病理生理学缺血再灌注损伤课件

(Ischemia-reperfusion injury)1医学ppt 缺血-再灌注损伤(Ischemia-repe患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感 心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。体查：血压75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。心电图示度房室传导阻滞。冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下 午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性，血压平稳，意识清楚。2医学ppt患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感本章内容本章内容概述缺血-再灌注损伤的原因和条件缺血-再灌注损伤的发生机制*缺血-再灌注损伤时机体的功能、代谢变化缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础3医学ppt本章内容概述3医学ppt(Introduction)4医学ppt第一节 概 述(Introduction)4医学ppt概概 念念 在缺血的基础上恢复血流后，在缺血的基础上恢复血流后，组织损伤反而加重组织损伤反而加重,甚至发生不可逆甚至发生不可逆损伤损伤的现象的现象称为缺血称为缺血-再灌注损伤再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury(ischemia-reperfusion injury,IRI,IRI)。5医学ppt概 念 在缺血的基础上恢复血流后，第一节 概 述5医19551955年年，SewellSewell结结扎扎狗狗冠冠状状动动脉脉后后，如如突突然然解解除除结结扎扎，恢恢复复血血流流，动动物物室室颤颤而而死亡。死亡。历历 史史认识就从这简单的现象开始认识就从这简单的现象开始6医学ppt1955年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢19661966年年，JenningsJennings第第一一次次提提出出心心肌肌再再灌灌注注损损伤伤的的概概念念，证证实实再再灌灌注注会会引引起起心心肌肌超超微微结结构构不不可可逆逆坏坏死死，包包括括爆爆发发性性水水肿肿、组组织织结结构构崩崩解解、收收缩缩带带形形成成和和线线粒粒体体内内磷磷酸酸钙钙颗粒形成颗粒形成在心肌缺血恢复血流后，缺在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重血心肌的损伤反而加重7医学ppt1966年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念，19671967年，年，BulkleyBulkley和和HutchinsHutchins发现冠脉搭发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生桥血管再通后的病人发生心肌心肌细胞反常细胞反常性坏死性坏死19681968年，年，AmesAmes率先报道率先报道脑脑缺血缺血-再灌注损再灌注损伤伤8医学ppt1967年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管以后陆续有其它器官缺血以后陆续有其它器官缺血-再灌注损伤报道：再灌注损伤报道：19721972年年,Flore,Flore研究研究肾肾缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤19781978年年,Modry,Modry报道了报道了肺肺再灌注综合征再灌注综合征19811981年，年，GreenbergGreenberg等证实猫等证实猫小肠小肠缺血缺血3 3小时后再小时后再灌注时，粘膜损伤更严重灌注时，粘膜损伤更严重以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生9医学ppt以后陆续有其它器官缺血-再灌注损伤报道：9医学ppt10医学ppt第二节 10医学ppt缺血缺血-再灌注损伤原因再灌注损伤原因组织器官缺血后血流恢复组织器官缺血后血流恢复:如休克治疗如休克治疗一些新的医疗技术一些新的医疗技术:冠脉搭桥、冠脉搭桥、PTCAPTCA、溶、溶栓疗法等血管再通术后栓疗法等血管再通术后体外循环下心脏外科手术体外循环下心脏外科手术心脏停搏后的心、肺、脑复苏心脏停搏后的心、肺、脑复苏 其他其他:如断肢再植，器官移植如断肢再植，器官移植11医学ppt缺血-再灌注损伤原因11医学ppt冠脉搭桥(CABG)12医学ppt冠脉搭桥12医学pptPTCA13医学pptPTCA13医学ppt过长坏死缺血时间太长或太缺血时间太长或太短均不易发生短均不易发生IRIIRI过短功能恢复1、缺血时间的长短影响因素影响因素14医学ppt过长坏死缺血时间太长或太短均不易发生IRI过短功能恢大鼠在体缺血大鼠在体缺血-再灌注再灌注缺血缺血时间时间（minmin）再灌注再灌注时间时间（minmin）n n心率心率不齐不齐（%）异位异位节律节律（%）室速室速(%)(%)室颤室颤（%）死亡率死亡率（%）2101000000510218038.147.647.625.810101060403040.010.015101199.09.00015医学ppt大鼠在体缺血-再灌注缺血再灌注时间（min）n心率不齐（%）容易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。