药理学-第11章_抗心律失常药课件

抗心律失常药Antiarrhythmics2024/6/301抗心律失常药Antiarrhythmics2023/8/12学习的重点学习的重点o必须掌握n动作电位各相形成与离子流的关系n抗心律失常药的分类及作用机制n各类抗心律失常药的代表药物的药理作用、体内过程、临床应用和不良反应2024/6/302学习的重点必须掌握2023/8/122心律失常分类心律失常分类 缓慢型(100次次/分）分）o房性早搏o心房纤颤、心房扑动、o室上性心动过速 o室性早搏 o室性心动过速 o心室颤动2024/6/303心律失常分类 缓慢型(100次/分）第一节心律失常的第一节心律失常的电生理学基础电生理学基础2024/6/304第一节心律失常的电生理学基础2023/8/124正常心肌电生理心肌细胞o工作细胞o特殊传导系统n窦房结、房室交界n房室束支（His束）n浦肯野纤维2024/6/305正常心肌电生理心肌细胞2023/8/1252024/6/3062023/8/126心肌细胞膜电位心肌细胞膜电位o静息电位（RMP）n细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。o动作电位（AP）n心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位。K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+Cl-100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV012342024/6/307心肌细胞膜电位静息电位（RMP）K+,Cl-Channel心肌动作电位与心电图心肌动作电位与心电图The AV-node action potential ascending phase is essentially dependent on Ca+entry.2024/6/308心肌动作电位与心电图The AV-node action pmv30 0-70-900相相Na+内流内流1相相K+外流外流 Cl-内流内流2相相K+外流，外流，Ca2+内流内流3相相K+外流外流4 4相相APD心室肌细胞心室肌细胞(快反应细胞快反应细胞)的动作电位的动作电位 2024/6/309mv300相1相2相3相4相APD心室肌细胞(快反应细胞)的SA 结细胞膜电位(mV)0-50200 msecIf 起搏电流起搏电流Ca2+内流内流K+外流外流 窦房结细胞（慢反应细胞）AP的形成2024/6/3010SA 结细胞膜电位(mV)0-50200 msecIf 2024/6/30112023/8/12111）自律性：）自律性：主要是由主要是由4相自动除极速率决定相自动除极速率决定 快反应细胞快反应细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤心房传导组织、房室束、浦氏纤维维，除极是由除极是由快速快速Na+内流内流所致。所致。慢反应细胞慢反应细胞：窦房结、房室结等窦房结、房室结等，除极由除极由缓慢缓慢Ca2+内流内流所致所致。2）传导性：）传导性：0相去极化速率相去极化速率决定传导性决定传导性 0相上升速度快，幅度大相上升速度快，幅度大 传导传导快快 心肌细胞电生理特性心肌细胞电生理特性2024/6/30121）自律性：主要是由4相自动除极速率决定心肌细胞电生理特性2 3）不应期（与兴奋性）不应期（与兴奋性）ERP(effective refractory period)ERPa.ERP尚未终了时，期前冲动尚未终了时，期前冲动只可引起不可扩布的局部反应只可引起不可扩布的局部反应b.ERP终了，终了，4相开始前相开始前,可引起可引起可扩布反应，但可扩布反应，但0相上升慢、相上升慢、低低c.4相开始后，膜电位已到静止相开始后，膜电位已到静止电位，反应接近正常。电位，反应接近正常。aabc2024/6/3013 3）不应期（与兴奋性）ERP(effective re心律失常的发生机制心律失常的发生机制o冲动形成障碍n自律性异常l后除极与触发活动o冲动传导障碍n折返形成o分子水平障碍(了解)n基因缺陷n离子靶点异常2024/6/3014心律失常的发生机制冲动形成障碍2023/8/1214(一一)冲动形成障碍冲动形成障碍1.