药理学-第19章-镇痛药课件

第第1919章章 镇痛药镇痛药Chapter 19 Analgesics第19章 镇痛药疼疼 痛痛快痛（剧痛）快痛（剧痛）尖锐而定位清楚的尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失。后立即消失。慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不明确的定位不明确的“烧烧灼痛灼痛”，发生较慢，持续时间长。，发生较慢，持续时间长。疼 痛快痛（剧痛）尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时l病理生理意义病理生理意义：疼痛对机体具有保护疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。常，甚至休克。l临床意义临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断疼痛的部位和性质具有诊断意义。对诊断未明的疼痛不宜过早用药意义。对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人第一节第一节 概概 述述 镇痛药（镇痛药（analgesicsanalgesics）是一类作）是一类作用于用于CNSCNS缓解或消除疼痛的药物，用于缓解或消除疼痛的药物，用于治疗各种原因引起的急、慢性疼痛。治疗各种原因引起的急、慢性疼痛。来源及构效关系：来源及构效关系：l 阿片阿片 罂粟浆汁的干燥物罂粟浆汁的干燥物l 人工合成人工合成 哌替啶、美沙酮哌替啶、美沙酮第一节 概 述 镇痛药（analgesics）阿片生物碱类镇痛药阿片生物碱类镇痛药阿片阿片(opium）l罂粟罂粟Papaver somniferum l用于镇痛、止咳、用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催止泻、抗焦虑和催眠眠 l1806年，提纯吗啡年，提纯吗啡阿片生物碱类镇痛药阿片(opium）罂粟Papaver so第二节第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药第二节 阿片受体激动药吗啡吗啡 Morphine Morphine Morphine是阿片类镇痛药的经典代是阿片类镇痛药的经典代表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显，长期用药易产和欣快等中枢作用明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。生耐受性和依赖性。吗啡 Morphine Morphine是阿片类镇痛一、一、构效关系构效关系MorphineMorphineCH3-D一、构效关系Morphine氢化菲核CH3-CH2CH体内过程体内过程l口服给药，首关消除大，生物利用度口服给药，首关消除大，生物利用度低。低。l皮下和肌肉注射吸收较好。皮下和肌肉注射吸收较好。l肝脏代谢：主代谢物肝脏代谢：主代谢物吗啡吗啡-6-葡萄糖醛葡萄糖醛酸酸生物活性比吗啡强。生物活性比吗啡强。l经肾脏、乳汁及胆汁排出。经肾脏、乳汁及胆汁排出。体内过程口服给药，首关消除大，生物利用度低。【药理作用药理作用】镇痛镇痛作用：作用：l皮下注射治疗各种疼痛。对慢性钝痛皮下注射治疗各种疼痛。对慢性钝痛 急性锐痛。急性锐痛。l作用在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶作用在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体。质区的阿片受体。l镇痛时意识清楚。镇痛时意识清楚。1.1.中枢神经系统中枢神经系统【药理作用】镇痛作用：1.中枢神经系统 镇静、致镇静、致欣快欣快作用：致精神依赖性。作用：致精神依赖性。抑抑制制呼呼吸吸：降降低低呼呼吸吸中中枢枢对对COCO2 2的的敏敏感感性，抑制脑桥呼吸中枢。