非小细胞肺癌规范化治疗及进展S课件

非小细胞肺癌规范化化疗非小细胞肺癌规范化化疗中国医学科学院中国医学科学院北京协和医院北京协和医院 呼吸科呼吸科张力张力非小细胞肺癌规范化化疗中国医学科学院1肺癌肺癌世界上严重威胁人类健康与世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤生命的恶性肿瘤在多数国家发病率呈明显升在多数国家发病率呈明显升高趋势高趋势近年来在我国许多大城市，近年来在我国许多大城市，已经居于恶性肿瘤发病率和已经居于恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位死亡率的第一位 肺癌世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤2世界范围内肺癌发病率不断上升世界范围内肺癌发病率不断上升(135万万/年年)2005年我国肺癌新发病人数（年我国肺癌新发病人数（50万）万）男：男：332286例例 女：女：165622例例 其中死于肺癌（其中死于肺癌（40万）万）男：男：285785例例 女：女：143151例例非小细胞肺癌占肺癌的非小细胞肺癌占肺癌的80%确诊时确诊时75%为为/期期世界范围内肺癌发病率不断上升(135万/年)3详细的分期是治疗的第一步详细的分期是治疗的第一步只有正确的分期才可能有恰当的治疗只有正确的分期才可能有恰当的治疗正确的分期贯穿于疾病的全程正确的分期贯穿于疾病的全程AJCC(6th Edition NSCLC)临床分期临床分期详细的分期是治疗的第一步只有正确的分期才可能有恰当的治疗4原原发肿瘤瘤(T)TX只有痰或气管冲洗液中只有痰或气管冲洗液中发现恶性性细胞，而影像学和气管胞，而影像学和气管镜检查不能不能检测到原到原发病灶病灶T0无原无原发肿瘤瘤证据据Tis原位癌：原位癌：肿瘤只局限在粘膜瘤只局限在粘膜层原发肿瘤(T)TX只有痰或气管冲洗液中发现恶性细胞，而影像5原原发肿瘤瘤(T)原发肿瘤(T)6NX不能明确有区域淋巴不能明确有区域淋巴结受累受累N0无区域淋巴无区域淋巴结转移移区域淋巴结区域淋巴结(N)NX不能明确有区域淋巴结受累N0无区域淋巴结转移区域淋巴结(7区域淋巴结区域淋巴结(N)区域淋巴结(N)8MX不能确定不能确定有有远处转移移M0无无远处转移移M1有有远处转移移远处转移远处转移(M)MX不能确定M0无远处转移M1有远处转移远处转移(M)9备注：局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主支气局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主支气管也被定义为管也被定义为T1绝大多数肺癌病人的胸水由肿瘤所引起的绝大多数肺癌病人的胸水由肿瘤所引起的,然而然而,有少数患者有少数患者其胸水中难以找到肿瘤细胞其胸水中难以找到肿瘤细胞,胸水又是非血性及非渗出性的胸水又是非血性及非渗出性的,这些病人以后应该用胸腔镜和胸膜活检评价。当这些均排除这些病人以后应该用胸腔镜和胸膜活检评价。当这些均排除积液与肿瘤有关，胸腔积液的因素应该在临床分期中被排除积液与肿瘤有关，胸腔积液的因素应该在临床分期中被排除在外，应该被分为在外，应该被分为T1、T2或或T3M1包括不同肺叶内多个病灶（同侧或对侧）包括不同肺叶内多个病灶（同侧或对侧）备注：局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主10临床分期临床分期不明不明肿瘤瘤TXN0M00TisN0M0IAT1N0M0IBT2N0M0IIAT1N1M0IIBT2N1M0T3N0M0IIIAT1N2M0T2N2M0T3N1M0T3N2M0IIIB任何任何TN3M0T4任何任何NM0IV任何任何T任何任何NM1临床分期不明肿瘤TXN0M00TisN0M0IAT1N0M011临床分期临床分期T1T2T3T4N0N1N2N3lstage I :lstage II:lstage IIIa:lstage IIIb:临床分期T1T2T3T4N0N1N2N3stageI12 前瞻性的研究了前瞻性的研究了102 例病人例病人PET 发现远处转移率增加了发现远处转移率增加了11%PET 导致导致62例病人的分期改变例病人的分期改变60.8%20例病人降期例病人降期32.3%42例病人升期例病人升期67.7%PietermanRMetal,N Engl J Med2000;343:254-61PET 在在NSCLC分期分期前瞻性的研究了102例病人PietermanRMet13敏感性（敏感性（Sensitivity）CT+75%PET91%特异性（特异性（Specificity）CT+66%PET86%Pietermanetal.NEnglJMed2000;343:254-61纵隔分期纵隔分期敏感性（Sensitivity）Pietermaneta14对于NSCLC的临床分期PET优于CTPET在诊断远处转移上有较好的作用可能对指导淋巴结活检的定位有帮助PET导致治疗方案的改变PET也存在一定的假阳性和假阴性对于NSCLC的临床分期PET优于CTPET在诊断远处转15采用CT进行纵隔分期假阳性（false-positive）率10-20%假阴性（false-negative）率10-20%CT纵隔淋巴结阴性的病人中20%纵隔镜检查阳性，其中34%为多站阳性-DeLeynEJCTS1997:12;706-12纵隔分期（纵隔分期（纵隔镜）采用CT进行纵隔分期纵隔分期（纵隔镜）16结论纵隔镜仍然是目前纵隔分期的金标准PET可以减少12%纵隔镜的必要性 