药物化学中枢神经系统药物全面版课件

药物化学中枢神经系统药物药物化学中枢神经系统药物第1页/共108页药物化学中枢神经系统药物第1页/共108页1镇静催眠药：镇静催眠药：使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。眠状态。抗精神失常药：抗精神失常药：在不影响意识的条件下能控制躁动、焦在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。加大剂量不会引起麻醉。第2页/共108页镇静催眠药：第2页/共108页2第一节第一节镇静催眠药镇静催眠药苯二氮苯二氮 类类巴比妥类巴比妥类其它类其它类第3页/共108页第一节镇静催眠药第3页/共108页3一、苯二氮一、苯二氮 类药物类药物Benzodiazepines第4页/共108页一、苯二氮 类药物Benzodiazepines 第4页4结构改造结构改造N上的上的O和脒的结和脒的结构都不是活性必要构都不是活性必要部分部分5位芳环上引入位芳环上引入Cl,F；7位引入位引入NO2可使作用增强可使作用增强代谢研究：去甲基代谢研究：去甲基和氧化和氧化1,2位骈入三氮唑、位骈入三氮唑、咪唑咪唑4,5位骈入四氢噁位骈入四氢噁唑环唑环以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环第5页/共108页结构改造N上的O和脒的结构都不是活性必要部分第5页/共1085构效关系构效关系A环部分环部分B环部分环部分C环部分环部分第6页/共108页构效关系A环部分第6页/共108页6作用机理作用机理与中枢的与中枢的氨基氨基丁酸（丁酸（GABA）的的功能有关。功能有关。药物占据受体时，药物占据受体时，可促进可促进GABA与受与受体结合而使体结合而使Cl-通通道开放的频率增加，道开放的频率增加，而出现镇静、催眠而出现镇静、催眠等作用。等作用。第7页/共108页作用机理与中枢的氨基丁酸（GABA）的功能有关。第7页/7第8页/共108页第8页/共108页8地西泮的合成地西泮的合成第9页/共108页地西泮的合成第9页/共108页93-苯-5氯恩呢的合成第10页/共108页3-苯-5氯恩呢的合成第10页/共108页10二、巴比妥类药物的发展二、巴比妥类药物的发展 第11页/共108页二、巴比妥类药物的发展 第11页/共108页11第12页/共108页第12页/共108页12三、巴比妥类药物三、巴比妥类药物（Barbiturates）结构通式：结构通式：取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲第13页/共108页三、巴比妥类药物（Barbiturates）结构通式：取代丙13三种内酰亚胺结构三种内酰亚胺结构第14页/共108页三种内酰亚胺结构第14页/共108页14异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮第15页/共108页异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H15异戊巴比妥的理化性质溶解性钠盐的稳定性鉴别第16页/共108页异戊巴比妥的理化性质溶解性第16页/共108页16钠盐水溶液不稳定第17页/共108页钠盐水溶液不稳定第17页/共108页17异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水解，故其注射液须制成粉末，密封于安瓿，现配现用。鉴别：1、用过量的硝酸银试液，可生成白色的二银盐沉淀。（巴比妥类药物的鉴别通法）2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫兰色的络合物。第18页/共108页异戊巴比妥钠水溶液不稳定，易水解，故其注射液须制成粉末，密封18常见的巴比妥类药物常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-HS第19页/共108页常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥19思考题1.生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。（结构P11）第20页/共108页思考题1.生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴20理化性质及稳定性理化性质及稳定性弱酸性弱酸性成盐性成盐性水解性水解性第21页/共108页理化性质及稳定性弱酸性第21页/共108页21构效关系构效关系C5位上的取代：两个位上的取代：两个H必须同时被取必须同时被取代，代，48C2氧的改变氧的改变1位位N原子上的改变原子上的改变第22页/共108页构效关系C5位上的取代：两个H必须同时被取代，48第22页22体内代谢体内代谢最主要的为最主要的为C5位取代基的氧化：位取代基的氧化：i.主要产物醇或酸主要产物醇或酸ii.含双键含双键 环氧物环氧物 二醇化合物二醇化合物iii.N-烃基化合物烃基化合物 N-去甲去甲iv.含含S化合物化合物 脱脱S反应反应v.开环代谢开环代谢第23页/共108页体内代谢最主要的为C5位取代基的氧化：第23页/共108页23合成反应合成反应第24页/共108页合成反应第24页/共108页24苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成第25页/共108页苯巴比妥的合成第25页/共108页25四、其它类药物四、其它类药物Z醛类醛类Z氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类Z喹唑酮类喹唑酮类Z吡咯酮类吡咯酮类Z咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类第26页/共108页四、其它类药物醛类第26页/共108页26第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药（Antiepileptics）G癫痫发作：突然性、短暂性、反复性癫痫发作：突然性、短暂性、反复性G病因：脑灰质神经元群过度放电病因：脑灰质神经元群过度放电G症状表现：全身性发作（大发作和小发症状表现：全身性发作（大发作和小发作等）、部分性发作作等）、部分性发作 (Valentine)第27页/共108页第二节 抗癫痫药（Antiepilept27结构分类结构分类（一）巴比妥类及其同型物（一）巴比妥类及其同型物（二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰（二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰 亚胺类亚胺类（三）苯二氮（三）苯二氮 类类（四）二苯并氮杂（四）二苯并氮杂 类类（五）其他类（五）其他类第28页/共108页结构分类（一）巴比妥类及其同型物第28页/共108页28第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药（Antipsychiatric drugs）抗精神病药抗精神病药抗焦虑药抗焦虑药抗抑郁药和抗躁狂药抗抑郁药和抗躁狂药第29页/共108页第三节 抗精神失常药（Antipsychiatri29吩噻嗪类药物的构效关系及不稳定性。吩噻嗪类药物的构效关系及不稳定性。C5位上的取代：两个H必须同时被取代，48药物化学中枢神经系统药物2，5-苯基巴比妥酸pKa3.：a、奥沙西泮与地西泮；C5位具有吸电子基，酸度略有加强；第107页/共108页2、与三氯化铁水溶液显红色用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者抗精神病药抗精神病药v病因：脑内多巴胺神经系统的功能病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。受体超敏所致。v药理效应：阻断多巴胺受体药理效应：阻断多巴胺受体v用途：消除幻觉、妄想，减轻精神用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者运动过度激动，激发精神消沉患者第30页/共108页吩噻嗪类药物的构效关系及不稳定性。抗精神病药病因：脑内多巴胺30第31页/共108页第31页/共108页31抗精神病药抗精神病药吩噻嗪类吩噻嗪类硫杂蒽类硫杂蒽类丁酰苯类丁酰苯类二苯氮卓类二苯氮卓类第32页/共108页抗精神病药吩噻嗪类第32页/共108页32（一）（一）吩噻嗪类吩噻嗪类（Phenothiazines）第33页/共108页（一）吩噻嗪类（Phenothiazines）第33页33第34页/共108页第34页/共108页341.结构改造：结构改造：2.1）2位位Cl原子被乙酰基、三氟甲基原子被乙酰基、三氟甲基取代取代3.2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）代（哌嗪、哌啶）第35页/共108页结构改造：第35页/共108页35长效药物长效药物第36页/共108页长效药物第36页/共108页362.构效关系构效关系第37页/共108页2.构效关系第37页/共108页371）吩噻嗪环取代：）吩噻嗪环取代：2-位位2）N10侧链的修饰：侧链的修饰：3个碳原子的个碳原子的链长是必需的，利用侧链的醇羟链长是必需的，利用侧链的醇羟基制成前药可延长作用时间基制成前药可延长作用时间3）吩噻嗪母核中的）吩噻嗪母核中的S原子和原子和N原子原子的修饰：的修饰：-S-CH=CHCH=CH -N-=C=C=第38页/共108页1）吩噻嗪环取代：2-位第38页/共108页38N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐第39页/共108页N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐第339口服吸收规律性不强，具个体差异性。鉴别：1、遇硝酸显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应）2、与三氯化铁水溶液显红色第40页/共108页口服吸收规律性不强，具个体差异性。第40页/共108页40 体内代谢和稳定性体内代谢和稳定性第41页/共108页 体内代谢和稳定性第41页/共108页41不稳定性：不稳定性：i.易氧化性易氧化性ii.光毒化反应光毒化反应第42页/共108页不稳定性：第42页/共108页425.合成合成吩噻嗪母核吩噻嗪母核第43页/共108页合成吩噻嗪母核第43页/共108页43氯丙嗪的合成氯丙嗪的合成第44页/共108页氯丙嗪的合成第44页/共108页44奋乃静的合成奋乃静的合成第45页/共108页奋乃静的合成第45页/共108页45（二）噻吨类（二）噻吨类（Thioxanthenes）第46页/共108页（二）噻吨类（Thioxanthenes）第46页/共1046（三）丁酰苯类（三）丁酰苯类（Butyrophenones）第47页/共108页（三）丁酰苯类（Butyrophenones）第47页/共471-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮第48页/共108页1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-48构效关系构效关系酰基与酰基与N之间间隔之间间隔3个个CN为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。