag2CO3、Ag3PO4和和Ag2O）（3）避免弱酸银盐的形成避免弱酸银盐的形成（2）产生较好的白色乳浊产生较好的白色乳浊（4）.7/13/2024323、沉淀剂、沉淀剂 供试液和对照液稀释后，供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成再加硝酸银溶液，使生成白色白色浑浊浑浊而不是白色沉淀。而不是白色沉淀。硝酸银硝酸银.7/13/2024334、避光、暗处放置、避光、暗处放置5分钟后比浊分钟后比浊 5、比浊方法、比浊方法 同置于黑色背景上，同置于黑色背景上，自上向下观察自上向下观察因氯化银见光易分解因氯化银见光易分解.7/13/202434二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法（一）原理（一）原理.7/13/202435H2O至至40 ml H2O至至50 ml 放置放置10 min（二）操作（二）操作供试液供试液对照液对照液1稀稀HCl 2 ml2BaCl2 5ml3比浊比浊4.7/13/202436（三）测定条件（三）测定条件 1、标准溶液标准溶液 硫酸钾硫酸钾 浓度浓度 100 g/ml SO42-适宜检测范围适宜检测范围 0.10.5mg/50ml（相当于标准硫酸钾溶液（相当于标准硫酸钾溶液15ml).7/13/2024372、酸性条件、酸性条件 3、沉淀剂、沉淀剂 稀盐酸稀盐酸50ml溶液溶液中含稀盐酸中含稀盐酸2ml为宜为宜氯化钡氯化钡 稀释后再加，使生成白色浑稀释后再加，使生成白色浑浊而不是白色沉淀浊而不是白色沉淀.7/13/2024385、供试品若有色、供试品若有色 内消色法内消色法4、比浊方法、比浊方法 同置于同置于黑色背景黑色背景上，上，自上向下观察自上向下观察6、供试液若不澄清、供试液若不澄清 需过滤需过滤 先用含盐酸的水洗净滤纸中先用含盐酸的水洗净滤纸中的硫酸盐后再过滤样品的硫酸盐后再过滤样品.7/13/202439三、铁盐检查法三、铁盐检查法（硫氰酸盐法）（硫氰酸盐法）（一）原理（一）原理过硫酸铵过硫酸铵过硫酸铵过硫酸铵.7/13/202440（二）操作（二）操作2稀稀HCl 4 mlH2O至至35 ml H2O至至50 ml 1供试液供试液对照液对照液5比色比色3过硫酸铵过硫酸铵50mg430%硫氰酸铵硫氰酸铵sol 3 ml.7/13/202441（三）测定条件（三）测定条件1、标准溶液标准溶液 硫酸铁铵硫酸铁铵 FeNH4(SO4)212H2O 浓度浓度 10 g/ml Fe3+适宜检测范围适宜检测范围 0.010.05mg/50ml（相当于标准铁溶液（相当于标准铁溶液15ml）.7/13/2024422、酸性条件、酸性条件3、加过硫酸铵的目的、加过硫酸铵的目的50ml溶液溶液中含稀盐酸中含稀盐酸4ml为宜为宜稀盐酸稀盐酸B、防止光线使反应产物硫氰、防止光线使反应产物硫氰 酸铁还原或分解褪色酸铁还原或分解褪色A、氧化氧化 Fe2+为为 Fe3+.7/13/2024434、显色剂、显色剂 30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液5、比色方法、比色方法 同置于同置于白色背景白色背景上，上，自上向下观察自上向下观察.7/13/2024446、若供试液与对照液颜色不一致或、若供试液与对照液颜色不一致或 红色太浅红色太浅 可用正丁醇或异戊醇提取后，可用正丁醇或异戊醇提取后，分取醇层比色。分取醇层比色。.7/13/202445四、重金属检查法四、重金属检查法（限量检查法）（限量检查法）ChP（2010）共收载三法）共收载三法 第三法（硫化钠法）第三法（硫化钠法）第二法（炽灼残渣法）第二法（炽灼残渣法）第一法（硫代乙酰胺法）第一法（硫代乙酰胺法）.7/13/202446（一）第一法（一）第一法1、原理、原理适用溶于水、稀酸和乙醇的药物适用溶于水、稀酸和乙醇的药物（硫代乙酰胺法）（硫代乙酰胺法）.7/13/2024472、操作、操作1供试液供试液对照液对照液H2O至至25 ml 放置放置2+pH 3.5缓冲液缓冲液2ml2硫代乙酰胺硫代乙酰胺2ml3比浊比浊4.7/13/2024483、测定条件、测定条件（1）标准溶液标准溶液 