2024-00287《G蛋白β3亚单位基因多态性与奥氮平所致体重增加的相关性》_2024-00287 论A 给作者

2024-00287G蛋白3亚单位基因多态性与奥氮平所致体重增加的相关性_2024-00287 论A 给作者 2024-00287G 蛋白3 亚单位基因多态性与奥氮平所致体重增加的相关性_2024-00287+论 A+给作者 修改看法 1. 检索发觉作者曾发表过类似文章，张文跃, 祁小飞, 杨忠,等. G 蛋白3 亚单位基因多态性与抗精神病药源性肥胖的相关性J. 中华行为医学与脑科学杂志, 2024, 20(12):1101-1103.请说明该文章与本文的异同之处，假如有重复内容请在文章内说明。 2. 线性回来分析中，3种基因型是如何赋值的？基因型属于分类变量，应转换为哑变量纳入回来分析，请检查统计分析是否正确。 3. 文中多次出现Plt;0.025是怎么回事？ 中国神经精神疾病杂志编辑部 2024-9-7 全部修改之处请用红色标出。 G 蛋白3 亚单位基因多态性与奥氮平所致体重增加的相关性1 张文跃* 祁小飞 鲍晨曦 易正辉 朱强* 杨忠 魏英 马俊峰* 陆忠桃* 【摘要】 目的 探讨 G 蛋白3 亚单位（G-protein 3 subunit，GNB3）基因 C825T 多态性与精神分裂症患者运用奥氮平治疗过程中体重增加的关系。 方法 对 90 例首次住院的精神分裂症患者予奥氮平治疗 12 周，监测治疗前后的体重、体重指数（body mass index，BMI）变更，并测定患者GNB3 基因 C825T 多态性，分析基因多态性与体重变更的相关性。 结果 治疗后患者体重、BMI 增加有统计学意义（均 Plt;0.01）。 TT 基因型者治疗后的增重率（weight gain rate，WGR）及 BMI 增加较 CC 基因型者更明显（均Plt;0.01），携 T 等位基因（TT 型+CT 型）者治疗后的 WGR 及 BMI 增加较非携 T 等位基因（CC 型）者明显（均 Plt;0.01）。 治疗后 WGR7%者 GNB3基因 C825T 基因型分布（CC 15.69%，CT 54.90%，TT 29.41%）与 WGRlt;7%者（CC 38.46%，CT 43.59%，TT 17.95%）差异有统计学意义（Plt;0.05），WGR7%者 T 等位基因频率（63.33%）高于 WGRlt;7%者（39.74%）（Plt;0.025）。 多因素线性回来显示基因型影响奥氮平治疗后的体重变更（=1.83，标准化=0.29，Plt;0.01）。 结论 GNB3 基因 C825T 多态性与奥氮平所致的体重增 国家自然科学基金面上项目（编号： 81171272）；苏州市 2024 科技发展安排（应用基础探讨-医疗卫生）项目（编号： SYSD2024037）；太仓市 2024 应用基础探讨安排项目（编号： TJ1202）；太仓市卫生人才安排培育项目 * 江苏省太仓市第三人民医院精神科（江苏太仓 215400） 苏州高校附属第一医院江苏省血液探讨所 上海交通高校医学院精神卫生中心 江苏省常熟市第三人民医院精神科 通讯作者(E-mail： zhangwenyuedrsina ) 1 加有关。 【关键词】G 蛋白3 亚单位 单核苷酸多态性 奥氮平 体重增加 【中图分类号】R749.3；R971+.4 【文献标识码】 A Association study between G-protein 3 subunit gene polymorphism and olanzapine-induced weight gain. ZHANG Wenyue, QI Xiaofei, BAO Chenxi, YI Zhenghui, ZHU Qiang, YANG Zhong, WEI Ying, MA Junfeng，LU Zhongtao. Department of Psychiatry, The Third People#39;s Hospital of Taicang, No.101 Dongcang South Road , Taicang, Jiangsu 215400, China. Tel: 0512-53576312. 