结论17InternationalstadificationT1T2T3T4N0N1N2N35-year survivalstage I :55-75%stage II:30-50%stage IIIa:10-25%stage IIIb:5%InternationalstadificationT1T18不同分期NSCLC生存B（胸膜渗出）胸膜渗出）1年存活率年存活率3035%分别手术切除孤立病灶分别手术切除孤立病灶（脑转移、肺（脑转移、肺T1病灶）病灶）2年存活率年存活率 1015%中位生存中位生存 810个月个月19不同分期NSCLC生存B（胸膜渗出非小细胞肺癌治疗方案非小细胞肺癌治疗方案期期别别 IA IA IB IB II II IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA IIIB IIIB 治治疗疗方方案案 手手术术 手术手术+辅助辅助化疗化疗 手术手术+辅助辅助化疗化疗 镜下镜下N2N2手术手术+辅助辅助化疗化疗 可手术可手术新辅助新辅助化疗化疗+手术手术+辅助化辅助化疗疗 不可手术不可手术化放疗化放疗加加巩巩固固化化疗疗争取手术争取手术辅助化疗辅助化疗化放疗化放疗加巩固加巩固化疗化疗 化化疗疗为为主主生物靶生物靶点治疗点治疗 非小细胞肺癌治疗方案期别IAIBIIIIIAI20化疗的分类化疗的分类:新辅助化疗新辅助化疗辅助化疗辅助化疗一线化疗一线化疗二线化疗二线化疗三线化疗三线化疗巩固化疗巩固化疗维持化疗维持化疗生物靶向治疗生物靶向治疗化疗的分类:新辅助化疗21化疗原则化疗原则1组织学或细胞学诊断组织学或细胞学诊断为NSCLC的病人严严格格掌掌握握适适应应证证，必必须须在在有有癌癌症症化化疗疗药药物物应应用经验的医生指导下进行用经验的医生指导下进行机机体体状状况况（KPS或或ECOG评评分分）和和器器官官功功能能状状况况制制定定。凡凡KPS评评分分60%或或ECOG2分分化疗宜慎用化疗宜慎用化疗原则1组织学或细胞学诊断为NSCLC的病人22强强调调根根据据体体表表面面积积计计算算药药物物剂剂量量；特特殊殊需需要要时时也也可可按按内内生生肌肌酐清除率、体重和酐清除率、体重和AUC计算计算21-28天天为为1周周期期，近近来来有有学学者者推推荐荐第第一一周周期期后后评评价价疗疗，以以后后连续应用连续应用2周期后行疗效评定周期后行疗效评定1次次 在在病病情情为为SD以以上上时时不不宜宜随随意意改改变变化化疗疗方方案案，除除非非1周周期期后后出出现现病病变变进进展展；或或毒毒副副反反应应达达到到/级级，并并持持续续一一周周以以上上时时或或病人不能耐受才考虑改变方案病人不能耐受才考虑改变方案必须有化疗前必须有化疗前4周内影像学检查结果，及全面检查结果周内影像学检查结果，及全面检查结果化疗原则化疗原则2强调根据体表面积计算药物剂量；特殊需要时也可按内生肌酐清除率23化疗原则化疗原则3器官功能水平必须符合下列要求：器官功能水平必须符合下列要求：通常患者外周血通常患者外周血中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数(ANC)1.5 109/L，血小板血小板 100 109/L，血红蛋白血红蛋白 9 g/dL.当低于此数值而又必须化疗者，可考虑减量或当低于此数值而又必须化疗者，可考虑减量或/和用细胞集落刺激因子支持和用细胞集落刺激因子支持肝脏：肝脏：胆红素胆红素 1.5倍正常值上限倍正常值上限,碱碱性性磷磷酸酸酶酶(AP),天天冬冬氨氨酸酸转转氨氨酶酶（AST）和和丙丙氨氨酸酸转转氨氨酶酶(ALT)3.0 倍倍正正常常值上限值上限(如果有肝转移时允许如果有肝转移时允许AP,AST,ALT 5倍正常值上限倍正常值上限)肾脏：计算肌酐清除率肾脏：计算肌酐清除率 45 mL/min，应用公式：，应用公式：（140-年龄）年龄）X 体重体重 72 X血肌酐血肌酐 （女性（女性X0.8）化疗原则3器官功能水平必须符合下列要求：24 以下情况应该引起重视以下情况应该引起重视化疗前的化疗前的6周内体重明显减轻（周内体重明显减轻（10体重）体重）应该脑应该脑CT 或或MRI检查明确有脑转移有相应临床症状的患者。检查明确有脑转移有相应临床症状的患者。进行化疗前存在临床相关的（通过体检）第三间隙积液（例如进行化疗前存在临床相关的（通过体检）第三间隙积液（例如腹水或腹水或 胸腔积液），尚未通过引流或其他方法控制。胸腔积液），尚未通过引流或其他方法控制。活动性感染尚未控制活动性感染尚未控制慢性病：结核、糖尿病，心脑血管疾病，肝炎等在活动期慢性病：结核、糖尿病，心脑血管疾病，肝炎等在活动期化疗原则化疗原则4以下情况应该引起重视化疗原则425化疗原则化疗原则5了解合并用药情况了解合并用药情况如：在使用培美曲塞治疗如：在使用培美曲塞治疗2天前、当天和天前、当天和2天后无法中断阿司匹林或其他非天后无法中断阿司匹林或其他非甾体类消炎药甾体类消炎药(NSAIDs)治疗的患者，不能用药。治疗的患者，不能用药。服用长效服用长效NSAID(包括包括Cox-2 抑制剂抑制剂)或水杨酸盐或水杨酸盐(如萘普生，吡罗昔康，如萘普生，吡罗昔康，diflusinal,萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔萘丁美酮，罗非考昔或赛来考昔)，在培美曲塞治疗前，在培美曲塞治疗前5天，天，当天和后当天和后2天不能中断口服这些药物。天不能中断口服这些药物。