自律性异常：自律性异常：正常自律机制改变：植物神经、电解质、缺氧正常自律机制改变：植物神经、电解质、缺氧等等速率速率；异常自律机制改变异常自律机制改变：非自律细胞静息膜电位：非自律细胞静息膜电位（RMP）减小到）减小到-60mV以下，也会出现异常自以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布而发生心律失常。律性，向周围组织扩布而发生心律失常。2024/6/3015(一)冲动形成障碍1.自律性异常：2023/8/1215(一一)冲动形成障碍冲动形成障碍2.后除极和触发活动（后除极和触发活动（triggered activity）后除极后除极：在一个：在一个AP中，继中，继0相除相除极后的除极。极后的除极。特点：频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引特点：频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异常冲动发放，引起触发活动。起异常冲动发放，引起触发活动。根据后除极发生时间的不同分为：根据后除极发生时间的不同分为：早后除极早后除极（early after-depolarization,EAD）迟后除极迟后除极（delayed after-depolarization,DAD）2024/6/3016(一)冲动形成障碍2.后除极和触发活动（triggeredCAB早后除极（EAD）与触发活动发生在发生在2相或相或3相相主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起2024/6/3017CAB早后除极（EAD）与触发活动2023/8/1217BA迟后除极与触发活动迟后除极与触发活动发生在发生在4相中的相中的细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致；2024/6/3018BA迟后除极与触发活动发生在4相中的细胞内Ca2+超载而(二二)冲动传导障碍冲动传导障碍1.1.折返激动（折返激动（reentryreentry）n病理基础：病理基础：l解剖上的环形通路（解剖上的环形通路（reentry circuit）l某分支发生单向传导阻滞某分支发生单向传导阻滞l邻近心肌细胞的邻近心肌细胞的ERP长短不一（复极不长短不一（复极不均一）均一）2024/6/3019(二)冲动传导障碍1.折返激动（reentry）2023/2024/6/30202023/8/12202024/6/30212023/8/12212024/6/30222023/8/12222024/6/30232023/8/1223抗抗心心律律失失常常药药物物分分类类普鲁卡因胺普鲁卡因胺苯妥英钠苯妥英钠恩卡尼恩卡尼地尔硫卓地尔硫卓溴苄胺溴苄胺2024/6/3024抗心律失常药物分类普鲁卡因胺苯妥英钠恩卡尼地第二节第二节 抗心律失常药物分类抗心律失常药物分类 根据根据Vaughan Williams分类法，分为以下几类：分类法，分为以下几类：o类（类（钠通道阻滞药钠通道阻滞药），又分，又分Ia、Ib、Ic 三个亚类三个亚类 Ia 适度阻钠；奎尼丁、普鲁卡因胺适度阻钠；奎尼丁、普鲁卡因胺 Ib 轻度阻钠；利多卡因、苯妥英钠轻度阻钠；利多卡因、苯妥英钠 Ic 重度阻钠；普罗帕酮、恩卡尼重度阻钠；普罗帕酮、恩卡尼o类（类（受体阻断药受体阻断药）普萘洛尔普萘洛尔o类（类（延长延长APD的药物的药物）胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺胺碘酮、索他洛尔、溴苄胺o类（类（钙通道阻滞药钙通道阻滞药）维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓o其他类：其他类：腺苷腺苷2024/6/3025第二节 抗心律失常药物分类 根据Vaughan Wi第三节第三节常用抗心律失常药常用抗心律失常药2024/6/3026第三节常用抗心律失常药2023/8/1226类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药aa类类 共性：适度阻滞钠通道；共性：适度阻滞钠通道；K+、Ca2+通透通透性，延长性，延长ERP；膜稳定；膜稳定/局麻局麻奎尼丁（奎尼丁（Quinidine）普鲁卡因胺（普鲁卡因胺（Procainamide）丙吡胺（丙吡胺（disopyramide)2024/6/3027类 钠通道阻滞药a类 共性：适度阻滞钠通道；K+、C奎尼丁奎尼丁（Quinidine）o药理作用n低浓度：阻滞INa、Ikr；n高浓度：阻滞Iks,Ik1,Ito,ICa,L,Ikur；l抗胆碱作用；l阻断受体o产生的药理效应自律性：4相Na+内流（-）传导：0相Na+内流（-）变单向为双向传导阻滞，消除折返。