硝酸铅硝酸铅 浓度浓度 10 g/ml Pb2+适宜检测范围适宜检测范围 0.010.02mg/25ml（相当于标准铅溶液（相当于标准铅溶液12ml).7/13/2024492、酸性条件、酸性条件3、沉淀剂、沉淀剂4、比浊方法、比浊方法 同置于白色背景上，同置于白色背景上，自上向下观察自上向下观察（pH在在33.5时呈色完全）时呈色完全）25ml溶液中含缓冲液溶液中含缓冲液2ml为宜为宜醋酸盐缓冲液（醋酸盐缓冲液（pH3.5)硫代乙酰胺硫代乙酰胺.7/13/2024505、供试液若有色、供试液若有色（1）外消色法）外消色法 （2）内消色法）内消色法 向对照管中加稀焦糖溶液向对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液或其他无干扰的有色溶液.7/13/202451（二）第二法（二）第二法 （炽灼残渣法（炽灼残渣法）适用于含芳环、杂环以及不溶于适用于含芳环、杂环以及不溶于 水、稀酸、乙醇的有机药物水、稀酸、乙醇的有机药物 将样品经将样品经500500600600炽灼后炽灼后的残渣，用的残渣，用硝酸硝酸、盐酸处理后，、盐酸处理后，按第一法检查按第一法检查.7/13/202452（三）第三法（三）第三法1、原理、原理 适用于溶于碱而不溶于稀适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物酸或在稀酸中生成沉淀的药物（硫化钠法）（硫化钠法）.7/13/2024532、操作、操作供试液供试液对照液对照液 H2O 20ml比浊比浊 NaOH T.S.5ml1 Na2ST.S.5d2.7/13/2024543、测定条件、测定条件（1）碱性条件）碱性条件 （2）沉淀剂）沉淀剂氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液25ml溶液中含溶液中含5ml硫化钠硫化钠.7/13/202455五、砷盐检查法五、砷盐检查法（限量检查法）（限量检查法）ChP（2010）古蔡氏法古蔡氏法二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-DDC法法.7/13/202456（一）古蔡氏法（一）古蔡氏法1、原理、原理(黄色棕色黄色棕色).7/13/202457 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查2.2.装置装置检砷瓶检砷瓶A导气管导气管B具孔塞具孔塞CABC三三砷砷盐盐检检查查法法.7/13/2024582、操作、操作H2O至至28ml Zn 2g放置放置 10供试液供试液对照液对照液1HCl5ml2 KI5ml3SnCl2 5滴滴4Pb(Ac)2 棉花棉花5HgBr2 试纸试纸6 4525407比较比较砷斑砷斑.7/13/2024593、测定条件、测定条件（1）标准溶液标准溶液 三氧化二砷三氧化二砷 浓度浓度 1 g/ml As 适宜检测浓度适宜检测浓度 0.002mg/33ml（相当于标准砷溶液（相当于标准砷溶液 2ml）药典规定用药典规定用2ml制备标准砷斑制备标准砷斑.7/13/202460（2）酸性条件）酸性条件（3）碘化钾）碘化钾（KI）C、B、抑制锑干扰、抑制锑干扰（100 gSb）A、使、使 As5+As3+33ml溶液中含溶液中含5ml盐酸（亦是反应物）盐酸（亦是反应物）.7/13/202461（4）酸性氯化亚锡）酸性氯化亚锡（SnCl2）A、使、使 As5+As3+D、与锌形成锌锡齐（去极化）、与锌形成锌锡齐（去极化）使氢气均匀而连续地发生使氢气均匀而连续地发生B、抑制锑干扰、抑制锑干扰（100 gSb）C、（褪色）（褪色）.7/13/202462（5）醋酸铅棉花）醋酸铅棉花 Pb(Ac)2 消除锌粒及供试品中少量硫消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰化物的干扰.7/13/202463 4、古蔡氏、古蔡氏法特点法特点优点：灵敏度高优点：灵敏度高(1 g As/ml)缺点：有缺点：有Sb存在时，此存在时，此法易受干扰。法易受干扰。