2 2、侧支循环、侧支循环16医学ppt 容易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤。2、侧支 对氧需求高者，容易发生再灌注损伤，如心、脑等。3 3、需氧程度、需氧程度17医学ppt 对氧需求高者，容易发生再灌注损伤，如心、脑等。3缺血缺血-再灌注损伤的现象再灌注损伤的现象 氧反常氧反常 （oxygen paradoxoxygen paradox）pHpH反常反常 （pH paradoxpH paradox）钙反常钙反常 （calcium paradoxcalcium paradox）提示提示:氧、钙和氧、钙和pHpH可能参与缺血可能参与缺血-再灌注损伤的再灌注损伤的发生和发展发生和发展4 4、再灌注的条件、再灌注的条件低压、低温、低低压、低温、低pH、低钠、低钠18医学ppt缺血-再灌注损伤的现象 氧反常 钙反常钙反常(calcium paradoxcalcium paradox):):以无钙溶液以无钙溶液灌流离体大鼠心脏灌流离体大鼠心脏2min2min后再以含钙溶液后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢和形态结构发生异常变化，这种代谢和形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。现象称为钙反常。19医学ppt钙反常(calcium paradox):以无钙溶液19医氧反常氧反常(oxygen paradox):(oxygen paradox):预先用低预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。复，反而更趋严重，称为氧反常。20医学ppt氧反常(oxygen paradox):预先用低20医学pppHpH反常反常(pH paradox):(pH paradox):再灌注时再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为反而加重细胞损伤，称为pHpH反常。反常。21医学pptpH反常(pH paradox):再灌注时21医学pptpHpH反常反常(pH paradox)(pH paradox)再灌注时纠酸再灌注时纠酸损伤加重损伤加重低氧灌注低氧灌注/缺氧培养缺氧培养复氧复氧损伤加重损伤加重氧反常氧反常(oxygen paradox)(oxygen paradox)钙反常钙反常(calcium paradox)(calcium paradox)无钙液灌注无钙液灌注含钙液含钙液心肌损伤加重心肌损伤加重 22医学pptpH反常(pH paradox)再灌注时纠酸损伤加重低氧灌注自由基的作用自由基的作用钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用23医学ppt第三节 自由基的作用钙超载白细胞的作用23医学ppt 自由基自由基(free radical)(free radical)是指在是指在外层电子轨道含有单个不配对电子外层电子轨道含有单个不配对电子的原子、原子团或分子。的原子、原子团或分子。一、自由基的损伤作用一、自由基的损伤作用化学性质活泼化学性质活泼氧化性强氧化性强半衰期短半衰期短O224医学ppt 自由基(free radical)是指在一、自由基的损1.1.氧自由基氧自由基 (oxygen free radical(oxygen free radical，OFR)OFR)(一一)自由基的种类自由基的种类2.2.脂性自由基脂性自由基 (lipid free radical)(lipid free radical)3.3.其他其他(others)(others)ClCl.，CH CH3 3.，NO NO等等25医学ppt1.氧自由基(oxygen free radical，O1.1.氧自由基氧自由基 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2 以氧为中心的自由基称为氧自由基，以氧为中心的自由基称为氧自由基，如超氧阴离子（如超氧阴离子（）、羟自由基（）、羟自由基（）。）。_O2OH98%4e-+4H+细胞色素氧化酶系统细胞色素氧化酶系统1%-2%SODO2O226医学ppt1.氧自由基 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+HHaber-WeissHaber-Weiss反应反应 (without Fe(without Fe3 3+)+H2O2 O2+OH-+OHSLOW_O227医学pptHaber-Weiss反应(without Fe3+)FentonFenton型型 Haber-WeissHaber-Weiss反应反应FAST +H2O2 O2+OH-+OH_O2Fe3+28医学pptFenton型 Haber-Weiss反应FAST 2.2.脂性自由基脂性自由基(lipid free radical)(lipid free radical)氧自由基氧自由基+多价不饱和脂肪酸多价不饱和脂肪酸L L.