资源描述
2024/7/7 21:251发展发展-化学时代(化学时代(1903-19401903-1940)甾体的分离提纯,阐明结构甾体的分离提纯,阐明结构 1932 1932年,从腺体中获得雌酮、雌二醇年,从腺体中获得雌酮、雌二醇 1923 1923年,卵巢的提取物能使哺乳动物动情年,卵巢的提取物能使哺乳动物动情 1934 1934年,黄体酮年,黄体酮 1935 1935年,睾丸素年,睾丸素第一节第一节 甾体激素甾体激素早期:处理早期:处理15 00015 000升尿,升尿,15mg15mg雄甾酮雄甾酮 20 00020 000母猪卵巢,母猪卵巢,20mg20mg黄黄体酮体酮一、概述2024/7/7 21:2524040年代,从薯芋皂甙元年代,从薯芋皂甙元半合成半合成发展发展-治疗时代(治疗时代(1940-1940-)19491949年,年,可的松可的松能治疗类风湿性关节炎能治疗类风湿性关节炎5050,6060年代,高速发展期年代,高速发展期微生物转化法、甾体避孕药微生物转化法、甾体避孕药7070年代,年代,全合成全合成的的18-18-甲基炔诺酮甲基炔诺酮8080年代以后,发展放缓年代以后,发展放缓孕激素受体拮抗剂孕激素受体拮抗剂米非司酮米非司酮激素拮抗剂:抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等激素拮抗剂:抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等2024/7/7 21:253甾体药物的基本骨架甾体药物的基本骨架A,B,C环为椅式构象,环为椅式构象,D环为信封式构象环为信封式构象六个手性中心六个手性中心A AB BC CD D1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212131317171616151514142024/7/7 21:2545-系的构象式系的构象式 5-系的构象式系的构象式:四个环全部为反式稠合:四个环全部为反式稠合:A/B环为顺式稠合环为顺式稠合天然存在的甾体激素均为天然存在的甾体激素均为天然存在的甾体激素均为天然存在的甾体激素均为5-5-系。系。系。系。2024/7/7 21:255田田巛巛雌甾烷雌甾烷13-CH3雄甾烷雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5甾体激素分类甾体激素分类2024/7/7 21:256甾体甾体激素激素性激素性激素肾上腺皮肾上腺皮质激素质激素雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素雄性激素雄性激素孕激素孕激素蛋白同蛋白同化激素化激素糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素雌甾烷雌甾烷甾体激素分类甾体激素分类雄甾烷雄甾烷孕甾烷孕甾烷2024/7/7 21:257甾体化合物命名规则:甾体化合物命名规则:-表示取代基处于环平面的上方,用实线连接;表示取代基处于环平面的上方,用实线连接;-表示取代基处于环下方,用虚线连接。表示取代基处于环下方,用虚线连接。“去甲基去甲基”表示比原母核失去一个甲基表示比原母核失去一个甲基 “降降”表示环缩小一个碳原子;表示环缩小一个碳原子;“高高”表示环扩大一个碳原子。表示环扩大一个碳原子。双键的位次可用阿拉伯数字表示,也可用双键的位次可用阿拉伯数字表示,也可用“”来表示,来表示,如如1 1,4 4表示表示l l位和位和2 2位、位、4 4位和位和5 5位之间各有一个双键;位之间各有一个双键;5 5(1010)表示表示5 5位和位和1010位之间含有一个双键。位之间含有一个双键。2024/7/7 21:2581111,1717,21-21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-4-烯烯-3-3,20-20-二二酮酮氢化可的松氢化可的松2024/7/7 21:259雌甾雌甾-1-1,3 3,5 5(1010)-三烯三烯-3-3,17-17-二醇二醇雌二醇雌二醇2024/7/7 21:2510炔诺酮炔诺酮17-羟基羟基-19-去甲去甲-17-孕甾孕甾-4-烯烯-20-炔炔-3-酮酮2024/7/7 21:2511 雌激素是一种女性激素,主要由卵雌激素是一种女性激素,主要由卵巢分泌产生,另外胎盘,肾上腺皮质和男性的巢分泌产生,另外胎盘,肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。睾丸也能产生少量雌激素。二、二、雌激素和抗雌激素雌激素和抗雌激素(一)甾体雌激素(一)甾体雌激素生理活性比生理活性比 1 1:0.10.1:0.0 30.0 32024/7/7 21:25121.雌甾烷母核(雌甾烷母核(18-甲基)甲基)2.A环芳构化环芳构化结构特点:结构特点:2024/7/7 21:2513结构特点:结构特点:以雌甾烷为母核以雌甾烷为母核 A环芳构化环芳构化3,17-二醇二醇雌二醇雌二醇雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇2024/7/7 21:252024/7/7 21:2514142024/7/7 21:2515雌二醇体内代谢失活途径雌二醇体内代谢失活途径16-羟基羟基化化3,17位硫酸酯或位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯葡萄糖醛酸酯2024/7/7 21:2516雌二醇在雌二醇在10-10mol/L就就表现出对靶部位的作用表现出对靶部位的作用雌激素的结构改造:雌激素的结构改造:1、延效、延效酯化和醚化,酯化和醚化,3和和/或或17位位2、口服、口服17引入乙炔基,增加位阻引入乙炔基,增加位阻2024/7/7 21:2517延效:延效:3和和/或或17位酯化和醚化位酯化和醚化前药原理前药原理2024/7/7 21:2518口服:口服:17引入乙炔基引入乙炔基炔雌醇炔雌醇口服活性是雌二醇的口服活性是雌二醇的1020倍倍 2024/7/7 