白田道夫法白田道夫法 AS3+AS（棕褐色）（棕褐色）三三砷砷盐盐检检查查法法.7/13/202464 本法不仅用于本法不仅用于砷盐的限量检查砷盐的限量检查,而且而且可用作可用作微量砷盐的含量测定微量砷盐的含量测定.(二二)二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法 (Ag-DDC法法)silver diethyldithiocarbamate.7/13/202465（二）（二）Ag-DDC法法直接比色或于直接比色或于510nm波长处测定吸收度波长处测定吸收度1、原理、原理(红色胶态红色胶态).7/13/202466Ag-DDC法测砷瓶法测砷瓶ABCD.7/13/2024672、测定条件、测定条件（2）本法适用于含本法适用于含Sb量小于量小于500 g 的供试品的供试品（500 gSb）（1）有机碱吸收反应产生的）有机碱吸收反应产生的HDDC USP（24）用吡啶）用吡啶 ChP（2000）用三氯甲烷）用三氯甲烷.7/13/202468Sb100ugSb500ugSb 500ugZn、HClKI、SnCl2HgBr2Zn、HClKI、SnCl2Ag-DDCSnCl2HCl黄棕色黄棕色 砷斑砷斑 红色红色胶态银胶态银棕褐色棕褐色胶态砷胶态砷方法方法适用范围适用范围试剂试剂结果结果古蔡氏古蔡氏 法法Ag-DDC 法法白田道夫白田道夫 法法.7/13/202469六、干燥失重测定法六、干燥失重测定法 是指药物在规定条件下经干是指药物在规定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质也包括其它挥发性物质 .7/13/202470（一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物适用于受热较稳定的药物 干燥温度一般为干燥温度一般为105供试品平铺在称量瓶中的厚供试品平铺在称量瓶中的厚 度一般不超过度一般不超过5mm.7/13/202471（二）干燥剂干燥法（二）干燥剂干燥法 适用于受热易分解或挥发的药物适用于受热易分解或挥发的药物 干燥剂：硅胶、干燥剂：硅胶、P2O5、H2SO4 .7/13/202472（三）减压干燥法（三）减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定适用于熔点低，受热不稳定 或水分难赶除的药物或水分难赶除的药物 亦可用减压干燥剂干燥法亦可用减压干燥剂干燥法 第二次及以后各次称重均应第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥在规定条件下继续干燥1h后进行后进行.7/13/202473（四）热分析法（四）热分析法 热重法是在程序控制温度下，热重法是在程序控制温度下，测量物质质量与温度关系的一种测量物质质量与温度关系的一种技术。技术。.7/13/202474六、溶液颜色检查法六、溶液颜色检查法 控制药物中控制药物中有色杂质限量有色杂质限量的方法的方法ChP采用三种方法检查采用三种方法检查1.目视比色法目视比色法 与标准比色液比较与标准比色液比较2.分光光度法分光光度法 测定吸收度测定吸收度3.色差计法色差计法 测定与水的色差值测定与水的色差值.7/13/202475七、炽灼残渣检查法七、炽灼残渣检查法检查有机药物中混入的无机杂质检查有机药物中混入的无机杂质 （金属氧化物或无机盐类）（金属氧化物或无机盐类）亦称为硫酸灰分亦称为硫酸灰分一般限量为一般限量为 0.1 0.2.7/13/202476方法方法 样品炭化后样品炭化后+H2SO4湿润湿润 700800炽灼至恒重炽灼至恒重称重称重 若残渣需留作重金属检查，则改若残渣需留作重金属检查，则改在在500600炽灼至恒重炽灼至恒重 第二次及以后各次称重均应在规第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼定条件下继续炽灼0.5h后进行后进行.7/13/202477八、易炭化物检查法八、易炭化物检查法 检查检查药物中遇药物中遇H H2 2SOSO4 4易炭化或易被易炭化或易被 氧化呈色氧化呈色的微量有机杂质的微量有机杂质 方法方法H2SO4炭化后与标准比色液比较炭化后与标准比色液比较.7/13/202478九、有机溶剂残留量测定法九、有机溶剂残留量测定法 是用以检查药物在生产过程中是用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂，包括引入的有害有机溶剂，包括苯、氯苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。