(烷自由基烷自由基)LOLO.(烷氧自由基烷氧自由基)LOOLOO.(烷过氧自由基烷过氧自由基)29医学ppt2.脂性自由基(lipid free radical)氧自3.3.氮中心自由基：氮中心自由基：NONO、ONOO-ONOO-L-精氨酸精氨酸L-胍氨酸胍氨酸+NOINOSO2NADPHNADP+NO+ONOO-_O2ONOO-OH+H+NO2+H2O30医学ppt3.氮中心自由基：NO、ONOO-L-精氨酸L-胍氨酸+活性氧（活性氧（reactive oxygen species,ROSreactive oxygen species,ROS）指化学性质活泼的含氧代谢物。指化学性质活泼的含氧代谢物。氧自由基氧自由基单线态氧（单线态氧（1O2）过氧化氢（过氧化氢（H2O2）脂质过氧化物脂质过氧化物及其裂解产物及其裂解产物31医学ppt 活性氧（reactive oxygen species单线态氧单线态氧(1O2)32医学ppt单线态氧(1O2)32医学ppt单线态氧：是一种激发态氧，其氧分子两个外层单线态氧：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一种单线，故称单线态氧。种单线，故称单线态氧。33医学ppt单线态氧：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发(二二)活性氧活性氧的的清除清除SOD过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）过氧化物酶过氧化物酶抗氧化酶抗氧化酶Mn-SODCuZn-SOD清除清除H2O2 SOD _O2_O2 +2H+H2O2+O2 CAT 2H2O22H2O+O234医学ppt(二)活性氧的清除SOD抗氧化酶Mn-SOD清除H2O2 维生素维生素E维生素维生素A非酶性抗氧化物非酶性抗氧化物还原还原 1O2 脂质自由基脂质自由基清除清除 1O2，抑制脂质过氧化抑制脂质过氧化GSHpx +2GSHH2O2 2H2O+GSSG维生素维生素CGSH协助维持维生素协助维持维生素E的活性状态的活性状态_O235医学ppt维生素E非酶性抗氧化物还原 1O2 清 活性氧（活性氧（reactive oxygen species,ROSreactive oxygen species,ROS）指化学性质活泼的含氧代谢物。指化学性质活泼的含氧代谢物。氧自由基氧自由基单线态氧（单线态氧（1O2）过氧化氢（过氧化氢（H2O2）脂质过氧化物脂质过氧化物及其裂解产物及其裂解产物36医学ppt 活性氧（reactive oxygen species（三）（三）自由基自由基生成增多生成增多的机制的机制1.1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径2.2.中性粒细胞途径中性粒细胞途径3.3.线粒体途径线粒体途径4.4.儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径37医学ppt（三）自由基生成增多的机制1.黄嘌呤氧化酶途径37医学pptATPAMP次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤次黄嘌呤缺血期缺血期黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶 XD（90%）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶XO（10%）Ca2+Ca2+依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶再再 灌灌 注注 期期黄嘌呤黄嘌呤+H2O2尿酸尿酸+H2O2O2OH XO_O2_O21.1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径38医学pptATPAMP次黄嘌呤核苷腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤缺血期黄嘌呤(+)(+)(+)(+)缺血缺血,缺氧缺氧补体补体趋化物趋化物质质中性粒细胞中性粒细胞聚集聚集,耗氧耗氧氧经氧经NADPHNADPH氧化酶氧化酶和和NADHNADH氧化酶催氧化酶催化生成大量氧自化生成大量氧自由基由基中性粒细胞中性粒细胞的呼吸爆发的呼吸爆发(respirator(respiratory burst)y burst)2.2.中性粒细胞途径中性粒细胞途径C3aC3a，C5aC5a白三烯白三烯NADHNADHNADPHNADPH+O O2 2NADPHNADPH氧化酶氧化酶H H+NADHNADH氧化酶氧化酶_O239医学ppt(+)(+)缺血,缺氧补体中性粒细胞氧经NADPH氧化酶和N40医学ppt40医学ppt缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体途径线粒体途径41医学ppt缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧单电子还原氧自由基细胞内氧 e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO298%4e-+4H+细胞色素氧化酶系统细胞色素氧化酶系统1%-2%SODONOO-NO42医学ppt e-+H+H2Oe-_O2e-+2H+H2O2 e-+缺血缺血,缺氧缺氧激活交感激活交感-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统儿茶酚胺儿茶酚胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧自由基氧自由基4.4.