【Abstract】 Objective To explore the relationship between G-protein 3 subunit (GNB3) gene C825T polymorphism and the weight gain of schizophrenics treated with olanzapine. Methods Ninety schizophrenics of first time hospitalization were collected and treated by olanzapine for 12 weeks. The change of body weight and body mass index (BMI) were detected before and after 12-week olanzapine treatment. The GNB3 gene C825T polymorphism in patients was determined by polymerase chain reaction (PCR) and DNA sequencing technique. The correlation of GNB3 gene C825T polymorphism and change of clinical parameters was analyzed. Results Body weight and BMI in patients were all increased significantly after treatment (all Plt;0.01). Weight gain rate (WGR) and increase of BMI in the TT genotype group were higher than those in the CC genotype group (all Plt;0.01). WGR and increase of BMI in the T-allele carrier (TT and CT genotypes) were higher than those in the T-allele non-carrier (CC genotype) (all Plt;0.01). There was significant difference in distribution of genotypes between WGR 7% group (CC 15.69%, CT 54.90%, TT 29.41%) and WGR lt;7% group (CC 38.46%, CT 43.59%, TT 17.95%) (Plt;0.05). The frequency of T-allele in the WGR7% group (63.33%) was higher than that in the WGR lt;7% group (39.74%) (Plt;0.025). Multi-variable linear regression indicated that genotype was an influential factor for change of body weight after treatment with olanzapine (=1.83, standardized =0.29, Plt;0.01). Conclusions The GNB3 gene C825T polymorphism is associated with olanzapine-induced weight gain. 【Key words】 G-protein 3 subunit Single nucleotide polymorphism Olanzapine Weight gain 2 大样本临床探讨1-2及 meta 分析3-4均证明，奥氮平是最简单导致体重增加的抗精神病药。 作为一种困难的临床现象，体重异样增加与环境及遗传等诸多因素均有关5。 各患者服用奥氮平后体重变更有较大差异2，提示遗传因素可能在其中起重要作用。 G 蛋白作为膜受体和效应蛋白之间信息传递的中介，参与很多重要的生理过程，包括脂肪形成及代谢等。 试验探讨发觉 G 蛋白3 亚单位（G-protein 3 subunit，GNB3）基因 C825T多态性能影响脂肪的分解与增生6-7。 临床流行病学调查证明 GNB3 C825T多态性与单纯性肥胖的发生有关8-9。 故奥氮平所致的体重增加是否也与GNB3 C825T 多态性有关值得关注。 