性，抑制脑桥呼吸中枢。镇镇咳咳：抑抑制制延延髓髓咳咳嗽嗽中中枢枢，减减轻轻咳咳嗽嗽反射。反射。催吐：兴奋延脑催吐：兴奋延脑CTZCTZ，引起恶心、呕吐，引起恶心、呕吐 镇静、致欣快作用：致精神依赖性。缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经；缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经；针尖样瞳孔（中毒表现）针尖样瞳孔（中毒表现）体温：激动体温：激动受体，略升体温受体，略升体温 内分泌调节：内分泌调节：降低降低血中血中LH、FSH和和ACTH水平水平 促进生长素、催乳素等产生促进生长素、催乳素等产生缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经；2.兴奋平滑肌兴奋平滑肌 消化系统消化系统：l 便秘：便秘：中枢抑制中枢抑制便意迟钝便意迟钝。胃窦张力增加胃窦张力增加胃排空速度减慢；胃排空速度减慢；小肠、结肠张力增加小肠、结肠张力增加推进性蠕动减慢；推进性蠕动减慢；2.兴奋平滑肌 消化系统：l抑制胆汁、胰液和肠抑制胆汁、胰液和肠液的分泌液的分泌 l兴奋胆道兴奋胆道Oddi括约肌括约肌 胆道和胆囊内压增加胆道和胆囊内压增加 胆绞痛胆绞痛 抑制胆汁、胰液和肠液的分泌 心血管系统心血管系统l 体位性低血压：体位性低血压：扩张血管，外周阻力扩张血管，外周阻力，抑制压力感受，抑制压力感受器反射，促进组胺释放。器反射，促进组胺释放。l 抑制呼吸：抑制呼吸：CO2 积蓄积蓄脑血管扩张脑血管扩张颅内压增高。颅内压增高。心血管系统 体位性低血压：抑制免疫抑制免疫l抑制细胞免疫抑制细胞免疫l抑制体液免疫抑制体液免疫 抑制免疫抑制细胞免疫阿片受体分布阿片受体分布：边缘系统、蓝斑核阿片受体密度最高。边缘系统、蓝斑核阿片受体密度最高。丘脑内侧、下丘脑、中脑导水管周围灰丘脑内侧、下丘脑、中脑导水管周围灰 质、和脊髓背角脑室阿片受体密度高。质、和脊髓背角脑室阿片受体密度高。镇痛作用与镇痛作用与、33种阿片受体有种阿片受体有关，关，受体为主。受体为主。【作用机制作用机制】阿片受体分布：【作用机制】l内源性脑啡肽或外源性阿片作用于突触内源性脑啡肽或外源性阿片作用于突触前、后膜的阿片受体前、后膜的阿片受体 Ca2+内流内流K+外流外流突触后膜超极化；突触后膜超极化；l阿片样物质与受体结合抑制腺苷酸环化阿片样物质与受体结合抑制腺苷酸环化酶酶神经末梢递质释放减少（如神经末梢递质释放减少（如P物质）物质）阻断神经冲动传递阻断神经冲动传递镇痛等效应。镇痛等效应。内源性脑啡肽或外源性阿片作用于突触前、后膜的阿片受体 Ca中间神经元中间神经元前膜突触后膜突触后膜阿片受体阿片受体阿片受体阿片受体谷氨酸谷氨酸SP、神经肽、神经肽内源阿片肽内源阿片肽阿片类药物阿片类药物Block阿片镇痛作用示意图阿片镇痛作用示意图中间神经元前膜突触后膜阿片受体阿片受体谷氨酸SP、神经肽内源（1）镇痛痛 用于各种原因的疼痛，特用于各种原因的疼痛，特别是是对其其他他镇痛痛药无效的疼痛无效的疼痛 胆胆绞痛和痛和肾绞痛：加用痛：加用M受体阻断受体阻断药如阿托品如阿托品 心肌梗死性心前区心肌梗死性心前区剧痛痛 镇静静和和扩血管血管【临床应用临床应用】（1）镇痛【临床应用】（2）心源性哮喘）心源性哮喘 心源性哮喘心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难水肿，导致呼吸困难l吗啡：吗啡：镇静和欣快，减轻病人的烦躁镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧和恐惧l 抑制中枢对抑制中枢对CO2敏感性敏感性呼吸由浅快呼吸由浅快变深慢变深慢 扩血管，减少回心血量，减轻扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷心脏负荷（2）心源性哮喘 心源性哮喘 急性左心衰竭引起（3）止止咳咳 MorphineMorphine对对各各种种原原因因引引起起的的咳咳嗽嗽均均有有效效。