儿茶酚胺自身氧化途径儿茶酚胺自身氧化途径43医学ppt缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基(四四)自由基的损伤作用自由基的损伤作用 44医学ppt(四)自由基的损伤作用 44医学ppt(1)(1)破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂质脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性CaCa2+2+内流内流1.1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强45医学ppt(1)破坏膜的正常结构脂质膜不饱和不饱和脂肪酸/膜液态性膜脂肪酸氧化脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO脂质脂质-脂质交联脂质交联从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙丙二醛二醛MDAMDA脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO脂质-脂质(2)(2)间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联脂质之间交联(-)(-)钙泵、钠泵钙泵、钠泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白胞内胞内NaNa2+2+、CaCa2+2+钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀47医学ppt(2)间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联(-)钙泵、钠泵胞内N(3)(3)促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质膜脂质过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯过氧化物过氧化物环氧合酶环氧合酶前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物OHOH.TXATXA2 2PGPG自由基自由基(+)(+)(4)(4)减少减少ATPATP生成生成48医学ppt(3)促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质磷脂酶C膜磷脂 蛋白质变性蛋白质变性 蛋白质蛋白质(酶酶)交联交联例：例：肌纤维蛋白对肌纤维蛋白对CaCa2+2+反应性反应性心肌收缩力心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常钙调节异常2.2.蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制 49医学ppt 蛋白质变性例：肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力肌浆网蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联脂质脂质-脂质交联脂质交联二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO从氧化的脂肪从氧化的脂肪酸释出的酸释出的 丙二醛丙二醛MDAMDA蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联脂质-脂质交联二硫交联脂质-蛋白3.3.核酸及染色体破坏核酸及染色体破坏80%80%由由OH所致所致51医学ppt3.核酸及染色体破坏80%由OH所致51医学ppt自由基的作用自由基的作用钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用52医学ppt第三节 自由基的作用钙超载白细胞的作用52医学pptNaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白CaCa2+2+泵泵Ca2+CaCa2+2+ee：1010-3-3M MCaCa2+2+ii：1010-7-7M MVOCROC细胞内细胞内CaCa2+2+的稳态调节的稳态调节结合于质膜结合于质膜糖被的糖被的CaCa2+2+线粒体线粒体肌浆网肌浆网Ca2+IP3受体通道受体通道CaCa2+2+泵泵NaNa+CaCa2+2+Na+-Ca2+交换蛋白Ca2+泵Ca2+Ca2+e：1二、细胞钙超载二、细胞钙超载引起再灌注损伤引起再灌注损伤 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（calcium overload）。