21:2519延效、口服:延效、口服:炔雌醚炔雌醚2024/7/7 21:2520尼尔雌醇尼尔雌醇雌激素活性小于炔雌醚雌激素活性小于炔雌醚口服一片口服一片5mg5mg可延效一个月可延效一个月药物进入体内后缓慢地进行脱烷基,药物进入体内后缓慢地进行脱烷基,产生产生3-3-羟基后发挥作用羟基后发挥作用我国开发我国开发2024/7/7 21:2521结合雌激素结合雌激素由由孕马尿孕马尿中提取,以中提取,以雌酮硫酸单钠盐雌酮硫酸单钠盐、马烯、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占雌酮硫酸单钠盐为主要成份(分别占50-63%50-63%及及22.5-32.5%22.5-32.5%)尚存在少量尚存在少量17-17-雌二醇、雌二醇、1717及及1717马烯马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐雌酚及它们的硫酸酯单钠盐2024/7/7 21:2522雌激素结构活性的基本要求雌激素结构活性的基本要求Schueler(1946年)提出年)提出 刚性甾体母核两端刚性甾体母核两端的富电子基团(的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的等)之间的距离应在距离应在0.855nm,分子宽度应为,分子宽度应为0.388nm(二)非甾体雌激素(二)非甾体雌激素2024/7/7 21:2523人工合成雌激素主要是人工合成雌激素主要是二苯乙烯类二苯乙烯类化合物化合物反式己烯雌酚反式己烯雌酚结构:结构:1.反式有效,平面结构,双键氢化无效反式有效,平面结构,双键氢化无效2.酚羟基酸性酚羟基酸性(E)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚亚乙烯基)双苯酚2024/7/7 21:2524制剂制剂口服有效,多制成口服有效,多制成口服片剂口服片剂应用应用,也有将它溶在也有将它溶在植物油中制成植物油中制成油针剂油针剂己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐和它的钠盐前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性,药物进入体内癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性,药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol,提高药物的选择性,提高药物的选择性钠盐可制成静脉注射剂钠盐可制成静脉注射剂2024/7/7 21:2525一些人工合成雌激素结构类型:一些人工合成雌激素结构类型:2024/7/7 21:2526雌激素结构活性的基本要求雌激素结构活性的基本要求刚性甾体母核两端的富电子基团(刚性甾体母核两端的富电子基团(-OH、=O、-NH等)之间的距离应在等)之间的距离应在1.45nm分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nm2024/7/7 21:2527构效关系构效关系1.1.与雌激素受体结合的结构要求:分子的两端有两个能与雌激素受体结合的结构要求:分子的两端有两个能与受体形成氢键的基团(如酮、酚、醇羟基),其间相与受体形成氢键的基团(如酮、酚、醇羟基),其间相距距1.45nm1.45nm。2.2.天然雌激素的共有结构是:天然雌激素的共有结构是:A A环为芳环、环为芳环、C10C10无角甲基、无角甲基、C3C3酚羟基和酚羟基和C17C17含氧功能基。含氧功能基。3.17-3.17-羟基羟基-构型的活性高于构型的活性高于-构型。构型。4.174.17位引入甲基或乙炔基,效力增强且可口服。位引入甲基或乙炔基,效力增强且可口服。5.35.3或或1717位引入酯键有延长疗效的作用。位引入酯键有延长疗效的作用。2024/7/7 21:2528雌激素的副作用雌激素的副作用常见恶心、食欲不振,早晨较常见。从常见恶心、食欲不振,早晨较常见。从小剂量开时,逐渐增加剂量可减轻反应小剂量开时,逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合,抑制青年患剂量过大会加速骨骺闭合,抑制青年患者的骨骼发育者的骨骼发育大剂量服用雌激素超过一定时间,由于大剂量服用雌激素超过一定时间,由于反馈作用,抑制性腺垂体释放促卵泡素,反馈作用,抑制性腺垂体释放促卵泡素,导致抑制排卵导致抑制排卵长期大量应用可引起子宫内膜过度增生长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血及子宫出血2024/7/7 21:2529(三)抗雌激素(三)抗雌激素(三苯乙烯类三苯乙烯类)氯米酚:氯米酚:卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症他莫昔酚:乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌他莫昔酚:乳腺,用于治疗雌激素依赖型乳腺癌雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松2024/7/7 21:2530类似物类似物-雷洛昔芬雷洛昔芬 具有更好的刚性,对卵巢、乳腺雌激素受具有更好的刚性,对卵巢、乳腺雌激素受体均为拮抗作用,而特别有意义的是对骨体均为拮抗作用,而特别有意义的是对骨雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗雌激素受体则产生激动作用。故用于治疗骨质疏松骨质疏松。2024/7/7 21:2531选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂在雌激素的一些靶组织中具有激动在雌激素的一些靶组织中具有激动雌激素效应,在雌激素的另一些靶组织雌激素效应,在雌激素的另一些靶组织中具有拮抗雌激素效应。中具有拮抗雌激素效应。