甲苯及环氧乙烷。检查方法检查方法 气相色谱法气相色谱法（ChP）.7/13/202479色谱条件色谱条件固定相固定相 直径直径0.250.18mm的二乙烯的二乙烯 苯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球乙基乙烯苯型高分子多孔小球载气载气 氮气氮气检测器检测器 氢火焰离子化检测器检测氢火焰离子化检测器检测柱温柱温 80170.7/13/202480测定法测定法第一法第一法 溶液直接进样法溶液直接进样法 第二法第二法 顶空进样法顶空进样法 适用于挥发性大的组分适用于挥发性大的组分 使样品加热挥发后进样，可使样品加热挥发后进样，可免去样品的萃取、浓集等步骤免去样品的萃取、浓集等步骤.7/13/202481十、澄清度检查法十、澄清度检查法 检查检查药物中的微量不溶性杂质药物中的微量不溶性杂质 （注射剂原料药）（注射剂原料药）（一）原理（一）原理 .7/13/202482（二）浊度标准液的配制（二）浊度标准液的配制浊度标准液（浊度标准液（5个级号）个级号）稀释稀释.7/13/202483（三）（三）“澄清澄清”的含的含义义 系指供试品溶液的澄清度系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂，或未超过相当于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液号浊度标准液.7/13/202484 第四节第四节 特殊杂质检查方法特殊杂质检查方法 一、一、物理法物理法：利用药物与杂质在嗅味、挥发性、利用药物与杂质在嗅味、挥发性、颜色、溶解行为及旋光性质的差颜色、溶解行为及旋光性质的差异。异。.7/13/202485二、化学反应法二、化学反应法1.容量分析法容量分析法：利用药物与杂质在酸碱性及：利用药物与杂质在酸碱性及氧化还原等方面的差异，采用适当的标准溶氧化还原等方面的差异，采用适当的标准溶液滴定共试品溶液，规定消耗溶液的量，以液滴定共试品溶液，规定消耗溶液的量，以控制杂质限量。控制杂质限量。2.重量分析方法重量分析方法：规定遗留物重，控制杂质：规定遗留物重，控制杂质限量。限量。3.比色法和比浊法比色法和比浊法：利用杂质特有的呈色反：利用杂质特有的呈色反应和沉淀反应，与对照品比较。应和沉淀反应，与对照品比较。.7/13/202486三、色谱法三、色谱法（一）纸色谱法（一）纸色谱法(PC)(二二)薄层色谱法（薄层色谱法（TLC）1.在一定供试品及检查条件，不允许有杂质斑在一定供试品及检查条件，不允许有杂质斑点存在。点存在。此法以在实验条件下显色剂对杂质的最小检此法以在实验条件下显色剂对杂质的最小检出限控制其限量。出限控制其限量。2.选用实际存在的待检杂质作为杂质对照品。选用实际存在的待检杂质作为杂质对照品。3.选用可能存在的某种物质作为杂质对照品。选用可能存在的某种物质作为杂质对照品。4.将供试品稀释到适当浓度作为杂质对照品。将供试品稀释到适当浓度作为杂质对照品。5.选用质量符合规定的与供试品相同的药物作选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为杂质对照品为杂质对照品。.7/13/202487（三）（三）HPLC法法（四）（四）GC法法1.面积归一化法面积归一化法 2.主成分自身对照法主成分自身对照法3.内标法测定供试品中杂质的总量限度内标法测定供试品中杂质的总量限度4.内标法加校正因子测定供试品中某个内标法加校正因子测定供试品中某个杂质（或主成分）含量杂质（或主成分）含量5.外标法测定供试品中某个杂质（或主外标法测定供试品中某个杂质（或主成分）含量。成分）含量。.7/13/202488