化疗前详细询问化疗药物过敏史化疗前详细询问化疗药物过敏史化疗前签署知情同意书化疗前签署知情同意书化疗原则5了解合并用药情况26示前周期血液指标最低点调整一般化疗药的剂量示前周期血液指标最低点调整一般化疗药的剂量 血小板血小板（109/L）最最低点低点 中性粒细胞绝对计数（中性粒细胞绝对计数（109/L）最低点最低点先前剂量的百先前剂量的百分比分比 25 和和 0.5 100%25 和和 0.5 并持续并持续 7 天，且无发天，且无发热热 100%25 和和 7天，或伴发热天，或伴发热 75%25 和和 0.5 75%25 和和 0.5持续持续7天，且无发热天，且无发热 75%25 和和 7天，或伴发热天，或伴发热 50%化疗原则化疗原则6示前周期血液指标最低点调整一般化疗药的剂量血小板（27 两次剂量降低之后再次出现度或度毒两次剂量降低之后再次出现度或度毒性反应终止用药性反应终止用药高度警惕和预防化疗相关死亡，降低化疗相高度警惕和预防化疗相关死亡，降低化疗相关的死亡率和致残率关的死亡率和致残率化疗原则化疗原则7两次剂量降低之后再次出现度或度毒性28WHO关于不良反应的评价标准关于不良反应的评价标准WHO关于不良反应的评价标准29WHOWHO关于不良反关于不良反应的的评价价标准准毒副反毒副反应指指标分分 级0 0血液系血液系统（成人）（成人）白白细胞（胞（x10 x103 3/L/L）4.04.03.03.03.93.92.02.02.92.90 01.91.91.01.0血小板（血小板（x10 x103 3/L/L）1001007575999950507474363649493636血血红蛋白（蛋白（g/Lg/L）110110959510910980809494656579796565粒粒细胞（胞（x10 x103 3/L/L）2.02.01.51.51.91.91.01.01.41.40.50.50.90.90.510XN10XN转氨氨酶酶（kmol/Lkmol/L）1.25XN1.25XN1.26-2.5XN1.26-2.5XN2.6-5XN2.6-5XN5.15.110XN10XN10XN10XN口腔炎口腔炎无无疼痛、疼痛、红斑斑溃疡能能进食食溃疡，进流流质溃疡，不能，不能进食食WHO关于不良反应的评价标准关于不良反应的评价标准分级0消化系统恶心、呕吐无恶心呕吐，可控制频繁呕吐31WHO关于不良反应的评价标准关于不良反应的评价标准泌尿系泌尿系统肌肝（肌肝（kmol/Lkmol/L）1.25XN1.25XN或或106.08106.081.251.252.5XN2.5XN或或114.92114.92176.8176.82.62.65XN5XN或或185.64185.64353.6353.65 510XN10XN或或353.6353.610XN10XN或症状或症状性尿毒症性尿毒症尿素氨（尿素氨（kmol/Lkmol/L）1.25XN1.25XN或或7.147.141.251.252.5XN2.5XN或或7.57.514.2814.282.62.65XN5XN或或14.6414.6421.4221.425 510XN10XN或或21.4221.4210XN10XN或症状或症状性尿毒症性尿毒症蛋白尿蛋白尿无无+,3g/L+,10g/L+10g/L+，肾病病综合症合症血尿血尿无无镜下血尿下血尿肉眼血尿肉眼血尿肉眼血尿伴血肉眼血尿伴血块并并发泌尿道梗泌尿道梗阻阻神神经系系统周周围神神经无无感感觉异常和异常和/或腱反射减或腱反射减退退严重感重感觉异常异常和和/或无力或无力不能耐受受异不能耐受受异常或明常或明显运运动障碍障碍瘫痪便秘便秘无无轻度度中度中度腹腹胀腹腹胀伴呕吐伴呕吐（肠麻痹）麻痹）毒副反毒副反应指指标分分 级0 0WHO关于不良反应的评价标准泌尿系统肌肝（kmol/L）132肺肺无无症状轻微症状轻微活动后呼吸困活动后呼吸困难难休息时呼吸困难休息时呼吸困难需绝对卧床需绝对卧床心脏心脏心率紊乱心率紊乱无无突性，心率突性，心率110110次次/min/min单灶性早博单灶性早博（房性）（房性）多灶性早博多灶性早博严重的心律紊乱严重的心律紊乱心功能心功能正常正常无症状，有异常体无症状，有异常体征征短暂心功能不短暂心功能不全，无需治疗全，无需治疗有症状的心功能，有症状的心功能，不全，需治疗不全，需治疗充血性心力衰竭充血性心力衰竭皮肤皮肤无变化无变化红斑、色素沉着红斑、色素沉着干性脱皮水疱、干性脱皮水疱、瘙痒瘙痒湿性脱皮溃疡湿性脱皮溃疡剥脱性发炎伴坏剥脱性发炎伴坏死死脱发脱发无无轻度轻度中度中度全脱，可再生全脱，可再生全脱、不能再生全脱、不能再生药物热药物热无无38,4h38,4h40,4h40,4h40,4h发热伴血压下降发热伴血压下降WHO关于不良反应的评价标准关于不良反应的评价标准毒副反毒副反应指指标分分 级0 0肺无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需绝对卧床心脏心率紊33感染感染无无轻度度中度中度重度重度危及生命伴危及生命伴血血压下降下降乏力乏力无无乏力乏力,不影不影响正常生响正常生活活有有时卧床卧床,不影响正常不影响正常生活生活 大部分大部分时间卧床卧床,影响影响正常生活正常生活卧床不起卧床不起,影响正常生影响正常生活活过敏敏无无水水肿支气管支气管痉孪，无需治无需治疗支气管支气管痉孪，需治需治疗过敏性休克敏性休克疼痛疼痛无无轻度度中度中度重度重度顽固性疼痛固性疼痛注：N为正常值WHO关于不良反应的评价标准关于不良反应的评价标准还有:NCI常见急性及亚急性毒性的分级标准感染无轻度中度重度危及生命伴血压下降乏力无乏力,不影响正常生34参照参照WHO 关于肿瘤化疗疗效评价标准关于肿瘤化疗疗效评价标准完全缓解（完全缓解（CRCR）所有可见病灶均消失，并在至少所有可见病灶均消失，并在至少4 4周后复测确认；周后复测确认；部分缓解（部分缓解（PRPR）各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小5050以上，以上，并在至少并在至少4 