但但因因成成瘾瘾性性强强，一一般般不不用用（4）止泻）止泻 MorphineMorphine可减轻急慢性腹可减轻急慢性腹泻的症状泻的症状（3）止咳 Morphine对各种原因引起的咳嗽均有效。【不良反应不良反应】l 治疗量治疗量:恶心、呕吐、呼吸抑制、恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等痛、体位性低血压和免疫抑制等 l 连续多次给药机体易产生耐受性和成连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性。瘾性。【不良反应】治疗量:恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡 药药物物反反复复使使用用后后，机机体体对对药药物物反反应应强强度度递递减减。表表现现为为使使用用剂剂量量逐逐渐渐增增大和用药间隔时间缩短。原因：大和用药间隔时间缩短。原因：1.1.受体下调；受体下调；2.2.受体磷酸化；受体磷酸化；3.G3.G蛋白脱偶联；蛋白脱偶联；4.4.激活腺苷酸环化酶上调；激活腺苷酸环化酶上调；耐受性耐受性 药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂成瘾性成瘾性 表现为表现为 躯体依赖性躯体依赖性 精神依赖性精神依赖性停药后出现戒断症状停药后出现戒断症状 意识丧失意识丧失 精神变态精神变态 有强迫性觅药行为等有强迫性觅药行为等 成瘾性 表现为急性中毒原因：用量过大急性中毒原因：用量过大表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。抢救：人工呼吸，给氧。抢救：人工呼吸，给氧。呼吸抑制呼吸抑制用纳洛酮用纳洛酮naloxonenaloxone治疗，加人工呼治疗，加人工呼吸。吸。【急性中毒急性中毒】急性中毒原因：用量过大【急性中毒】【禁忌证禁忌证】禁禁用用于于分分娩娩止止痛痛和和哺哺乳乳妇妇女女止止痛痛，支支气气管管哮哮喘喘及及肺肺心心病病患患者者，颅颅高高压压患患者。者。【禁忌证】禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及 药药理理作作用用与与morphinemorphine相相似似，但但较较morphinemorphine弱弱，对对呼呼吸吸中中枢枢抑抑制制也也较较轻轻，无明显的镇静作用。无明显的镇静作用。代替吗啡用于无痰的干咳代替吗啡用于无痰的干咳 不不良良反反应应较较少少，欣欣快快感感及及成成瘾瘾性性的的发生率也低于发生率也低于morphinemorphine。可待因可待因 Codeine 药理作用与morphine相似，但较morphine人工合成镇痛药人工合成镇痛药 Morphine Morphine等阿片药物的成瘾性限制了等阿片药物的成瘾性限制了其在临床上的应用。其在临床上的应用。寻找安全有效、成瘾性低的镇痛药是寻找安全有效、成瘾性低的镇痛药是镇痛药物人工合成的客观要求镇痛药物人工合成的客观要求,于是出现于是出现了人工合成的了人工合成的morphinemorphine代用品。代用品。人工合成镇痛药 Morphine等阿片药物的成瘾性限制哌替啶哌替啶 Pethidine 药理作用与药理作用与morphinemorphine基本类似。激动基本类似。激动阿片阿片受体而发挥镇痛、镇静、抑制呼吸、受体而发挥镇痛、镇静、抑制呼吸、扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度仅为仅为morphinemorphine的的1/101/10。对胃肠道平滑肌，。对胃肠道平滑肌，其作用持续时间短，止泻和引起便秘的作其作用持续时间短，止泻和引起便秘的作用较弱。用较弱。哌替啶 Pethidine 药理作用与mor【体内过程体内过程】可口服给药，生物利用度为可口服给药，生物利用度为40%40%60%60%。