54医学ppt二、细胞钙超载引起再灌注损伤 各种原因引起的钙反常钙反常(calcium paradoxcalcium paradox):):19661966年年ZimmermanZimmerman和和HulsmannHulsmann发现用发现用无钙无钙的的“生理盐水溶液生理盐水溶液”灌流大鼠离体心脏，灌流大鼠离体心脏，短时间内即发生肌膜损伤，随后恢复短时间内即发生肌膜损伤，随后恢复正常含钙的生理正常含钙的生理溶液，溶液，心脏心脏发生更为发生更为严重的结构和功能改变。严重的结构和功能改变。55医学ppt钙反常(calcium paradox):1966年55医1 1、NaNa+-Ca-Ca2+2+交换异常交换异常（1 1）细胞内高）细胞内高NaNa+对对NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白的直接激活交换蛋白的直接激活（2 2）细胞内高）细胞内高H H+对对NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活（3 3）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）活化对）活化对NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白的交换蛋白的 间接激活间接激活2 2、生物膜损伤、生物膜损伤（1 1）细胞膜损伤）细胞膜损伤（2 2）肌浆网膜损伤）肌浆网膜损伤（3 3）线粒体膜损伤）线粒体膜损伤(一一)细胞钙超载的机制细胞钙超载的机制56医学ppt1、Na+-Ca2+交换异常(一)细胞钙超载的机制56医学p2.肌浆网膜损伤肌浆网膜损伤3.线粒体膜损伤线粒体膜损伤1.细胞膜损伤细胞膜损伤3.儿茶酚胺增加儿茶酚胺增加1.细胞内高细胞内高Na+Na+H+2.细胞内高细胞内高H+57医学ppt2.肌浆网膜损伤3.线粒体膜损伤1.细胞膜损伤3.儿茶酚胺增缺血缺血ATPATP钠泵活性钠泵活性NaNa+i i(+)(+)NaNa+-Ca-Ca2+2+蛋白蛋白酸中毒酸中毒再灌注再灌注组织间隙组织间隙H H+细胞内细胞内H H+仍高仍高(+)(+)NaNa+-H-H+交换交换 细胞内细胞内NaNa+对对NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白的直接激活交换蛋白的直接激活胞内钙胞内钙 细胞内细胞内H H+对对NaNa2+2+-Ca-Ca2+2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活1、Na2+-Ca2+交换异常交换异常58医学ppt缺血ATP钠泵活性Na+i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中 PKCPKC活化对活化对NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活59医学ppt PKC活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活59医学p(+)(+)2.2.生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载(1)(1)细胞膜损伤细胞膜损伤无钙液无钙液膜外板与糖被膜分离膜外板与糖被膜分离CaCa2+2+磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自由基膜脂质过氧化膜脂质过氧化(2)(2)肌浆网膜及线粒体膜损伤肌浆网膜及线粒体膜损伤肌浆网肌浆网CaCa2+2+摄取摄取钙泵能量不足钙泵能量不足膜通透性膜通透性线粒体线粒体ATPATP产生产生膜磷脂降解膜磷脂降解膜脂质过氧化膜脂质过氧化60医学ppt(+)2.生物膜损伤致细胞内钙超载(1)细胞膜损伤无钙液膜(二二)细胞内钙超载引起缺血细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制(+)(+)1 1.促进氧自由基生成促进氧自由基生成CaCa2+2+CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 (XDXO)(XDXO)2.2.加重酸中毒加重酸中毒(+)(+)CaCa2+2+激活某些激活某些ATPATP酶酶细胞高能磷酸盐水解细胞高能磷酸盐水解释放大量释放大量 H H+加重细胞内酸中毒加重细胞内酸中毒61医学ppt(二)细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制(+)1.促进氧3.3.破坏细胞（器）膜破坏细胞（器）膜CaCa2+2+磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解膜受损膜受损花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(+)(+)4.4.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体摄摄CaCa2+2+消耗消耗ATPATP磷酸钙磷酸钙抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化ATPATP5.5.