4周后复测确认；周后复测确认；好好 转（转（MRMR）各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小2525以上，以上，但不足但不足5050，无新的病灶出现，并在至少，无新的病灶出现，并在至少4 4周后复测确认；周后复测确认；稳稳 定（定（SDSD）各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于各病灶最大双径乘积总和或单径总和增大小于2525或或缩小不足缩小不足2525，无新病灶出现，并在至少，无新病灶出现，并在至少4 4周后复测确认；周后复测确认；进进 展（展（PDPD）至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大2525以上，以上，或出现新病灶。或出现新病灶。NCI实体瘤疗效评价（实体瘤疗效评价（RECIST）标准）标准参照WHO关于肿瘤化疗疗效评价标准完全缓解（CR）35NCI实体瘤疗效评价（实体瘤疗效评价（RECIST）标准）标准首次在1999年美国的ASCO会议上介绍缓解的标准目标病灶的评价CR：所有目标病灶消失。PR：基线病灶长径总和缩小30%。PD：基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶。SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。非目标病灶的评价CR：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。SD：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。PD：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。NCI实体瘤疗效评价（RECIST）标准首次在1999年美国36最佳缓解评估:是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发(最小测量记录作为进展的参考)肿瘤重新评价的频率:决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2周期(68周)的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间最佳缓解评估:是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发37临床获益的其它方法临床获益的其它方法作为最终研究目的作为最终研究目的(End points):到死亡时间(Timetodeath、TTD)到进展时间(Timetoprogression、TTP)总存(Oversurvival、)无进展生存(Progression-freesurvival、PFS)生存质量(Qualityoflife)的症状控制。临床获益的其它方法作为最终研究目的(Endpoint38体能评估方法ECOGKarnofsky(KPS)评分标准（评分标准（%)肿瘤病人生活质量（肿瘤病人生活质量（QOL）评分）评分（1990版）体能评估方法ECOG39ECOG全身状况评估标准全身状况评估标准 级别症状0无症状，活动没有影响1有症状。但几乎完全可以活动2有时卧床，但白天卧床时间不超过503需要卧床，卧床时间白天超过504卧床不起ECOG全身状况评估标准级别症状40Karnofsky(KPS)评分标准（评分标准（%）正常，无症状及体征正常，无症状及体征 100100能进行正常活动，有轻微症状及体征能进行正常活动，有轻微症状及体征 9090勉强可进行正常活动，有一些症状或体征勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 80 80 生活可自理，但不能维持正常生活或工作生活可自理，但不能维持正常生活或工作 7070有时需人扶助，但大多时间可自理有时需人扶助，但大多时间可自理 6060常需人照料常需人照料 5050生活不能自理，需特别照顾生活不能自理，需特别照顾 4040生活严重不能自理生活严重不能自理 3030病重，需住院积极支持治疗病重，需住院积极支持治疗 2020病危，临近死亡病危，临近死亡 1010死亡死亡 0 0 Karnofsky(KPS)评分标准（%）正常，无症状及体41肿瘤病人生活质量（肿瘤病人生活质量（QOL）评分）评分（1990版）食欲：食欲：几乎不能进食；食量正常的1/2；食量为正常的1/2；食量略少；食量正常。精神：精神：很差；较差；有影响，但时好时坏；尚好；正常，与病前相同。睡眠睡眠：难入睡；睡眠很差；睡眠差；睡眠略差；大致正常。疲乏疲乏：经常疲乏；自觉无力；有时疲乏；有时轻度疲乏；无疲乏感。疼痛疼痛：剧烈疼痛伴被动体位；重度疼痛；中度疼痛；轻度疼痛；无痛。家庭理解与配合家庭理解与配合 完全不理解；差；一般；家庭理解和照顾较好；好。同事的理解与配合（包括领导）：同事的理解与配合（包括领导）：完全不理解，无人关照；差；一般；少数人理解和照顾；多数人理解和关照。自身得对癌症的认识自身得对癌症的认识：失望，全不配合；不安，勉强配合；不安，配合一 般；不安，但能较好配合；乐观，有信心。对治疗的态度对治疗的态度：对治疗不报希望；对治疗半信半疑；希望看到疗效，又怕有副作用；希望看到疗效，尚能配合；有信心，积极配合。日常生活日常生活：卧床；能活动，多半时间需卧床；能活动，有时卧床；正常活动，不能工作；正常活动工作。