2024/7/7 21:25321、雌二醇、雌二醇(四)典型药物(四)典型药物雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇A环芳构化环芳构化3位酚羟基有弱酸性位酚羟基有弱酸性可溶于可溶于NaOH溶液中溶液中3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外,不可口服。位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外,不可口服。2024/7/7 21:2533【性质性质】1、为白色结晶性粉末,不溶于水。、为白色结晶性粉末,不溶于水。2、和硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿、和硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿色。色。3、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。甲酸酯。【用途用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病起的疾病2024/7/7 21:2534【结构结构】1、反式有效、反式有效2、酚羟基酸性酚羟基酸性【性质性质】1、为白色结晶性粉末。、为白色结晶性粉末。2、本品的稀乙醇溶液,加三氯化铁溶液,生成绿色配合、本品的稀乙醇溶液,加三氯化铁溶液,生成绿色配合 物,缓缓变成黄色。物,缓缓变成黄色。3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应,生成二乙酰己烯雌酚。、与醋酐、无水吡啶一起加热反应,生成二乙酰己烯雌酚。【用途用途】1、同雌二醇,口服有效,活性高、同雌二醇,口服有效,活性高2、应急事后避孕药、应急事后避孕药2、己烯雌酚、己烯雌酚2024/7/7 21:2535雌激素拮抗剂氯米酚:氯米酚:氯米酚:氯米酚:卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症卵巢,治疗不孕症他莫昔酚:他莫昔酚:他莫昔酚:他莫昔酚:乳腺,治疗雌激素依乳腺,治疗雌激素依乳腺,治疗雌激素依乳腺,治疗雌激素依赖型乳腺癌赖型乳腺癌赖型乳腺癌赖型乳腺癌雷洛昔芬:雷洛昔芬:雷洛昔芬:雷洛昔芬:骨骼,治疗骨质疏松骨骼,治疗骨质疏松骨骼,治疗骨质疏松骨骼,治疗骨质疏松2024/7/7 21:25363.枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬 2024/7/7 21:2537比较:比较:2024/7/7 21:2538三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌,少雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌,少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌,具有量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌,具有雄性活性雄性活性和和蛋白同化活性蛋白同化活性。蛋白同化激素蛋白同化激素促进蛋白质合成,减少蛋白促进蛋白质合成,减少蛋白质分解,并促进肌肉发达,体重增加。促质分解,并促进肌肉发达,体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积,加速骨钙使钙、磷元素在骨组织中沉积,加速骨钙化,促进组织新生和肉芽形成,促使创伤化,促进组织新生和肉芽形成,促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。用。2024/7/7 21:2539作用:雄性化作用,蛋白同化作用,抗雌激素作用 促进男性性器官及副性征的发育、成熟促进男性性器官及副性征的发育、成熟 蛋白同化作用蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能,以及以及蛋白质代谢蛋白质代谢,从而使肌肉增长从而使肌肉增长,体重增加体重增加 抗抗雌激素作用雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性出血治疗子宫功能性出血2024/7/7 21:2540蛋白同化激素的主要副作用蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强雄性活性的结构专一性很强对睾酮的结构稍加变动,可使雄性活性对睾酮的结构稍加变动,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加(如降低及蛋白同化活性增加(如1919去甲基去甲基 A A环取代环取代 A A环骈环等修饰)环骈环等修饰)未能得到无雄性活性的药物未能得到无雄性活性的药物2024/7/7 21:2541(一)雄性激素(一)雄性激素天然:睾丸素天然:睾丸素17-羟基羟基雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮结构特点:结构特点:以雄甾烷为母核以雄甾烷为母核4-3-酮酮17-OH2024/7/7 21:252024/7/7 21:2542422024/7/7 21:252024/7/7 21:254343【代谢】活性比活性比2024/7/7 21:2544【改造改造】1、延效:、延效:C17OH成酯(前药)成酯(前药)油溶剂,肌肉注射油溶剂,肌肉注射2024/7/7 21:25452、C17引入引入CH3,成甲睾酮,成甲睾酮,位阻作用位阻作用,可口服可口服用途:用途:1.男性缺乏睾丸素的补充疗法男性缺乏睾丸素的补充疗法2.女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌3.