国外有少量这方面的探讨 10-12，但结果不一。 因此，本探讨以中国苏南地区汉族精神分裂症患者为对象，就 GNB3 基因 C825T 多态性与奥氮平所致体重增加的相关性进行探究。 1 对象与方法 1.1 探讨对象 来自 2024 年 10 月至 2024 年 10 月江苏省太仓市第三人民医院精神科和江苏省常熟市第三人民医院精神科首次住院的精神分裂症患者。 入组标准： 符合国际疾病与相关健康问题统计分类第 10版（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision，ICD-10）精神分裂症的诊断标准，阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分60 分，病程lt;5年；汉族，来自江苏省苏南地区，年龄 1860 岁，性别不限，相互间无血缘关系；首次住院治疗，住院前未用过抗精神病药，或门诊间断服用过除奥氮平及氯氮平之外的其他抗精神病药，且住院时已经停药 2 月以上；体重指数（body mass index，BMI）lt;25 kg/m2，血糖、血脂、心电图检查正常。 解除标准： 拒食、暴食等异样饮食者；有高血压、冠心病、糖尿病或相应疾患家族史，有其他系统性疾病史；合并酒精或物质滥用；妊娠者；近两周内有输血史。 本探讨获医院伦理委员会同意，患者或家属知情同意，并签署知情同意书。 共收集患者 106 例，16 例未完成 GNB3 C825T 多态性检测，最终 90例患者纳入分析。 患者男性 53 例，女性 37 例，年龄 2349 岁，平均（35.6410.3）岁，病程 360 月，中位数 24.5 月。 有既往门诊间断服药史者 42例，其中运用利培酮 12 例，喹硫平 10 例，奋乃静 8 例，阿立哌唑 7 例，舒必利 5 例。 1.2 探讨方法 1.2.1 临床治疗 患者均单一运用奥氮平（美国礼来公司产再普乐或江苏豪森公司 3 产欧兰宁）治疗 12 周，以 5 mg 起始，7 d 内加到治疗量 1520 mg，日均治疗量（18.922.46）mg。 治疗期间酌情加用安坦或苯二氮?类药物，不合用其他抗精神病药及情感稳定剂。 治疗期间全部患者按医院制定的一般食谱进食，并定期参与工娱活动。 1.2.2 临床评定 自编一般状况调查表，记录患者年龄、性别、病程、服药剂量等。 入组时和治疗 12 周后测量血压、身高、体重，计算 BMI 和增重率（weight gain rate，WGR），其中 WGR=（治疗后体重-治疗前体重）/治疗前体重100%，以 WGR7%计为有临床意义的体重增加。 用 PANSS量表评定临床症状，治疗前及治疗 12 周后各评定 1 次，计算减分率=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分100%，减分率gt;25%为治疗有效。 1.2.3 试验室检查 入组后次日和治疗 12 周后各取患者空腹肘静脉血2 mL，分别血清，用上海科华公司产卓越 400 型全自动生化仪测空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、胆固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、载脂蛋白 A（apolipoprotein A，ApoA）、载脂蛋白 B（apolipoprotein B，ApoB）水平。 1.2.4 GNB3 基因 C825T 多态性检测 无菌采集患者肘静脉血 5 mL，乙二胺四乙酸抗凝，送苏州高校附属第一医院江苏省血液探讨所进行GNB3 基因 C825T 多态性检测。 取 450 L 血样，用 Promaga DNA 提取试剂盒提取 DNA。 以提取的 DNA 为模板进行 PCR 扩增反应，上游引物序列为 5#39;-GCTGCCCAGGTCTGATCCCC-3#39;，下游引物序列为5#39;-TGGGGAGGGTCCTTCCAGC-3#39;（上海生工生物科技有限公司）。 PCR 反应体系为 50 L： 10Buffer 5 L，25 mmol/L MgCl2 5 L，dNTPs 2 L，上下游引物各 2.5 L，Hotstar Taq 0.5 L，模板 DNA 1 L，无菌去离子水补至 50 L。 