治疗的副作用治疗的副作用：严重影响日常生活；影响日常生活；经对症治疗后可以不 影响日常生活；未用对症治疗基本不影响日常生活；不影响日常生活。面部表情面部表情 （如图所示）面部表情得分标准如下：痛苦比较痛苦平静比较高兴高兴生活质量分级：生活质量分级：生活质量满分为60分，生活质量极差的为20分，差的为2130分，一般为3140分，较好的为4150分，良好为5160分。肿瘤病人生活质量（QOL）评分（1990版）食欲：42 中国指南对临床分中国指南对临床分期为期为I I期和部分治疗期和部分治疗前评估进行了调整，前评估进行了调整，根据我国患者的经根据我国患者的经济条件，济条件，不要求所不要求所有患者行有患者行PETPET检查检查，可用脑可用脑MRIMRI、骨扫描、骨扫描代替。代替。期患者不期患者不要求做纵隔镜检查。要求做纵隔镜检查。期（周围型期（周围型T2T2，N0N0）期（中央型期（中央型T1-2T1-2，N0N0）期期（周围型（周围型T1T1，N0N0）l肺功能检查（如尚未检查）肺功能检查（如尚未检查）l纤维支气管镜纤维支气管镜纵隔镜（纵隔镜（2B类）类）中国不要求常规中国不要求常规检查检查lPET扫描（扫描（2B类类AA期在中国期在中国 不要求常规检查不要求常规检查）l肺功能检查（如尚未检查）肺功能检查（如尚未检查）l纤维支气管镜纤维支气管镜l纵隔镜纵隔镜（期除外）期除外）lPET扫描扫描（怀疑有淋巴结转移者（怀疑有淋巴结转移者建议做此检查，如果不能做建议做此检查，如果不能做PET则应做脑则应做脑MRI、骨扫描）、骨扫描）l脑脑MRI（限（限期，组织学非鳞癌）期，组织学非鳞癌）I 期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌中国指南对临床分期为I期和部分治疗前评估进行了调整，根43治疗原则治疗原则首选根治性手术首选根治性手术放放疗疗-心心肺肺功功能能不不能能耐耐受受和和不不愿愿意意手手术术者者术后通常不需要化疗或放疗术后通常不需要化疗或放疗放疗不能达到放疗不能达到CR者，再行化疗者，再行化疗治疗原则首选根治性手术44IB术后辅助化疗Strauss2006n化疗组的2年生存率有优势化疗组为90%，对照组84%，P值=0.05。3年仍然保持生存优势，第4、5年的生存优势基本消失n中位存活化疗组95月，对照组78月，P值有差异。n无疾病存活化疗组有优势持续3年，4、5年时消失。直接死于肺癌的人数以对照组为高。IB术后辅助化疗Strauss2006化疗组的2年生存率有452006ASCO截止到目前的分析结果表明，辅助化疗在IB的病人中没有见到明显生存优势。但是一个亚组分析显示肿瘤直径大于4cm时似乎从辅助化疗中受益。所以CALGB9633试验不在要求IB期的病人入组。该项目的研究者建议，肿块直径大于4cm的应继续研究。2006ASCO截止到目前的分析结果表明，辅助化疗在IB的病46ProcAmSocClinOncol.2006;24:413s.Abstract7197.TsuboiM建议肿瘤直径在2cm以上者似乎可以从替加氟的治疗中获益，反之小于2cm的不能。这一假设与Strauss等人的界定值是4cm很相似。ProcAmSocClinOncol.2006;47辅助化疗预测疗效辅助化疗预测疗效Reimanandcolleagues微管蛋白B3表达高可能化疗好，这与以前的结果相反。SoriaandcolleaguesERCC-1蛋白表达者，以顺铂为基础的方案进行辅助化疗获得了最好的效果。Pottiandcolleagues发明了一个METAGENE模型,用基因组技术来指导化疗，基因组技术可以评估每个肺癌病人的复发风险度。但是还需要进行临床的常规验证。辅助化疗预测疗效Reimanandco48化疗方案泰素/卡铂辅助化疗明显改善了无病生存和早期总生存提供了IB期患者辅助化疗有效的证据泰素/卡铂具有较佳的耐受性，无治疗相关死亡探究性亚组分析显示出泰素/卡铂辅助化疗可能在具有较大肿瘤的患者(4cm)中产生了更大的生存效益顺铂+紫杉醇方案比卡铂+长春瑞滨方案客观疗效稍好,但是生存期没有见到优势多烯紫杉醇方案略优于长春瑞滨方案化疗方案泰素/卡铂辅助化疗明显改善了无病生存和早期总生存49 中国指南对临床中国指南对临床分期为分期为期患期患者的治疗前评估者的治疗前评估进行了调整，根进行了调整，根据我国患者的经据我国患者的经济条件，济条件，不要求不要求所有患者行所有患者行PETPET检查检查，可用脑，可用脑MRIMRI、骨扫描代、骨扫描代替。替。期（期（T1-2T1-2，N1N1）l肺功能检查（如尚未检查）肺功能检查（如尚未检查）l纤维支气管镜纤维支气管镜l纵隔镜纵隔镜lPET扫描扫描（怀疑有淋巴结转移者（怀疑有淋巴结转移者建议做此检查，如果不能做建议做此检查，如果不能做PET则应做脑则应做脑MRI、骨扫描）、骨扫描）l脑脑MRI（限（限期，组织学非鳞癌）期，组织学非鳞癌）AA、部分、部分期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌中国指南对临床分期为期患者的治疗前评估进行了调整，50 同样，对于同样，对于BB期期 患者的治疗前评患者的治疗前评估，若经济条件估，若经济条件许可，则建议许可，则建议PETPET检查；反之，则检查；反之，则用骨扫描代替。用骨扫描代替。