口服,肝毒性,女性男性化口服,肝毒性,女性男性化2024/7/7 21:2546苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙17-羟基雌甾羟基雌甾-4-烯烯-3-酮酮-3-苯丙酸酯苯丙酸酯用途用途:为最早使用的同化激素为最早使用的同化激素有男性化倾向及肝脏毒性副作用有男性化倾向及肝脏毒性副作用3、同化激素:同化激素:雄激素结构专属性强雄激素结构专属性强(1)19位去甲位去甲2024/7/7 21:2547(2)A环取代、环取代、A环骈环环骈环2024/7/7 21:2548特点:弱雄激素,兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用特点:弱雄激素,兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用(作用于下丘脑(作用于下丘脑-垂体垂体-卵巢轴,降低体内雄激素水平,抑制卵巢轴,降低体内雄激素水平,抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。)子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。)用途:治疗子宫内膜内膜异位,纤维性乳腺炎,性早熟等用途:治疗子宫内膜内膜异位,纤维性乳腺炎,性早熟等达那唑达那唑17乙炔基取代乙炔基取代A环骈环环骈环2024/7/7 21:2549蛋白同化激素 雄激素结构改造雄激素结构改造,蛋白同化作用蛋白同化作用 雄性化作用雄性化作用 蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素蛋白同化激素:蛋白同化活性明显大于雄性化活性蛋白同化活性明显大于雄性化活性 按照临床剂量服用时,基本上不产生男性化副作用的按照临床剂量服用时,基本上不产生男性化副作用的雄激素为雄激素为蛋白同化激素蛋白同化激素2024/7/7 21:2550(三)抗雄性激素(三)抗雄性激素1.雄激素生物合成抑制剂雄激素生物合成抑制剂非那雄胺:非那雄胺:5-还原酶抑制剂还原酶抑制剂用途:良性前列腺增生用途:良性前列腺增生2024/7/7 21:25512.雄性激素受体拮抗剂雄性激素受体拮抗剂氟他胺氟他胺:雄性激素受体拮抗剂雄性激素受体拮抗剂用于治疗前列腺癌、痤疮用于治疗前列腺癌、痤疮2024/7/7 21:2552四、孕激素、抗孕激素和甾体避孕药四、孕激素、抗孕激素和甾体避孕药由黄体所分泌,黄体酮及由黄体所分泌,黄体酮及17-17-羟基黄体酮。羟基黄体酮。与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征,主要用于保护妊娠。征,主要用于保护妊娠。与雌激素配伍用做口服避孕药。与雌激素配伍用做口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用,减少起抵消副作用,减少有雌激素导致的乳腺癌和子宫内膜癌的危险。有雌激素导致的乳腺癌和子宫内膜癌的危险。2024/7/7 21:2553(一)孕激素(孕酮、睾酮类)(一)孕激素(孕酮、睾酮类)天然:黄体酮天然:黄体酮结构特点:结构特点:以孕甾烷为母核以孕甾烷为母核4-3,20-二二酮酮17-甲酮基甲酮基孕甾孕甾孕甾孕甾-4-4-4-4-烯烯烯烯-3,20-3,20-3,20-3,20-二酮二酮二酮二酮孕酮类孕酮类2024/7/7 21:2554【代谢代谢】失活的主要途径:失活的主要途径:6位羟基化位羟基化、4,5位双键氢化位双键氢化3,20二酮被还原成二醇二酮被还原成二醇2024/7/7 21:2555【改造改造】1、17羟基成酯(长效)羟基成酯(长效)2024/7/7 21:25562、6位引入甲基,卤素,双键(强效、口服)位引入甲基,卤素,双键(强效、口服)17-17-羟基黄羟基黄体酮乙酸酯:体酮乙酸酯:1 12024/7/7 21:2557(1919去甲基)去甲基)睾酮类睾酮类2024/7/7 21:2558炔诺酮母核炔诺酮母核 19去甲基去甲基雄甾烷雄甾烷(将(将17乙炔基作为取代基)乙炔基作为取代基)或或19去甲基去甲基孕甾烷孕甾烷(将(将17-乙炔基作为母核一部分)乙炔基作为母核一部分)雌甾烷雌甾烷(19位本来就没有甲基)位本来就没有甲基)A环保持环保持4-3-酮特征酮特征2024/7/7 21:2559炔诺酮衍生物炔诺酮衍生物2024/7/7 21:2560左左炔诺孕酮炔诺孕酮(毓婷毓婷 )全合成产生全合成产生药用左旋体药用左旋体右旋异构体无效右旋异构体无效口服紧急避孕药口服紧急避孕药 口服后吸收完全,生物利用度极好(口服后吸收完全,生物利用度极好(8799%)孕激素活性是炔诺酮的孕激素活性是炔诺酮的100倍倍,而抗雌激素活性亦大,而抗雌激素活性亦大10倍倍副作用:一定的雄激素及同化激素作用副作用:一定的雄激素及同化激素作用R2024/7/7 21:2561C13-C2H5受到受到C17-OH的阻碍而不能旋转的阻碍而不能旋转C18甲基引入使构型发生变化,产生新的光学活性甲基引入使构型发生变化,产生新的光学活性2024/7/7 21:2562强效孕激素强效孕激素雄性2024/7/7 21:2563复习:雌激素复习:雌激素HOOH2024/7/7 21:2564复习:雄激素复习:雄激素OOH2024/7/7 21:2565复习:孕激素(孕酮类)复习:孕激素(孕酮类)OOOH2024/7/7 21:2566复习:孕激素(睾酮类)复习:孕激素(睾酮类)2024/7/7 21:2567发现发现-抗雌激素抗雌激素的启示的启示本世纪本世纪70年代,由于年代,由于“11-环氧化法环氧化法”的引的引入,使得合成入,使得合成11取代的甾体激素相对地容易取代的甾体激素相对地容易合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具有高的亲和力有高的亲和力从而促使从而促使巴黎巴黎Roussel-Uclaf制药公司从中寻找制药公司从中寻找抗甾体皮质激素药物抗甾体皮质激素药物(二)抗孕激素(孕激素受体拮抗剂)(二)抗孕激素(孕激素受体拮抗剂)2024/7/7 21:2568活性反转活性反转保持口服活性和稳定保持口服活性和稳定甾体母核共轭性增加甾体母核共轭性增加2024/7/7 21:2569米非司酮作用机制 黄体酮与宫内黄体酮受体结合,促进子宫内膜生长、黄体酮与宫内黄体酮受体结合,促进子宫内膜生长、发育。