反应条件： 95 oC 预变性 5 min，95 oC 变性 30 s，50 oC 复性 30 s，72 oC 延长 30 s，35 个循环后 72 oC 延长 7 min，4 oC 终止反应。 PCR 扩增产物用 2%琼脂糖凝胶电泳鉴定，条带单一者送测序。 应用美国 ABI 3730XL 自动 DNA 测序仪进行 GNB3 C825T 多态性检测。 1.3 统计学方法 应用 SPSS 17.0 进行统计分析。 基因型Hardy-Weinberg 平衡定律检验采纳2 检验。 患者血压、BMI、FBG 和血脂等指标为正态分布，治疗前后比 4 较用配对 t 检验；患者 WGR 及 BMI、FBG 和血脂等指标变更值为非正态分布，用中位数（下四分位数，上四分位数）M（QL，QU）描述，携T 与非携 T 等位基因者间比较用 Mann-Whitney U 检验，不同基因型者间比较用 Kruskal-Wallis H 检验（两两比较用 Mann-Whitney U 检验，检验水准调整为 0.017，取调整后 P 值）；增重7%患者与增重lt;7%患者基因型、等位基因分布等组间比较采纳2 检验。 以治疗前后体重变更为因变量，年龄、性别、病程、基础 BMI、奥氮平日剂量、服药与否、基因型、治疗前 PANSS 总分及其治疗后变更为自变量，多因素线性回来分析体重变更的影响因素，逐步法筛选变量。 检验水准为 0.05，双侧检验。 2 结果 2.1 治疗前后临床及生化指标变更 治疗后患者 PANSS 总分减分明显（t=24.45，Plt;0.01），有效率为 86.67%（78/90）。 患者体重（t=-10.88，Plt;0.01）及 BMI（t=-11.17，Plt;0.01）增加，体重变更-720 kg，中位数4.75（2.00, 8.00）kg，BMI 变更-2.517.09 kg/m2，中位数 1.70（0.78, 2.88）kg/m2。 治疗后 FBG（t=-2.95，Plt;0.01）、TG（t=-6.99，Plt;0.01）、CHOL（t=-4.50，Plt;0.01）、LDL（t=-4.61，Plt;0.01）、ApoB（t=-3.64，Plt;0.01）水平也均有明显上升。 收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、HDL 和 ApoA 则较治疗前无明显变更（均Pgt;0.05）。 见表 1。 2.2 GNB3 基因 C825T 多态性检测结果 患者中 GNB3 基因 C825T 野生纯合子 CC 型 23 例（25.56%），突变杂合子 CT 型 45 例（50%），突变纯合子 TT 型 22 例（24.44%）。 基因型分布符合 Hardy-Weinberg 平衡定律（2=0.44，P=0.81），具群体代表性。 2.3 各基因多态性患者临床及生化指标变更 治疗前，不同基因型患者间性别配比、服药与否、基础 BMI 等临床指标差异无统计学意义（均Pgt;0.05）。 治疗后，各基因型患者间的 WGR（2=？，P=？）及 BMI 变更值（2=？，P=？）、FBG 变更值（2=？，P=？）、TG 变更值（2=？，P=？）、LDL 变更值（2=？，P=？）差异有统计学意义。 TT 型患者 WGR及 BMI、FBG、TG、LDL 变更值高于 CC 型（均 Plt;0.05）；CT 型患者 WGR及 BMI 变更值高于 CC 型（均 Plt;0.05），其余指标变更的差异无统计学意义（Pgt;0.05）；TT 型患者 LDL 变更值高于 CT 型患者（P=？），其余指标变更差异也无统计学意义（Pgt;0.05）。 见表 2。 治疗后，携 T 5 等位基因（TT型+CT型）者较非携T等位基因（CC型）者的WGR （Z=-3.58，Plt;0.01）及 BMI（Z=-3.59，Plt;0.01）、TG（Z=-2.24，P=？）变更更明显。 见表 2。 2.4 不同增重组基因型、等位基因频率分布 治疗后，有 51 例患者WGR7%，39 例 WGRlt;7%。 WGR7%组及lt;7%组间性别、年龄、病程、既往服药与否、入组后奥氮平日均治疗剂量差异无统计学意义（均Pgt;0.05），但 WGR7%组基础 BMI 低于 WGRlt;7%组（t=-2.80，Plt;0.01）。 见表3。 WGR7%组与lt;7%组间基因型分布差异有统计学意义（2=6.19，P=？），WGR7%组 T 等位基因频率高于 WGRlt;7%组（2=5.18，P=0.02），OR=1.99（95%CI： 1.103.60）。 