不应期：减慢3相K+外流，2相Ca2+内流绝对延长ERP（ERP，APD均增大）。ECG Q-T间期延长；取消折返。负性肌力2024/6/3028奎尼丁（Quinidine）药理作用2023/8/1228AP与与ECG的关系的关系QRS:0相相J点：点：1相相S-T段：段：2相相T波：波：3相相T波波下下I个兴奋开始：个兴奋开始：4相相Q-T间期：间期：APDQRSTJ012342024/6/3029AP与ECG的关系QRS:0相QRSTJ01234202Quinidine 对心室肌细胞对心室肌细胞APD，ERP和和 ECG 的影响的影响：给药前给药前：给药后给药后2024/6/3030Quinidine 对心室肌细胞APD，ERP和 ECG 的奎尼丁（Quinidine）o临床用途：n广谱，治疗各种快速心律失常o不良反应1.消化道症状2.金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、视力模糊等3.各种心律失常：室性心动过速，室颤“奎尼丁晕厥”。抢救措施：异丙/阿托品/电复律4.低血压：阻断-受体，心肌收缩力。心率心率60次次/分；分；SBP 90mmHg；Q-T 30%停药！停药！2024/6/3031奎尼丁（Quinidine）临床用途：心率60次/分；SB普鲁卡因胺（Procainamide）药理作用药理作用：特点（与奎尼丁比较）：特点（与奎尼丁比较）n对心肌作用与奎尼丁相似；无抗对心肌作用与奎尼丁相似；无抗 受体及胆受体及胆碱作用。碱作用。临床应用临床应用：主要用于室性心动过速，作用快：主要用于室性心动过速，作用快不良反应不良反应：较奎尼丁少且轻：较奎尼丁少且轻2024/6/3032普鲁卡因胺（Procainamide）2023/8/123类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药bb类类o共性：抑钠（轻度阻滞钠通道）促钾；共性：抑钠（轻度阻滞钠通道）促钾；膜稳定膜稳定/局麻局麻利多卡因利多卡因(lidocaine)o药理作用：主要作用于希-浦系统n机制:Na+，K+;IK(ATP)2024/6/3033类 钠通道阻滞药b类共性：抑钠（轻度阻滞钠通道）促钾；利多卡因利多卡因（Lidocaine）1.自律性：自律性：K+外流外流最大舒张电位最大舒张电位远离阈电位远离阈电位自律性自律性Na+内流内流4相去极斜率相去极斜率自律性自律性2.传导性：传导性：治疗量：治疗量：无影响无影响 高浓度：高浓度：传导传导3.APD和和ERP：K+外流轻度外流轻度2相相Na+内流内流APDERP ERP/APD比值比值（相对延长）（相对延长）（折返（折返）细胞外高K+传导细胞外低K+/损伤传导心梗缺血传导2024/6/3034 利多卡因（Lidocaine）1.自律性：细胞外高Lidocaine 对心室肌细胞对心室肌细胞APD 和和ERP及及ECG的影响的影响 ：给药前给药前：给药后：给药后-85mV0mV2024/6/3035Lidocaine 对心室肌细胞APD 和ERP ：给药利多卡因利多卡因（Lidocaine）o体内过程体内过程n首过消除明显，静脉给药（缓慢！）首过消除明显，静脉给药（缓慢！）o临床应用临床应用n主要用于主要用于室性心律失常室性心律失常，如急性心梗或强心如急性心梗或强心苷中毒所致苷中毒所致室性心动过速或室颤室性心动过速或室颤。o不良反应不良反应1 1 肝功能不良时，易引起头昏、嗜睡、激动不肝功能不良时，易引起头昏、嗜睡、激动不安、感觉异常安、感觉异常2 2 过量抑制心脏：过量抑制心脏：心率、房室传导阻滞、低心率、房室传导阻滞、低血压血压3 3 禁用于禁用于、度房室传导阻滞度房室传导阻滞。2024/6/3036利多卡因（Lidocaine）体内过程2023/8/1236苯妥英钠苯妥英钠 phenytoin sodiumo药理作用：药理作用：膜稳定作用（膜稳定作用（Na+，K+）o临床应用临床应用n主要用于室性心律失常。特别是对强心苷中主要用于室性心律失常。特别是对强心苷中毒所致的室性心律失常为毒所致的室性心律失常为首选首选。