发育。米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合,亲和力为黄体米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合,亲和力为黄体酮的五倍,但无孕激素活性,阻碍了黄体酮与受体结合,酮的五倍,但无孕激素活性,阻碍了黄体酮与受体结合,致使子宫内膜脱落,引起流产。致使子宫内膜脱落,引起流产。与米索前列醇合用效果更好,米索前列醇使子宫收缩。与米索前列醇合用效果更好,米索前列醇使子宫收缩。对早孕妇女可获得对早孕妇女可获得90%95%90%95%的完全流产率的完全流产率2024/7/7 21:2570在服用米非司酮在服用米非司酮4048小时后,单次饭小时后,单次饭前口服米索前列醇前口服米索前列醇0.6mg(3片)。片)。终止早孕药。本品具有宫颈软化、增强终止早孕药。本品具有宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用。与米非司酮序子宫张力及宫内压作用。与米非司酮序贯合用可显著增高或诱发早孕子宫自发贯合用可显著增高或诱发早孕子宫自发收缩的频率和幅度。收缩的频率和幅度。本品具有本品具有E型前列腺素的药理活性,对胃型前列腺素的药理活性,对胃肠道平滑肌有轻度刺激作用,大剂量时肠道平滑肌有轻度刺激作用,大剂量时抑制胃酸分泌。抑制胃酸分泌。2024/7/7 21:2571避孕机制:避孕机制:抑制排卵抑制排卵;改变宫颈粘液的理化形状;改变宫颈粘液的理化形状;影响输卵管功能;影响输卵管功能;妨碍受精卵着床。妨碍受精卵着床。(三)(三)甾体口服避孕药甾体口服避孕药2024/7/7 21:2572发发展展1921年,将妊娠动物的卵巢种植于另一性成熟年,将妊娠动物的卵巢种植于另一性成熟的雌性动物体内,可导致暂时性不孕,推测是的雌性动物体内,可导致暂时性不孕,推测是由于黄体激素所产生的作用。由于黄体激素所产生的作用。1937年,年,Makcpeace等证实黄体酮有抑制排卵等证实黄体酮有抑制排卵的作用,并发现睾酮和雌激素也能抑制排卵。的作用,并发现睾酮和雌激素也能抑制排卵。1956年,年,Pincus选择了选择了异炔诺酮异炔诺酮在美国进行了在美国进行了第一个口服避孕药的现场试验,并于第一个口服避孕药的现场试验,并于1959年正年正式上市。式上市。混合物(混入少量的炔雌醇甲醚)比用纯的异混合物(混入少量的炔雌醇甲醚)比用纯的异炔诺酮用于临床时有效炔诺酮用于临床时有效2024/7/7 21:252024/7/7 21:257373异炔诺酮2024/7/7 21:2574短效短效口服避孕药(最早、最多、最广泛)口服避孕药(最早、最多、最广泛)1 1、复方炔诺酮片(复方炔诺酮片(1 1号口服避孕片):号口服避孕片):每片含炔诺酮每片含炔诺酮0.625mg0.625mg、炔雌醇炔雌醇0.035mg0.035mg。2 2、复方醋酸甲地孕酮片(复方醋酸甲地孕酮片(2 2号口服避孕片):号口服避孕片):每片含甲地孕酮每片含甲地孕酮1mg1mg、炔雌醇炔雌醇0.035mg0.035mg。3 3、口服避孕片口服避孕片0 0号:号:每片含炔诺酮每片含炔诺酮0.3mg0.3mg、甲、甲地孕酮地孕酮0.5mg0.5mg和和炔雌醇炔雌醇0.03mg0.03mg。4 4、复方左炔诺孕酮片和复方左炔诺孕酮滴丸:复方左炔诺孕酮片和复方左炔诺孕酮滴丸:内含左炔孕酮内含左炔孕酮0.15mg0.15mg,炔雌醇炔雌醇0.03mg0.03mg。2024/7/7 21:2575左炔诺孕酮三相片左炔诺孕酮三相片(国际上应用最广泛(国际上应用最广泛)每一板上有三种颜色的药片:每一板上有三种颜色的药片:棕色棕色6 6片,每片含左炔诺孕酮片,每片含左炔诺孕酮0.05mg0.05mg、炔雌醇炔雌醇0.03mg0.03mg白色白色5 5片,每片含左炔诺孕酮片,每片含左炔诺孕酮0.075mg0.075mg、炔雌醇炔雌醇0.04mg0.04mg黄色黄色1010片、每片含左炔诺孕酮片、每片含左炔诺孕酮0.125mg0.125mg、炔雌醇炔雌醇0.03mg0.03mg首次服药从自然月经周期的第一或三天开始首次服药从自然月经周期的第一或三天开始 2024/7/7 21:2576妈富隆妈富隆:去氧孕烯去氧孕烯炔雌醇片炔雌醇片 成分:地索高诺酮成分:地索高诺酮150ug,乙炔雌二醇乙炔雌二醇30ug13-乙基乙基-11-次甲基次甲基-18,19-双失碳孕甾双失碳孕甾-4-烯烯-20炔基炔基-17-醇醇2024/7/7 21:2577女性紧急避孕药女性紧急避孕药 1 1、左炔诺孕酮(左旋左炔诺孕酮(左旋1818甲基炔诺酮)甲基炔诺酮)是在无防护的房事后是在无防护的房事后7272小时内服用。剂量:小时内服用。剂量:左炔诺孕酮左炔诺孕酮0.75mg,0.75mg,一次口服,一次口服,1212小时后再小时后再服服1 1片。片。2 2、米非司酮米非司酮(商品名司米安等)以房(商品名司米安等)以房事后事后7272小时小时25mg25mg及及10mg10mg规格剂量较为合适,规格剂量较为合适,以厂家说明书为准。以厂家说明书为准。2024/7/7 21:252024/7/7 21:257878球状带球状带 15束状带束状带78网状带网状带7盐皮质激素盐皮质激素:醛固酮、去:醛固酮、去氧皮质酮氧皮质酮糖皮质激素糖皮质激素:氢化可的:氢化可的松、可的松松、可的松性性 激激 素素肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素内内外外五、肾上腺皮质激素五、肾上腺皮质激素2024/7/7 21:2579一糖皮质激素一糖皮质激素 作用:作用:维持糖代谢,使蛋白质分解为肝糖,贮存在肝中,维持糖代谢,使蛋白质分解为肝糖,贮存在肝中,同时具有同时具有抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克作用,作用,也有较弱的潴钠排钾作用。也有较弱的潴钠排钾作用。副作用副作用依赖性;肾上腺皮质功能衰退;水肿。依赖性;肾上腺皮质功能衰退;水肿。