此外，纵隔镜应此外，纵隔镜应该成为常规的分该成为常规的分期检查期检查B期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌BB期期（T3T3，N0N0，），）l肺功能检查（如尚未检查）肺功能检查（如尚未检查）l纤维支气管镜纤维支气管镜l纵隔镜纵隔镜l脑脑MRIl脊柱胸廓入口脊柱胸廓入口MRI（邻近脊柱（邻近脊柱或锁骨下血管的肺上沟瘤）或锁骨下血管的肺上沟瘤）lPET扫描扫描（如果（如果不能做不能做PET则应做则应做骨扫描）骨扫描）同样，对于B期患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建51II 期非小细胞肺癌治期非小细胞肺癌治疗原则疗原则首选根治性手术首选根治性手术放疗或化疗放疗或化疗-不能耐受和不愿意接受手术不能耐受和不愿意接受手术切切缘缘未未尽尽、细细胞胞分分化化程程度度低低、有有脉脉管管癌癌栓栓、以以及及有有肺肺门门多多个个淋淋巴巴结结转转移移或或瘤瘤细细胞胞已已突突破破淋淋巴巴结结包包膜膜,术术后后可酌情考虑放疗和可酌情考虑放疗和/或或6周期左右化疗周期左右化疗放疗不能达到放疗不能达到CR者，可继续化疗者，可继续化疗II期非小细胞肺癌治疗原则首选根治性手术52 同样，对于同样，对于AA期期患者的治疗前评患者的治疗前评估，若经济条件估，若经济条件许可，则建议许可，则建议PETPET检查；反之，则检查；反之，则用骨扫描代替。用骨扫描代替。此外，纵隔镜此外，纵隔镜应该成为常规的应该成为常规的分期检查分期检查 AA期（期（T3T3，N1N1）l肺功能检查（如尚未检查）肺功能检查（如尚未检查）l纤维支气管镜纤维支气管镜l纵隔镜纵隔镜l脑脑MRIl脊柱胸廓入口脊柱胸廓入口MRI（邻近脊柱（邻近脊柱或锁骨下血管的肺上沟瘤）或锁骨下血管的肺上沟瘤）lPET扫描扫描（如果（如果不能做不能做PET则应做则应做骨扫描）骨扫描）A期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌AA期期T1-3T1-3，N2N2l肺功能检查（如尚未检查）肺功能检查（如尚未检查）l纤维支气管镜纤维支气管镜l纵隔镜纵隔镜lPET扫描扫描（如不能（如不能PET则应做骨则应做骨扫描）扫描）l脑脑MRI同样，对于A期患者的治疗前评估，若经济条件许可，则建议53l肺功能检查（如尚未检查）肺功能检查（如尚未检查）l纤维支气管镜纤维支气管镜l纵隔镜纵隔镜l脑脑MRIl脊柱脊柱MRI，如有临床指征，如有临床指征lPET扫描扫描（如不能（如不能PET则应做骨扫描）则应做骨扫描）BB期期T4T4，N0-1N0-1 B期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌肺功能检查（如尚未检查）B期B期非小细胞肺癌54IIIa期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌首选根治性手术，辅以化疗首选根治性手术，辅以化疗化疗、放疗化疗、放疗-不能耐受或不愿意接受手术不能耐受或不愿意接受手术术后辅以术后辅以6周期左右化疗周期左右化疗+/-放疗的治疗方案放疗的治疗方案肿肿瘤瘤较较大大和和侵侵犯犯范范围围较较广广（如如T3N2），估估计计手手术术难难以以切切净者，也可考虑术前化疗净者，也可考虑术前化疗2-3周期（新辅助化疗）周期（新辅助化疗）IIIa期非小细胞肺癌首选根治性手术，辅以化疗55IIIa期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌不不可可手手术术但但可可耐耐受受放放化化疗疗者者，可可选选择择化化疗疗（2周周期期）放放疗疗（60 GY+/-）化化疗疗（4周周期期左左右）的序贯治疗方案右）的序贯治疗方案或或1-2周期化疗后进行同步放化疗周期化疗后进行同步放化疗IIIa期非小细胞肺癌不可手术但可耐受放化疗者，可选择化疗（56ProcAmSocClinOncol.2006;24:366s.Abstract7008.PignonJ,该作者得出结论：II、III期病人在辅助化疗中可以最大限度的受益，IA期病人不推荐用顺伯为主的方案辅助化疗，IB病人可以在最小程度上从辅助化疗中受益。ProcAmSocClinOncol.2006;57一、Inducive Chemotherapy新辅助化疗先化疗+手术（A N2)提高肿瘤切除率降低肿瘤分期消除微小转移灶5年生存率15%30%目前仍有争论一、InduciveChemotherapy新辅助化疗先化58和和期终晚期期终晚期肺癌肺癌综合治疗模式综合治疗模式非小细胞肺癌规范化治疗及进展S课件59非小细胞肺癌规范化治疗及进展S课件6061IIIA或IIIB期个体差异较大的群体可切除；另一部分则伴有大量不可切除的疾病可切除；另一部分则伴有大量不可切除的疾病以微小病变为特征，只有以微小病变为特征，只有1或或2 站淋巴结受累；另一部分有站淋巴结受累；另一部分有多处多处N2水平的淋巴结受累水平的淋巴结受累一部分病人伴有显著的体重下降，体能状况差，伴有基础疾一部分病人伴有显著的体重下降，体能状况差，伴有基础疾病；另一部分相反。病；另一部分相反。对待对待III期病人的治疗态度有许多不同，不能一概而论期病人的治疗态度有许多不同，不能一概而论IIIA或IIIB期个体差异较大的群体62IIIb期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌化疗联合放疗，辅以生物和中药治疗的原则，化疗联合放疗，辅以生物和中药治疗的原则，以局限原发灶和防治转移以局限原发灶和防治转移全身状况差、无法耐受放化疗者，全身状况差、无法耐受放化疗者，可选择生物可选择生物 和中药治疗，以延缓肿瘤生长和转移和中药治疗，以延缓肿瘤生长和转移,提高生提高生 活质量和生存期。活质量和生存期。