l机制：与强心苷竞争机制：与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶酶o不良反应不良反应n静注过快可引起低血压、窦性心动过缓静注过快可引起低血压、窦性心动过缓n孕妇禁用（致畸）孕妇禁用（致畸）n其他不良反应见抗癫痫药章节其他不良反应见抗癫痫药章节2024/6/3037苯妥英钠 phenytoin sodium药理作用：膜稳定作 美西律（Mexiletine）o又称慢心律、脉律定o化学结构和电生理作用与利多卡因似，o可口服，常用于维持利多卡因的疗效。2024/6/3038 美西律（Mexiletine）又称慢心律、脉律定2类类 钠通道阻滞药钠通道阻滞药cc类类（明显阻滞钠通道）普罗帕酮(propafenone，心律平)o药理作用：具局麻作用1.浦氏纤维自律性；2.心房、心室、浦氏纤维传导速度；3.延长APD和ERP；4.轻度肾上腺素-受体阻断作用和钙通道阻滞2024/6/3039类 钠通道阻滞药c类（明显阻滞钠通道）普罗帕酮(pro体内过程：首过效应明显，血浆蛋白结合率90%o临床应用：室上性和室性早搏、心动过速；预激综合征伴发心动过速或心房纤颤。o不良反应：n消化道反应n严重可致传导阻滞，心衰加重n由于其减慢传导程度超过延长ERP程度，易引起折返，而引发心律失常。2024/6/3040体内过程：首过效应明显，血浆蛋白结合率90%2023/8/氟卡尼（flecainide）v对对INa、Ikr、Ito及及Iks明显抑制。明显抑制。Ik(ATP)v明显阻钠，明显阻钠，心房、心室及希心房、心室及希-浦系统浦系统Vmax而而传导；传导；自自律性；延长律性；延长APD。v用于顽固性心律失常或其他药无效时。用于顽固性心律失常或其他药无效时。vCAST 临床试验（临床试验（1989）发现该药）发现该药致心律失常发生率高致心律失常发生率高，主要和抑制主要和抑制INa及及Ikr有关。有关。恩卡尼（encainide）广谱。同样有明显的致心律失常作用广谱。同样有明显的致心律失常作用CAST:Cardiac arrhythmia suppression Test2024/6/3041氟卡尼（flecainide）恩卡尼（encainide）广类类 -肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药普萘洛尔 propranolol o药理作用药理作用机制：机制：竞争性阻断竞争性阻断受体，受体，心率、心率、房室传导房室传导 抑制抑制Na+内流，具膜稳定作用。内流，具膜稳定作用。1.窦房结、心房和浦氏窦房结、心房和浦氏f自律性自律性，运动和情绪激动时明显；，运动和情绪激动时明显；儿茶酚胺所致儿茶酚胺所致DAD而防止触发而防止触发 2.房室结、浦氏纤维房室结、浦氏纤维传导传导，3.房室结房室结ERP。共性：阻断共性：阻断受体，阻滞钠通道，缩短复极过程受体，阻滞钠通道，缩短复极过程2024/6/3042类-肾上腺素受体阻断药普萘洛尔 propranololo临床应用临床应用n主要用于主要用于室上性心律失常室上性心律失常n对交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬对交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好好o不良反应不良反应n窦性心动过缓、房室传导阻滞，并能窦性心动过缓、房室传导阻滞，并能诱发心衰和哮喘。长期应用影响脂质诱发心衰和哮喘。长期应用影响脂质代谢和糖代谢。停药有反跳。代谢和糖代谢。停药有反跳。2024/6/3043临床应用2023/8/1243o其他-受体阻滞药n阿替洛尔（Atenolol）l长效选择性1-受体阻滞药n艾司洛尔（Esmolol）l短效1-受体阻滞药o用途、不良反应与普萘洛尔相同2024/6/3044其他-受体阻滞药2023/8/1244类类 延长动作电位时程药延长动作电位时程药共性：又称钾通道阻滞药，明显延长共性：又称钾通道阻滞药，明显延长APD和和ERP，对，对AP幅度和去极化速率影响小。幅度和去极化速率影响小。胺碘酮（amiodarone）o药理作用：药理作用：阻滞阻滞Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik(Ach)，非竞争性阻断，非竞争性阻断、受体。抑制受体。抑制Na+、Ca2+通道通道1.窦房结和浦氏纤维窦房结和浦氏纤维自律性自律性；2.房室结、浦氏纤维房室结、浦氏纤维传导速度传导速度；3.显著显著APD和和ERP；无翻转使用依赖性无翻转使用依赖性4.