2024/7/7 21:2580结构特征:结构特征:孕甾烷母核,孕甾烷母核,4-烯烯-3,20-二酮二酮-21-羟基羟基糖皮质激素:糖皮质激素:17OH、11位含氧位含氧(OH或氧代或氧代)盐皮质激素:盐皮质激素:11和和17位仅有其一,或均没有含氧基团位仅有其一,或均没有含氧基团2024/7/7 21:2581特征反应特征反应:2024/7/7 21:2582盐皮质激素盐皮质激素醛固酮及去氧皮质酮等醛固酮及去氧皮质酮等主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡,主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡,临床用途:慢性肾上腺皮质功能减退症临床用途:慢性肾上腺皮质功能减退症代谢拮抗物作为利尿剂代谢拮抗物作为利尿剂去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮2024/7/7 21:2683糖皮质激素糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系育等有密切关系还有影响水、盐代谢的作用,使钠离子还有影响水、盐代谢的作用,使钠离子从体内排出困难而发生水肿从体内排出困难而发生水肿副作用副作用2024/7/7 21:2684【药理作用药理作用】1 1、抗炎、抗炎 2 2、抗免疫、抗免疫 3 3、抗内毒素、抗内毒素 4 4、抗休克、抗休克 5 5、对血液的影响、对血液的影响 6 6、对中枢的影响、对中枢的影响 7 7、对代谢的影响、对代谢的影响2024/7/7 21:2685【临床应用临床应用】1 1、替代疗法(皮质功能不全)、替代疗法(皮质功能不全)2 2、严重感染、严重感染 3 3、自身免疫性疾病和过敏性疾病、自身免疫性疾病和过敏性疾病 4 4、休克、休克 5 5、血液病:再障,粒细胞减少,血小板减、血液病:再障,粒细胞减少,血小板减少,急性淋巴细胞性白血病,停药易复发。少,急性淋巴细胞性白血病,停药易复发。6 6、局部应用:接触性皮炎,湿疹、结膜炎、局部应用:接触性皮炎,湿疹、结膜炎、角膜炎等。角膜炎等。2024/7/7 21:2686长期应用糖皮质激素后的不良反应长期应用糖皮质激素后的不良反应长期应用糖皮质激素后的不良反应长期应用糖皮质激素后的不良反应满月脸、痤满月脸、痤疮疮水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖皮肤变薄皮肤变薄高血压高血压(有时有有时有)上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 (有时出现抑郁或情绪不有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状稳定及其它精神症状)易于感染易于感染创伤不易愈合创伤不易愈合还有:食欲增加还有:食欲增加,低血钾低血钾,高血压倾高血压倾向向,消化性溃疡消化性溃疡2024/7/7 21:2687天然:氢化可的松天然:氢化可的松11,17,21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮结构特点:结构特点:以孕甾烷为母核以孕甾烷为母核4-3-酮酮17-醇酮基醇酮基11,17 OH2024/7/7 21:2688代谢途径代谢途径 2024/7/7 21:2689【修饰的目的修饰的目的】糖,盐活性分离糖,盐活性分离1、21位羟基酯化位羟基酯化1)延效,)延效,2)增加稳定性)增加稳定性2024/7/7 21:2690一系列酯类前药一系列酯类前药长链脂肪酸酯长链脂肪酸酯,可延长作用时间可延长作用时间多元酸单酯盐,可制成水溶液供注射用多元酸单酯盐,可制成水溶液供注射用-COCH2N(CH3)2.HCl-COCH2CH2COO-Na+2024/7/7 21:26912、C1位引入双键,位引入双键,A环变为船式,抗炎环变为船式,抗炎钠潴留钠潴留不变不变2024/7/7 21:2692解释解释:A环构型从半椅式变成船式,能提高与受体的亲和力环构型从半椅式变成船式,能提高与受体的亲和力2024/7/7 21:2693 在氢化可的松的在氢化可的松的1 1、2 2位脱氢,即在位脱氢,即在A A环引环引入双键后,由于入双键后,由于A A环构型从半椅式变成船式,环构型从半椅式变成船式,使使A A环变型,加强了与受体的亲和力。其抗炎环变型,加强了与受体的亲和力。其抗炎活性增大活性增大4 4倍,但钠潴留作用不变。倍,但钠潴留作用不变。孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮A A的环的环 孕甾孕甾1,4-1,4-二烯二烯-3-3-酮酮A A的环的环 2024/7/7 21:26943.引入引入6-F,9-F,抗炎,抗炎钠潴留钠潴留2024/7/7 21:26952024/7/7 21:26964、C-16引入甲基,稳定性引入甲基,稳定性抗炎抗炎钠潴留钠潴留9-氟氟-11,17,21-三羟基三羟基-16-甲基甲基孕甾孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯2024/7/7 21:2697抗炎激素构效关系1.1.引入引入1,21,2增加活性,降低副作用。增加活性,降低副作用。2.2.引入引入ClCl、F F活性增加,而引入活性增加,而引入BrBr、I I则活性则活性3.3.引入引入6-F6-F、9-F 9-F、活性、活性 ,潴,潴Na+Na+作用作用 局部抗炎。局部抗炎。4.4.引入引入16-OH16-OH,潴,潴Na+Na+作用显著作用显著(有排有排NaNa作用作用)5.5.引入引入16-CH316-CH3,活性,活性,潴潴Na+Na+作用作用6.16-OH6.16-OH、17-OH17-OH成缩酮,亲脂性成缩酮,亲脂性,对皮肤的,对皮肤的 渗透性渗透性,局部抗炎作用,局部抗炎作用。