IIIb期非小细胞肺癌化疗联合放疗，辅以生物和中药治疗的原则63放化综合治疗与单独化疗的比较KubotaKJCO1994;12:1547(Sculier JP et al Ann Oncol 1999,10(3):295-303)生存期生存期C+RC中位生存期中位生存期15.2月月14.7月月2年生存期年生存期35.5%9.4%5年生存期年生存期9.7%3.1%放化综合治疗与单独化疗的比较KubotaKJCO1964Chemoradiotherapy Paradigms for Stage III NSCLCSequentialCTRTCCRTInductionCTCCRTCCRTConsolidationCT?AgendaChemoradiotherapyParadigmsf65诱导化疗和巩固化疗的作用如何都不能确定。理想的化疗剂量和放疗的范围尚不能确定用顺铂还是卡铂那种理想的二线药物与铂类联合最终的疗效改善取决于较好的系统治疗。是否加入手术治疗应高度注意并发症的可能诱导化疗和巩固化疗的作用如何都不能确定。66化疗疗效预测化疗疗效预测Reimanandcolleagues微管蛋白B3表达大可能好，这与以前的结果相反。Soriaandcolleagues报告ERCC-1蛋白表达者，以顺铂为基础的方案进行辅助化疗获得了最好的效果。Pottiandcolleagues发明了一个METAGENE模型,用基因组技术来指导化疗，基因组技术可以评估每个肺癌病人的复发风险度。但是还需要进行临床的常规验证化疗疗效预测Reimanandcoll67IV期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌采取化疗为主，辅以姑息性放疗采取化疗为主，辅以姑息性放疗多多发发转转移移可可耐耐受受化化疗疗者者，给给与与2周周期期化化疗疗。对对治治疗疗呈呈稳定反应者，可再给与稳定反应者，可再给与4-6周期化疗周期化疗治疗反应差、病情进展，采取姑息和支持治疗治疗反应差、病情进展，采取姑息和支持治疗孤立转移且原发灶不大，且稳定者，可考虑切除孤立转移且原发灶不大，且稳定者，可考虑切除IV期非小细胞肺癌采取化疗为主，辅以姑息性放疗68姑息性化疗的评价指标以以1-2年内的存活率、年内的存活率、临床获益（包括临床获益（包括QOL评估、化疗中体重丢失评估、化疗中体重丢失率（体重丢失率（体重丢失10%）疼痛控制、疼痛控制、Karnofsky或或PS提高提高及药物不良反应来权衡及药物不良反应来权衡 姑息性化疗的评价指标以1-2年内的存活率、6985年前老药一线治疗NSCLC的有效率 N OR%Vinblastine 22 27Vindesine 370 16Etoposide 241 8Doxorubine 296 12Ifosfamide 130 27Cyclophosphamide 405 125Fu 26 8Cisplatin 305 16Carboplatin 302 12Mitomycin 88 17中位有效率14%(8-27%)85年前老药一线治疗NSCLC的有效率7090年代出现的新药在一线治疗NSCLC的有效率 N OR%Irinotecan 132 21Docetaxel 335 25Paclitaxel 403 24Vinorelbine 165 21Gemcitabine 535 22中位有效率22%(21-25%)90年代出现的新药在一线治疗NSCLC的有效率71肺癌的化疗方案肺癌的化疗方案NSCLC（1）NP（2）TC（3）PT（4）MVP（5）GP（6）IVP（7）MIC（8）PE (9)PD (10）PG（11）TXT（12）TAX（13）TXT（14）TXT肺癌的化疗方案NSCLC（8）PE72含铂两药联合方案是一线金标准含铂两药联合方案是一线金标准l以铂类为基础的联合化疗与单药组：以铂类为基础的联合化疗与单药组：l中位生存期延长中位生存期延长1.5个月个月l1年存活率年存活率1年生存率增加年生存率增加10%l化疗有效率：化疗有效率：单药的（单药的（RR）仅）仅520，对病人的存活没有益处。，对病人的存活没有益处。联合化疗有效率联合化疗有效率2040，对一般情况良好的病人在生存方，对一般情况良好的病人在生存方面可得到较好的益处。面可得到较好的益处。l中位生存期延长中位生存期延长含铂两药联合方案是一线金标准以铂类为基础的联合化疗与单药73联合化疗中以两药联合更好联合化疗中以两药联合更好2001年ASCO会议上已有报告，DDP健择（GEM）、GEM泰素（TAX）、GEMNVB等两药的联合有效率分别达41、29及29。中位生存期10月、8月及11月。DDPGEM1年存活率40。多药联合并没有增加存活率，而治疗中的药物毒性反应明显增加。联合化疗中以两药联合更好2001年ASCO会议上已有报告，74第三代细胞毒药物与铂类联合方案是晚期NSCLC第一线标准治疗方案有效率保持在20%-40%，中位生存期8.5个月，1年存活率35%。第一线标准治疗方案第一线标准治疗方案第三代细胞毒药物与铂类联合方案是晚期NSCLC第一线标准治75CBP及DDP的疗效相似应注意铂的用量不宜太高，DDP：7580mg/m2为宜。生存期与顺铂的给药强度密切相关，其范围2530mg/m2/周，7580mg/m2每3周，100mg/m2每4周为宜，顺铂对血象影响稍低，但消化道、神经及肾毒性大。CBP及DDP的疗效相似应注意铂的用量不宜太高，76CBP的神经系统、耳、肾、消化道等的毒性较小，不需要水化，使用方便，故患者依从性好，更易被临床医生接受。CBP剂量一般应采用按曲线下面积（AUC）6计算为宜，近期有效率48.2%、白细胞下降发生率37.0%。有报道按曲线下面积（AUC）计算为宜的报道CBP的神经系统、耳、肾、消化道等的毒性较小，不需要水化，使77多少周期治疗合适肿物缩小一般发生于化疗第肿物缩小一般发生于化疗第1-2周期，提示延长化疗周期数周期，提示延长化疗周期数并不能增加肿瘤缓解率。