皮下或肌内注射吸收更快。皮下或肌内注射吸收更快。【体内过程】可口服给药，生物利用度为40%60%1.1.镇痛镇痛 代替代替morphinemorphine用于各种剧痛。用于各种剧痛。2.2.心源性哮喘心源性哮喘 代替代替morphinemorphine治疗心源治疗心源性哮喘。性哮喘。3.3.麻醉前给药和人工冬眠麻醉前给药和人工冬眠【临床应用临床应用】1.镇痛 代替morphine用于各种剧痛。【临床应用】治疗量可致恶心、呕吐、体位性低治疗量可致恶心、呕吐、体位性低血压等。血压等。久用产生耐受性和成瘾性。久用产生耐受性和成瘾性。过量时明显抑制呼吸。过量时明显抑制呼吸。支气管哮喘和颅脑外伤病人禁用。支气管哮喘和颅脑外伤病人禁用。【不良反应不良反应】治疗量可致恶心、呕吐、体位性低血压等。【不良反应】l镇痛作用强，效价强度为吗啡的镇痛作用强，效价强度为吗啡的8080倍。倍。l也引起呼吸抑制、欣快和成瘾性。也引起呼吸抑制、欣快和成瘾性。l临床可用于各种原因引起的剧痛。临床可用于各种原因引起的剧痛。l与与droperidoldroperidol合合用用作作为为神神经经松松弛弛镇镇痛痛（neuroleptic neuroleptic analgesiaanalgesia），完完成成某某些小手术或医疗检查等。些小手术或医疗检查等。芬太尼芬太尼 Fentanyl镇痛作用强，效价强度为吗啡的80倍。芬太尼 Fentanyl口服生物利用度高，达口服生物利用度高，达92%92%；lt t1/21/2长，达长，达35h35h；l本药镇痛效价强度与本药镇痛效价强度与morphinemorphine相当；相当；l本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。l临临 床床 可可 用用 于于 各各 种种 剧剧 痛痛，亦亦 用用 于于morphinemorphine和和heroinheroin的脱毒治疗。的脱毒治疗。美沙酮美沙酮 Methadone口服生物利用度高，达92%；美沙酮 Methadonel本本品品为为受受体体激激动动药药和和受受体体拮拮抗抗药药和和部部分分激激动动剂剂。仅仅左左旋旋体体有有效效，临临床床应用消旋体。应用消旋体。喷他佐辛喷他佐辛(镇痛新镇痛新)Pentazocine 阿片受体部分激动药阿片受体部分激动药本品为受体激动药和受体拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，l镇痛效果比吗啡低，呼吸抑制弱。镇痛效果比吗啡低，呼吸抑制弱。l本本药药无无明明显显欣欣快快感感和和成成瘾瘾性性，但但对对吗吗啡成瘾者本药有催瘾作用。啡成瘾者本药有催瘾作用。l临临床床用用于于慢慢性性疼疼痛痛病病人人，为为非非限限制制性性镇痛药。镇痛药。镇痛效果比吗啡低，呼吸抑制弱。曲马朵曲马朵 Tramadol 罗通定罗通定 Rotundine 第三节第三节 其他镇痛药其他镇痛药奈福泮奈福泮氟吡汀氟吡汀高乌甲素高乌甲素 曲马朵 Tramadol 罗通定 Rotu 阿片受体阻断剂阿片受体阻断剂纳洛酮纳洛酮naloxonenaloxone纳曲酮纳曲酮naltrexonenaltrexonel二者的化学结构均与二者的化学结构均与morphinemorphine相似；相似；l对对、和和受体均有竞争性拮抗作用。受体均有竞争性拮抗作用。l一般注射给药。一般注射给药。阿片受体阻断剂纳洛酮naloxone复习思考题：复习思考题：1 1、简述、简述morphinemorphine镇痛作用的机制。镇痛作用的机制。2 2、MorphineMorphine的不良反应有哪些？简述的不良反应有哪些？简述 morphinemorphine中毒后的抢救措施。中毒后的抢救措施。3 3、与、与morphinemorphine相比，相比，pethidinepethidine的药理的药理 作用及临床用途有哪些不同？作用及临床用途有哪些不同？4 4、设计一个全面的戒毒治疗方案。、设计一个全面的戒毒治疗方案。复习思考题：药理学-第19章-镇痛药课件