激活其它酶的活性激活其它酶的活性激活蛋白酶激活蛋白酶 细胞膜和结构蛋白的分解细胞膜和结构蛋白的分解激活核酶激活核酶 染色体损伤染色体损伤62医学ppt3.破坏细胞（器）膜Ca2+磷脂酶膜磷脂分解膜受损花生四烯酸自由基的作用自由基的作用钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用63医学ppt第三节 自由基的作用钙超载白细胞的作用63医学ppt三、白细胞的作用三、白细胞的作用1.1.细胞粘附分子生成增多细胞粘附分子生成增多2 2.趋化因子生成增多趋化因子生成增多(一一)再灌注时白细胞聚集的机制再灌注时白细胞聚集的机制64医学ppt三、白细胞的作用1.细胞粘附分子生成增多(一)再灌注时白细胞粘附分子 指由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整 细胞信号转导65医学ppt粘附分子 指由细胞合成的，可促进细胞与细白细胞聚集的机制白细胞聚集的机制66医学ppt白细胞聚集的机制66医学ppt(二二)白细胞介导缺血再灌注损伤的白细胞介导缺血再灌注损伤的机制机制 1.微血管损伤微血管损伤 无复流现象无复流现象(no-reflow phenomenon)恢复血液灌注后，缺血区的微血管依恢复血液灌注后，缺血区的微血管依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象。2.细胞损伤细胞损伤 释放大量的致炎物质，如自由释放大量的致炎物质，如自由基、蛋白酶、溶酶体酶等。基、蛋白酶、溶酶体酶等。67医学ppt(二)白细胞介导缺血再灌注损伤的机制 1.微血管损伤 无无复流现象无复流现象(no-flow phenomenon)(no-flow phenomenon)68医学ppt无复流现象(no-flow phenomenon)68医学p机制小结：机制小结：自由基自由基钙超载钙超载白细胞白细胞？缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤69医学ppt机制小结：自由基钙超载白细胞？缺血-再灌注损伤69医学ppt70医学ppt第四节 缺血再灌注损伤时70医学ppt一、心肌缺血再灌注损伤一、心肌缺血再灌注损伤1、再灌注性心律失常再灌注性心律失常 自由基和钙超载造成的心肌自由基和钙超载造成的心肌损伤及再灌注后细胞内外离损伤及再灌注后细胞内外离子分布紊乱子分布紊乱表现：室速、室颤表现：室速、室颤71医学ppt一、心肌缺血再灌注损伤1、再灌注性心律失常自由基和钙超载造心肌顿抑：在缺血心肌血流心肌顿抑：在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌舒恢复后一段时间内，心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状缩功能仍不能恢复正常的状态，称为心肌顿抑。态，称为心肌顿抑。2、心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低72医学ppt心肌顿抑：在缺血心肌血流2、心肌舒缩功能降低72医学ppt73医学ppt73医学ppt3.再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响 线粒体受损线粒体受损能量合成能量合成再灌注再灌注底物冲走底物冲走高能磷酸高能磷酸化合物化合物4.再灌注对心肌超微结构的影响再灌注对心肌超微结构的影响 基底膜缺失、肌原纤维结构破坏、心基底膜缺失、肌原纤维结构破坏、心内膜下出血性梗死等。内膜下出血性梗死等。74医学ppt3.再灌注对心肌代谢的影响 线粒体受损能量合成再灌注底物冲走比较心肌缺血损伤和再灌注损伤比较心肌缺血损伤和再灌注损伤75医学ppt比较心肌缺血损伤和再灌注损伤75医学ppt二、脑缺血二、脑缺血再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化（）脑缺血（）脑缺血-再灌注损伤时细胞代谢的变化再灌注损伤时细胞代谢的变化 ATP、CP、Gs、糖原、糖原乳酸乳酸病理性慢波病理性慢波cAMPcGMP缺血缺血再灌注再灌注cAMPcGMP病理性慢波加重病理性慢波加重兴奋性神经递质兴奋性神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质76医学ppt二、脑缺血再灌注损伤的变化ATP、CP、Gs、糖原乳酸（二）脑缺血（二）脑缺血-再灌注损伤时组织学变化再灌注损伤时组织学变化最明显的组织学变化是：最明显的组织学变化是：脑水肿脑水肿 及脑细胞坏死及脑细胞坏死脂质过氧化脂质过氧化膜结构破坏；膜结构破坏；钠泵功能障碍。钠泵功能障碍。77医学ppt（二）脑缺血-再灌注损伤时组织学变化最明显的组织学变化是：三、其它器官缺血三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化肠肠：粘膜功能障碍与损伤：肠管粘膜功能障碍与损伤：肠管cap.cap.通透性通透性间质性水间质性水肿肿上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。上皮与绒毛分离、坏死、固有层破损、出血及溃疡。肾肾：以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾功能衰竭或以急性肾小管坏死最为严重，可导致急性肾功能衰竭或肾移植失败。