扩张血管，扩张血管，冠状冠状A，冠脉血流量，冠脉血流量，心肌耗氧量心肌耗氧量2024/6/3045类 延长动作电位时程药共性：又称钾通道阻滞药，明显延长APo临床应用：临床应用：广谱广谱n用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综合征用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综合征引起者效更佳。引起者效更佳。n对室性心动过速，室早亦有效。对室性心动过速，室早亦有效。o不良反应：与剂量及用药时间有关不良反应：与剂量及用药时间有关n常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，Q-T间期延长，偶见尖间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。端扭转型心律失常。n长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药消退。长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药消退。n少数有甲亢或甲减，监测血清少数有甲亢或甲减，监测血清T3,T4。n偶见间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能和偶见间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能和X光检查。光检查。2024/6/3046临床应用：广谱2023/8/1246索他洛尔 sotalolo选择性选择性阻滞阻滞IKr，非选择性强效阻断，非选择性强效阻断受体。受体。o明显明显APD及及ERP，窦房结及浦氏纤维的窦房结及浦氏纤维的自律自律性，性，房室传房室传导导，延长房室不应期而中止折返。，延长房室不应期而中止折返。o用于室性、室上性心动过速及房颤。用于室性、室上性心动过速及房颤。o不良反应较少，少数不良反应较少，少数Q-T间期延长者可出现间期延长者可出现TdP。溴苄胺 bretylium延长延长APD、ERP，提高室颤阈值，增强心肌收缩力；，提高室颤阈值，增强心肌收缩力；用于利多卡因或电除颤无效者用于利多卡因或电除颤无效者2024/6/3047索他洛尔 sotalol溴苄胺 bretylium延长APD类 钙通道阻滞药（CCB）维拉帕米 verapamilo药理作用：n抑制ICa,L；抑制Ikr自律性；0相Vmax，窦房结、房室结传导；ERP。2024/6/3048类 钙通道阻滞药（CCB）维拉帕米 verapamil20o临床应用：临床应用：n阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速首选药首选药n室上性和房室结折返激动引起的心律失常效佳室上性和房室结折返激动引起的心律失常效佳o不良反应：不良反应：n口服有便秘、腹胀、头痛、骚痒，静脉致血压降低，口服有便秘、腹胀、头痛、骚痒，静脉致血压降低，窦性停搏窦性停搏n、度房室传导阻滞、病窦综合征、心衰及心源度房室传导阻滞、病窦综合征、心衰及心源性休克者性休克者禁用禁用，老人，老人，心肾功能不良者慎用。肾功能不良者慎用。2024/6/3049临床应用：2023/8/1249其他类药其他类药腺苷 adenosinev作用于作用于G蛋白藕联腺苷受体，激活蛋白藕联腺苷受体，激活Ik（ACh），抑制窦，抑制窦房结、房室结传导，房结、房室结传导，自律性，自律性，房室结房室结ERPv机制：与促机制：与促K+外流，抑制外流，抑制cAMP激活激活Ca2+内流有关内流有关v需快速需快速i.v给药，给药，t1/2约约10s。v主要用于迅速终止主要用于迅速终止折返性室上性心律失常折返性室上性心律失常，注射过注射过快可致短暂心脏停搏。治疗剂量下，多有胸闷、呼快可致短暂心脏停搏。治疗剂量下，多有胸闷、呼吸困难。吸困难。2024/6/3050其他类药腺苷 adenosine2023/8/1250药名药名窦性心窦性心动过速动过速房性房性早搏早搏室上性心室上性心动过速动过速房颤房颤室性室性早搏早搏室性心室性心动过速动过速室颤室颤强心苷强心苷中毒中毒奎尼丁奎尼丁+普鲁卡因胺普鲁卡因胺+利多卡因利多卡因+苯妥英钠苯妥英钠+普罗帕酮普罗帕酮+普萘洛尔普萘洛尔+胺碘酮胺碘酮+索他洛尔索他洛尔+维拉帕米维拉帕米+腺苷腺苷+?抗心律失常药的临床应用2024/6/3051药名窦性心动过速房性早搏室上性心动过速房颤室性早搏室性心动过