2024/7/7 21:2698小小结结甾体激素甾体激素碳数碳数A环环17位位雌激素雌激素18-OH-CCH雄性激素雄性激素19 4-3-酮酮-OH-CH3孕激素孕激素21 4-3-酮酮甲酮基甲酮基21 4-3-酮酮-醇酮基醇酮基苯环苯环C3-酚酚OH肾上腺肾上腺皮质激素皮质激素2024/7/7 21:2699总结:甾体激素官能团反应总结:甾体激素官能团反应1、甾体母核、甾体母核-与强酸(与强酸(H2SO4)呈色反应)呈色反应2、-醇酮基醇酮基-与菲林、托伦试剂反应与菲林、托伦试剂反应3、羰基(、羰基(C3C20)-与羰基试剂反应与羰基试剂反应4、甲酮基(黄体酮)、甲酮基(黄体酮)-与亚硝基铁氰化钠反应与亚硝基铁氰化钠反应5、乙炔基、乙炔基-与与AgNO3反应反应6、Ar-OH(还原性)(还原性)7、有机、有机F化物化物8、水解反应(醋酸酯)、水解反应(醋酸酯)2024/7/7 21:26100第二节第二节 胰岛素与口服降糖药胰岛素与口服降糖药InsulinandOralHypoglycemicDrugs2024/7/7 21:26101糖尿病糖尿病胰岛素分泌绝对不足或相对不足胰岛素分泌绝对不足或相对不足,胰岛胰岛素的生物效能降低素的生物效能降低,引起糖、脂肪、蛋引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的疾病。白质代谢紊乱的疾病。型型(IDDMIDDM):胰岛素依赖型胰岛素依赖型型型(NIDDMNIDDM):):非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型表现:表现:“三多一少三多一少”多尿、多饮、多食,消瘦多尿、多饮、多食,消瘦2024/7/7 21:2610280%DM80%DM死于心血管并发症死于心血管并发症合并高血压:合并高血压:31.9%31.9%合并心血管:合并心血管:15.9%15.9%合并脑血管:合并脑血管:12.2%12.2%合并眼病:合并眼病:34.3%34.3%最终发展为失明最终发展为失明合并肾病:合并肾病:33.6%33.6%最终发展为尿毒症最终发展为尿毒症糖尿病危害糖尿病危害2024/7/7 21:26103胰腺胰腺细胞分泌的肽类激素,调节糖代谢,细胞分泌的肽类激素,调节糖代谢,增加葡萄糖利用,加速葡萄糖酵解氧化,增加葡萄糖利用,加速葡萄糖酵解氧化,促进其转化为脂肪,抑制糖异生和糖原分促进其转化为脂肪,抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。解而降低血糖。药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取,可成药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取,可成为抗原引起过敏反应为抗原引起过敏反应胰岛素胰岛素目前通过目前通过DNADNA重组技术人工合成胰岛素,重组技术人工合成胰岛素,也可将也可将猪胰岛素猪胰岛素改造获得人胰岛素改造获得人胰岛素。2024/7/7 21:261042024/7/7 21:2610519211921年,加拿大学着年,加拿大学着BantingBanting与与BestBest从牛胰腺中分离出牛胰岛从牛胰腺中分离出牛胰岛素。素。19231923年获得年获得NobelNobel奖。奖。19261926年首次从动物胰中提取到胰岛素结晶,年首次从动物胰中提取到胰岛素结晶,19551955年阐明其全部年阐明其全部氨基酸序列的一级结构,氨基酸序列的一级结构,19651965年年9 9月月1717日,经过日,经过6 6年多的艰苦工作,第一次用人工方法合年多的艰苦工作,第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。结晶牛胰岛素。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价:斯对人工合成胰岛素给予很高的评价:“你们可以从教科书中你们可以从教科书中知道怎么造原子弹,但是你们绝不可能从教科书中学会人工合知道怎么造原子弹,但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。成胰岛素。”言下之意,人工合成胰岛素是一项独创性的科学言下之意,人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。研究成果。2024/7/7 21:26106 性质性质 短效、中效、长效制剂短效、中效、长效制剂加入加入碱性蛋白质碱性蛋白质(如精蛋白、珠蛋白),可提(如精蛋白、珠蛋白),可提高其等电点,降低溶解度,使吸收缓慢,再加高其等电点,降低溶解度,使吸收缓慢,再加锌锌使之稳定,延长一次给药的作用时间。使之稳定,延长一次给药的作用时间。酸碱两性酸碱两性典型蛋白质性质,等电点为典型蛋白质性质,等电点为pH=5.1-5.3pH=5.1-5.3口服无效,注射给药,皮下注射吸收快。口服无效,注射给药,皮下注射吸收快。对热、酸、碱均不稳定对热、酸、碱均不稳定2024/7/7 21:26107 分类分类 短效类短效类:胰岛素、胰岛素、中性胰岛素中性胰岛素 中效类中效类:低精蛋白胰岛素低精蛋白胰岛素 珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 长效长效:精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素 2024/7/7 21:26108口服降血糖药口服降血糖药胰岛素增敏药胰岛素增敏药 双胍类双胍类 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 (非)磺酰脲类(非)磺酰脲类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖阿卡波糖2024/7/7 21:26109甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(1(1代代)(一)磺酰脲类(一)磺酰脲类2024/7/7 21:26110【性质】1 1、酸性、酸性 (磺酰脲)(磺酰脲)2 2、鉴别(脲)、鉴别(脲)在酸性液中受热易水解在酸性液中受热易水解mp138C臭味臭味2024/7/7 