肾移植失败。表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至崩解，表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至崩解，空泡形成等。血清肌酐空泡形成等。血清肌酐。骨骼肌骨骼肌：肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成肌肉微血管和细胞损伤，自由基生成，脂质过氧，脂质过氧化化78医学ppt三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化肠：粘膜功能障碍与损伤：肠 迄今为止，对于缺血迄今为止，对于缺血/再灌注损伤的研再灌注损伤的研究，绝大部分是在实验动物身上进行的，然究，绝大部分是在实验动物身上进行的，然而这些实验资料却已经为缺血而这些实验资料却已经为缺血/再灌注损伤再灌注损伤的临床防治提供了重要的启示和借鉴，为临的临床防治提供了重要的启示和借鉴，为临床研究奠定了重要的基础。目前，值得临床床研究奠定了重要的基础。目前，值得临床上参考的防治措施有上参考的防治措施有第五节第五节 防治的病理生理基础防治的病理生理基础79医学ppt 迄今为止，对于缺血/再灌注损伤的研究，绝大部分是尽量缩短脏器缺血时间、尽早恢复血流低压、低温、低pH、低钠、低钙液灌流改善缺血组织代谢清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂 Na+/Ca2+、Na+/H+交换抑制剂中性粒细胞抑制剂的应用：糖皮质激素等其它药物：细胞保护剂 扩管 稳膜等启动内源性保护机制：应激蛋白表达 心肌缺血预处理80医学ppt尽量缩短脏器缺血时间、尽早恢复血流80医学ppt缺血预处理 指组织器官经反复短暂缺血后，指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤抵抗力的现象。再灌注损伤抵抗力的现象。81医学ppt缺血预处理 指组织器官经反复短暂缺血后，1、下列哪一种情况不是引起缺血再灌注损伤的原因：A.高血压 B.溶栓疗法后 C.器官移植后 D.冠脉搭桥后 E体外循环后 2、不列哪一种因素易诱发缺血再灌注损伤?A缺血时间过长 B组织侧支循环丰富 C对氧的需求程度低 D低PH值灌流 E.高压灌流单选题82医学ppt1、下列哪一种情况不是引起缺血再灌注损伤的原因：单选题82医3、下列说法正确的是、下列说法正确的是A.所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血再所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血再灌注损伤灌注损伤B.缺血时间越长越容易发生缺血再灌注损伤缺血时间越长越容易发生缺血再灌注损伤C.心、脑较其他器官易发生再灌注损伤心、脑较其他器官易发生再灌注损伤D.低温（低温（25）低压再灌注可诱发再灌注损伤）低压再灌注可诱发再灌注损伤E.高钙再灌注可减轻再灌注损伤高钙再灌注可减轻再灌注损伤F.F.4 4、在缺血、在缺血-再灌注损伤中微血管阻塞的主要原因是再灌注损伤中微血管阻塞的主要原因是G.G.A A 红细胞聚集红细胞聚集 H.H.B B 血小板聚集血小板聚集 I.I.C C 白细胞粘附聚集白细胞粘附聚集 J.J.D D 其它生物活性物质的释放其它生物活性物质的释放 K.K.E E 内皮细胞对内皮细胞对Ca2+Ca2+通透性增加通透性增加83医学ppt3、下列说法正确的是83医学ppt5 5、缺血、缺血-再灌注时氧自由基产生来自再灌注时氧自由基产生来自A.A.黄嘌呤氧化酶活性升高黄嘌呤氧化酶活性升高 B.B.中性粒细胞呼吸爆发中性粒细胞呼吸爆发 C.C.线粒体功能障碍线粒体功能障碍D.D.儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化 E.E.以上都不是以上都不是6 6、下列哪些物质能减轻缺血、下列哪些物质能减轻缺血-再灌注损伤？再灌注损伤？A ASODSODB BNaNa+/Ca/Ca2+2+交换抑制剂交换抑制剂C CNaNa+/H/H+交换抑制剂交换抑制剂D DVitCVitCE EVitAVitA多选题84医学ppt5、缺血-再灌注时氧自由基产生来自多选题84医学ppt7 7、细胞内钙超载的机制是：、细胞内钙超载的机制是：A.NaA.Na+/Ca/Ca2+2+交换异常交换异常B.B.缺血时间过长缺血时间过长C.C.线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤D.D.无复流现象无复流现象E.E.细胞膜损伤细胞膜损伤8 8、自由基可使下列哪项发生异常改变、自由基可使下列哪项发生异常改变?A.A.膜受体膜受体 B.B.膜离子通道膜离子通道 C.C.膜通透性膜通透性 D.D.膜蛋白酶膜蛋白酶E.E.膜结构膜结构85医学ppt7、细胞内钙超载的机制是：85医学ppt 试述：缺血再灌注损伤时，试述：缺血再灌注损伤时，氧自由基的增多与钙超载的氧自由基的增多与钙超载的关系如何？关系如何？86医学ppt 试述：缺血再灌注损伤时，氧自由基的增多与钙超载的关系此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！此课件下载可自行编辑修改，供参考！