见表 3。 2.5 体重变更的线性回来分析 多因素线性回来分析显示，基因型对增重影响最明显（=1.83，标准化=0.29，Plt;0.01），其次为基础 BMI（=-0.51，标准化=-2.40，P=0.02）及 PANSS 减分值（=0.60，标准化=1.47，P=0.03）。 3 探讨 本探讨显示精神分裂症患者在奥氮平治疗 12 周后体重明显增加，并伴有糖脂代谢的异样变更，与既往的探讨结果13相一样。 其中 TT 基因型者治疗后的 WGR 及 BMI 变更较 CC 基因型者显著；携 T 等位基因者治疗后的 WGR 及 BMI 变更也较非携 T 等位基因者明显；T 等位基因较 C 等位基因有更高的增重风险（OR=1.99）。 该结果表明 GNB3 基因 C825T 多态性可能与奥氮平治疗导致体重增加有关。 考虑基础 BMI 等其他因素对服药后体重变更的影响14-15，本探讨多因素线性回来分析发觉基因型对体重增加的影响最明显。 该结果证明 GNB3 基因 C825T 多态性可能是奥氮平治疗所致体重增加的危急基因。 既往认为奥氮平所致的体重增加，与其阻断中枢神经系统组胺 1 受体、5-羟色胺 2C 受体等，产生冷静及食欲刺激作用有关13。 而近年来遗传因素在抗精神病药相关体重增加中的作用日益受到关注5。 GNB3 位于染色体 12p13，第 10 外显子 825 位点存在 CT 突变，引起 G 蛋白3 亚单位结构变更和 Gi2 亚单位过表达，促进脂肪细胞增生、降低儿茶酚胺脂肪分解效应6-7，是体重异样增加或肥胖的易感基因8-9。 SIFFERT 等8提出GNB3 C825T 是一个节俭基因，在食物不足季节约能量以适应恶劣环境，食物足够、少运动等环境时则是体重增加或肥胖的危急因素。 结合以上理论及奥氮平药理特性，以及本探讨中患者服药后体重变更的差异，推想 GNB3 C825T 多态性有可能是奥氮平所致体重增加的危急基因。 6 UJIKE 等10对 164 例日本精神分裂症患者予联用奥氮平治疗，发觉GNB3 825T 等位基因与 18 周后的体重增加有关，和本探讨的结果相一样。 但BISHOP等11对42例美国精神分裂症患者进行探讨，未发觉GNB3 C825T多态性与换用奥氮平治疗 6 周后的增重存在相关；PARK 等12对 79 例同样换药的韩国精神分裂症患者为期 3 个月的视察也得到阴性结果。 上述探讨结果不一可能与样本特征、样本量、视察时间及人种的差异有关。 文献报道奥氮平增重在服用后前 24 月最明显16。 故本探讨实行 12 周的视察时间，并以首次住院的精神分裂症患者为对象单药治疗，尽可能限制混杂因素，结果应更具牢靠性，支持 GNB3 C825T 多态性是奥氮平所致体重增加危急基因的假设。 综上所述，本探讨初步表明 GNB3 基因 C825T 多态性与苏南汉族精神分裂症患者运用奥氮平治疗过程中的体重增加有关，为相关的预警及干预供应一些有益线索。 本探讨不足之处在于： 探讨的样本量不大，未能依据性别等因素进行分层分析；探讨人群局限于苏南地区，而不同地域间可能有遗传学背景差异；部分患者在入组前有其他抗精神病药运用史；未限制其他一些可能影响体重的因素，如吸烟状况15等。 故今后还需扩大样本量、限制各类混杂因素，以进一步验证 GNB3 基因 C825T 多态性与奥氮平治疗所致体重增加的关系。 参考文献 1 KAHN RS, FLEISCHHACKER WW, BOTER H, et al. 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J Psychopharmacol, 2024, 25(5): 639-645. 9 表 1 治疗前后患者各临床及生化指标（ xs） 时间 治疗前 治疗后 续表 1 时间 治疗前 治疗后 TG（mmol/L） 1.160.66 1.880.991) CHOL （mmol/L） 4.351.03 4.821.011) HDL （mmol/L） 1.310.34 1.240.44 LDL （mmol/L） 2.510.83 3.031.021) ApoA（g/L） ApoB（g/L） 1.180.21 1.160.21 0.760.19 0.850.211) n 90 90 PANSS（分） 73.7310.64 45.048.961) 体重（kg） 57.616.62 