21:26111第一代的结构与代谢特点第一代的结构与代谢特点具苯磺酰脲的基本结构具苯磺酰脲的基本结构苯环及脲基末端带有不同取代基苯环及脲基末端带有不同取代基导致药物的作用强度及持续时间存在差别导致药物的作用强度及持续时间存在差别代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化2024/7/7 21:26112第二代的结构和代谢特点第二代的结构和代谢特点苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链脲基末端都带有脂环或含氮脂环脲基末端都带有脂环或含氮脂环脂环氧化失活脂环氧化失活格列本脲格列本脲(优降糖)优降糖)2024/7/7 21:26113第三代的结构和代谢特点第三代的结构和代谢特点格列美脲格列美脲特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人降糖效果与二代相似降糖效果与二代相似但用量较小但用量较小更安全更安全2024/7/7 21:26114第一代第一代:甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲第二代第二代:格列本脲格列本脲第三代第三代:格列美脲格列美脲 作用弱,几乎不用作用弱,几乎不用作用增加数十倍作用增加数十倍,副作用少副作用少活性更大,用量更小活性更大,用量更小长期应用后其降血糖作用仍然存在,可能是药物长期应用后其降血糖作用仍然存在,可能是药物长期应用后增加细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。长期应用后增加细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。2024/7/7 21:26115(二)非磺酰脲类(餐时血糖调节剂)(二)非磺酰脲类(餐时血糖调节剂)瑞格列奈瑞格列奈 作用特点:作用特点:降糖作用比格列本脲强降糖作用比格列本脲强3 35 5 倍,口服吸倍,口服吸收迅速,在肝内代谢,持续时间短,给药灵活,收迅速,在肝内代谢,持续时间短,给药灵活,集中作用于餐后葡萄糖的负载,以降低与饮食有集中作用于餐后葡萄糖的负载,以降低与饮食有关的血糖浓度,关的血糖浓度,2024/7/7 21:26116(三)(三)双胍类双胍类二甲双胍(甲福明)二甲双胍(甲福明)苯乙双胍(苯乙福明)苯乙双胍(苯乙福明)作用特点:作用特点:对正常人几乎无作用,对糖对正常人几乎无作用,对糖尿病人使血糖明显降低。其降糖作用不尿病人使血糖明显降低。其降糖作用不依赖胰岛依赖胰岛细胞的功能。细胞的功能。2024/7/7 21:26117【作用和用途作用和用途】可能机制:可能机制:1.1.抑制葡萄糖在小肠的吸收;抑制葡萄糖在小肠的吸收;抑制葡萄糖在小肠的吸收;抑制葡萄糖在小肠的吸收;2.2.加强葡萄糖的摄取和利用,促进肌肉无氧酵解;加强葡萄糖的摄取和利用,促进肌肉无氧酵解;加强葡萄糖的摄取和利用,促进肌肉无氧酵解;加强葡萄糖的摄取和利用,促进肌肉无氧酵解;3.3.抑制胰高血糖素的释放;抑制胰高血糖素的释放;抑制胰高血糖素的释放;抑制胰高血糖素的释放;4.4.抑制糖异生;抑制糖异生;抑制糖异生;抑制糖异生;2024/7/7 21:26118盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究会美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究会20062006年年共同提出建议,共同提出建议,2 2型糖尿病一经确诊尽早开始使用。型糖尿病一经确诊尽早开始使用。2024/7/7 21:26119罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮显著改善胰岛细胞功能显著改善胰岛细胞功能,改善胰岛改善胰岛素抵抗以及相关代谢紊乱素抵抗以及相关代谢紊乱,对对2型糖型糖尿病及其心血管并发症有显著疗效尿病及其心血管并发症有显著疗效(四)噻唑烷二酮类(四)噻唑烷二酮类2024/7/7 21:26120临床应用临床应用降低餐后血糖,治疗各型糖尿病降低餐后血糖,治疗各型糖尿病不良反应不良反应细菌酵解产气增加,产生多气、腹痛、腹泻等。细菌酵解产气增加,产生多气、腹痛、腹泻等。进食第一口食物后服用,限制单糖摄入进食第一口食物后服用,限制单糖摄入(五)(五)-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖2024/7/7 21:26121小小 结结胰岛素胰岛素性质性质口服降糖药口服降糖药胰岛素增敏药胰岛素增敏药胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2024/7/7 21:261222型糖尿病如何选择口服降糖药.新诊断为新诊断为2型糖尿病型糖尿病超重超重/肥胖肥胖饮食、运动治疗饮食、运动治疗饮食、运动治疗饮食、运动治疗成功成功成功成功二甲双胍二甲双胍/格列酮类或格列酮类或-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类磺脲类/餐时血糖调节餐时血糖调节剂剂/二甲双胍二甲双胍/-葡萄糖葡萄糖苷酶抑制剂苷酶抑制剂加磺脲类加磺脲类胰岛素胰岛素正常体重正常体重2024/7/7 21:26123IDDM胰岛素抵抗胰岛素抵抗刺激胰岛刺激胰岛细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素肥胖的糖尿病患者肥胖的糖尿病患者空腹血糖正常而餐后明显升高者空腹血糖正常而餐后明显升高者胰岛素胰岛素罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍阿卡波糖阿卡波糖该用什么药?该用什么药?2024/7/7 21:261242024/7/7 21:261252024/7/7 21:261262024/7/7 21:261272024/7/7 21:261282024/7/7 21:26129
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