并不能增加肿瘤缓解率。通过多中心随机研究：通过多中心随机研究：CBPTAX：4周期与持续化疗至疾病进展，周期与持续化疗至疾病进展，MVP：3周期与周期与6周期对照，周期对照，中位生存期及中位生存期及1年存活率无统计学意义，年存活率无统计学意义，而毒性反应如而毒性反应如3/4度贫血在度贫血在6周期化疗组更显著，周期化疗组更显著，因此目前认为以因此目前认为以4周期的化疗较合适，一般不超周期的化疗较合适，一般不超6个周期个周期既保证了生存率的提高，又维持了病人的生活质量既保证了生存率的提高，又维持了病人的生活质量多少周期治疗合适肿物缩小一般发生于化疗第1-2周期，提示78非铂类药物的治疗非铂类药物的治疗许多作者报告了TAXGEM、GEMNVB、GEMDOC与铂类新药的随机试验显示有效率、中位生存期及1年存活率均没有显著差异，而非铂方案毒性较低。非铂类药物的治疗许多作者报告了79NSCLC一线治疗新方案探讨一线治疗新方案探讨Kubota报告治疗晚期NSCLC，共计145例CPT1160mg/，d1、8、15，联合DDP80mg/，d1，28天为一周期有效率31.0%，1年生存率59.2%，中位生存期14.2月。其结果与TAX+CBP、GEM+DDP、NVB+DDP组相似。不良反应2-4度，腹泻的发生率高于上述三组。NSCLC一线治疗新方案探讨Kubota报告治疗晚期NSC80Pemetrexed（Alimta）与其他化疗）与其他化疗药联合药联合与DDP或CBP的联合期临床试验，RR45%31.6%、中位生存期10.913.5月，1年存活率50%55.8%。Pemetrexed（Alimta）与其他化疗药联合与DDP81与GEM联合期临床PR15.5%，SD50%，中位生存期10.1个月，1年和2年生存率分别为42.5%及18.5%，中位无疾病进展5个月。3/4度中性粒细胞减少61.7%，粒细胞减少性发热16.7%，疲乏23.3%、谷丙转氨酶升高20.0%。因此Pemetrexed与GEM联合耐受性较好。Pemetrexed能否成为一线治疗正在研究中。与GEM联合期临床82ProcAmSocClinOncol.2006;24:366s.Abstract7009.PepeC,Pepe等人在JBR10试验中报告了老年病人的辅助化疗试验结果，老年人定义为65岁。尽管老年人的辅助化疗结果与年轻相近，作者还是报告较老的病人倾向接受较少的化疗。并且进一步陈述大于75岁的老年人可能不能从化疗中受益，原因是没有接受化疗的病人生存优势更大。但是这组病人数23人，ProcAmSocClinOncol.2006;283晚期晚期NSCLC的二线治疗的二线治疗常用二线药物DOCGefitinibpemetrexedErlotinib最近NCCN非小细胞肺癌治疗指南已将疗效评定改为1个周期后即评估，当出现疾病进展，应采用二线化疗。晚期NSCLC的二线治疗常用二线药物84二线治疗适应症：一线方案治疗期间出现疾病进展；接受含铂方案治疗后，短期复发者，即指一线化疗6个月内出现疾病进展；PS评分2。二线化疗方案，应选用与一线作用机制不同的化疗药物。二线治疗适应症：一线方案治疗期间出现疾病进展；85DOCDOC75mg/m23周方案是晚期NSCLC二线化疗的标准，有效率5.55.7，中位生存期7.55.7月，疾病无进展时间为12.38.3周，1年生存率37，3/4度血液学毒性仍较常见。DOCDOC75mg/m23周方案是晚期NSCLC二线化86Camps报告DOC36mg/m2每周一次3次的二线治疗与75mg/m2每3周一次相比，缓解率和总生存率相似，每周方案3/4度血液不良反应更低，耐受性更好，也是有效的NSCLC的二线药物。Camps报告DOC36mg/m2每周一次3次的二线治疗87Pemetrexed（AlimtaTM，LY231514）是一个新的多靶点叶酸拮抗剂，可抑制胸苷酸合酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酰酶（GARFT），从而阻断肿瘤DNA复制、细胞分裂所需的酶，抑制了肿瘤的生长。中位生存期达8.3月，1年生存率均为29.7，3/4度血液毒性为5，较DOC毒性（40%）明显低下，肝功能随访，有迅速的转氨酶升高（约19%），但几天后就能降到正常范围。临床耐受性好，故有可能替代DOC，成为晚期NSCLC的二线治疗药物。Pemetrexed（AlimtaTM，LY23151488Alimta常用方案Pemetrexed500mg/m2，静脉输注。为减少不良反应输注Pemetrexed前1-2周肌注维生素B121000ug，以后每9周肌注一次，直至最后一次化疗后3周。同时口服叶酸3501000ug，起始时间同上，为减少皮疹的发生，于用药前一天，当天及后一天，口服地塞米松4mg2/日。Alimta常用方案Pemetrexed500mg/m2，89AlimtaRR为9.1%中位生存期达8.3月1年生存率均为29.73/4度血液毒性为5，较DOC毒性（40%）明显低下，肝功能随访，有迅速的转氨酶升高（约19%），但几天后就能降到正常范围。临床耐受性好，故有可能替代DOC，成为晚期NSCLC的二线治疗药物。AlimtaRR为9.1%90分子靶向治疗分子靶向治疗（Moleculartargeted therapy）21世纪分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）已取得了飞跃的进展分子靶向治疗的时代已经到来分子靶向治疗的时代已经到来NSCLC已经进入了已经进入了“绿色治疗绿色治疗”的时代的时代分子靶向治疗（Moleculartargetedther91