62.827.371) BMI（kg/m2） 21.492.11 23.432.251) SBP （mmHg） 125.539.78 126.027.78 FBG DBP（mmHg） （mmol/L） 79.717.14 79.336.57 4.950.62 5.190.651) 1）与治疗前比较，经配对 t 检验，Plt;0.01 表 2 不同基因型及携 T 等位基因与非携 T 等位基因者一般资料及临床、生化指标变更n，xs 或 M(QL, Qu) 组别 CC 型 CT 型 TT 型 （CT+TT）型 续表 2 组别 CC 型 CT 型 TT 型 n 23 45 22 67 性别 男 11 28 14 42 12 17 8 25 服药 是 11 22 9 31 否 女 年龄（岁） 病程（月） 31.0422.57 25.3319.51 29.4122.98 26.6720.63 基础 BMI （kg/m2） 21.871.83 21.392.31 21.302.04 21.372.21 奥氮平剂量 （mg） 18.472.35 18.442.78 18.862.64 18.582.72 WGR 3.92%(0.96%,7.69%) 9.89%(4.00%,13.59%)1) 11.89%(6.50%,15.05%)2) 11.11%(5.26%,14.54%)2) BMI 变更（kg/m2） 0.80(0.19,1.60) 1.86(0.78,2.98)1) 2.53(1.48,3.29)2) 2.39(1.16,3.13)2) 12 38.1710.36 23 35.6210.37 13 33.058.67 36 34.779.85 FBG 变更 （mmol/L） 0.06(-0.39,0.23) 0.16(-0.46,0.57) 0.52(0.04,1.35)1) TG 变更（mmol/L） 0.31(-0.04,0.74) 0.57(0.08,1.20) 1.25(0.29,1.90)2) CHOL 变更（mmol/L） 0.38(-0.50,1.00) 0.40(-0.05,1.05) 0.85(0.30,1.48) 10 HDL 变更（mmol/L） 0.01(-0.20,0.14) -0.17（-0.33,0.02） 0.02(-0.35,0.24) LDL 变更（mmol/L） 0.17(-0.15,0.86) 0.41(-0.19,0.88) 0.74(0.40,1.59)2)3) ApoA 变更（g/L） ApoB 变更（g/L） 0.02(-0.10,0.12) 0.04(-0.04,0.09) -0.04（-0.21,0.12） 0.04(-0.05,0.25) -0.03(-0.14,0.19) 0.16(0.04,0.30) （CT+TT)型 0.31(-0.20,0.75) 0.60(0.17,1.52)1) 0.54(0,1.20) -0.15(-0.32,0.09) 0.48(0.07,1.09) -0.04(-0.18,0.13) 0.09(-0.01,0.26) 1）与 CC 组比较，经 Mann-Whitney U 检验，Plt;0.05；2）与 CC 组比较，经Mann-Whitney U检验，Plt;0.01；3）与CT组比较，经Mann-Whitney U 检验，Plt;0.05 表 3 WGR7%组及lt;7%组一般资料及基因型、等位基因分布（ xs）或 n（%） 性别 组别 WGR7%组 WGR lt;7%组 续表 3 n 51 39 男 33 20 女 18 19 既往服药状况 否 24 24 是 27 15 年龄（岁） 34.009.54 37.7910.38 病程（月） 29.3721.97 25.7120.01 基础 BMI（kg/m2） 奥氮平剂量（mg） 20.972.091) 22.181.98 18.532.88 18.592.28 基因型 组别 WGR7%组 WGR lt;7%组 CC 8(15.69%) CT 28(54.90%) 2TT 15(29.41%)2) 7(17.95%） 2 等位基因 C 44(36.67%) 47(60.26%) T 58(63.33%)3) 31(39.74%) 15(38.46%) 17(43.59%) 1） 经t检验Plt;0.01；2）经检验 Plt;0.05；3）经检验 Plt;0.025 11 17 / 18