苯环对位苯环对位F取代有较高的活性取代有较高的活性羰基为必需基团羰基为必需基团第49页/共108页构效关系酰基与N之间间隔3个C第49页/共108页49第50页/共108页第50页/共108页50（四）苯酰胺类（四）苯酰胺类第51页/共108页（四）苯酰胺类第51页/共108页51（五）苯并氮卓类（五）苯并氮卓类第52页/共108页（五）苯并氮卓类第52页/共108页52（六）氢化吲哚酮类第53页/共108页（六）氢化吲哚酮类第53页/共108页53二、抗焦虑药二、抗焦虑药在中脑边缘叶降低在中脑边缘叶降低NAD和和5HT的更新代谢，的更新代谢，增强增强 GABA的活性的活性第54页/共108页二、抗焦虑药在中脑边缘叶降低NAD和5HT的更新代谢，增强54第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药a.NAD重摄取抑制剂重摄取抑制剂b.5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂c.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂d.非典型抗抑郁药非典型抗抑郁药第55页/共108页第四节 抗抑郁药NAD重摄取抑制剂第55页/共108页55N上的上的O的结构都不是活性必要部分的结构都不是活性必要部分第56页/共108页N上的O的结构都不是活性必要部分第56页/共108页56地西泮的理化性质溶解性稳定性体内代谢第57页/共108页地西泮的理化性质溶解性第57页/共108页57地西泮的水解开环地西泮的水解开环第58页/共108页地西泮的水解开环第58页/共108页58体内代谢体内代谢第59页/共108页体内代谢第59页/共108页59第60页/共108页第60页/共108页605位芳环上引入位芳环上引入Cl,F第61页/共108页5位芳环上引入Cl,F第61页/共108页61第62页/共108页第62页/共108页627位引入位引入NO2返回第63页/共108页7位引入NO2返回第63页/共108页63代谢产物研究代谢产物研究第64页/共108页代谢产物研究第64页/共108页64奥沙西泮的水解开环返回第65页/共108页奥沙西泮的水解开环返回第65页/共108页65鉴别奥沙西泮：先水解再重氮化，然后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。地西泮：与碘化铋钾生成橘红色返回第66页/共108页鉴别返回第66页/共108页661,2位骈入三氮唑、咪唑位骈入三氮唑、咪唑返回第67页/共108页1,2位骈入三氮唑、咪唑返回第67页/共108页674,5位骈入四氢噁唑环位骈入四氢噁唑环返回第68页/共108页4,5位骈入四氢噁唑环返回第68页/共108页68以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环返回第69页/共108页以噻吩环代替苯环返回第69页/共108页69A环部分环部分I.7-位引入吸电子的位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等等可增强活性；可增强活性；II.A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。仍有较好的生理活性。返回第70页/共108页A环部分7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活70B环部分环部分 七元亚胺七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。部分。1-位引入位引入-CH3可增强活性，当可增强活性，当1-位位-CH3 代谢代谢脱去时，仍保留活性；脱去时，仍保留活性；2-位位C=O若用若用2个个H或或S原子代替，则活性下原子代替，则活性下降；（例外）降；（例外）1，2-位杂环稠合，可保留活性；位杂环稠合，可保留活性；3-位的一个位的一个H可被可被-OH取代，但活性稍有下降取代，但活性稍有下降而毒性极低。而毒性极低。4，5-位双键为活性必需；位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍位骈入杂环仍有活性。有活性。5-位苯基为必需基团。位苯基为必需基团。返回第71页/共108页B环部分 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必71C环部分环部分5-位苯环的邻位引入一取代的位苯环的邻位引入一取代的F或或Cl原子可原子可增大活性。增大活性。返回第72页/共108页C环部分5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。72巴比妥类在时的解离情况巴比妥类在时的解离情况化合物化合物pKa分子态分子态药物药物%离子态离子态药物药物%巴比妥酸巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥酸苯巴比妥酸7.2943.7056.30海索比妥海索比妥8.4090.919.09返回第73页/共108页巴比妥类在时的解离情况化合物pKa分子态药物%离子态药物%巴73弱酸性弱酸性pKa1 8；pKa2 12C5位具有吸电子基，酸度略有加强；位具有吸电子基，酸度略有加强；C5位具有推电子基，酸度略有下降位具有推电子基，酸度略有下降C2硫代则酸度增大硫代则酸度增大N-CH3取代酸度下降取代酸度下降返回第74页/共108页弱酸性pKa1 8；pKa2 12返回第74页/共10874与重金属离子成盐与重金属离子成盐返回第75页/共108页与重金属离子成盐返回第75页/共108页75水解性水解性返回第76页/共108页水解性返回第76页/共108页76醛类醛类返回第77页/共108页醛类返回第77页/共108页77氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类返回第78页/共108页氨基甲酸酯类返回第78页/共108页78喹唑酮类喹唑酮类返回第79页/共108页喹唑酮类返回第79页/共108页79吡咯酮类吡咯酮类返回第80页/共108页吡咯酮类返回第80页/共108页80咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类（新型催眠药，现已成为欧（新型催眠药，现已成为欧 家家的主要镇静催眠药）的主要镇静催眠药）返回第81页/共108页咪唑并吡啶类（新型催眠药，现已成为欧 家的主要镇静催眠药81稳定性同类药物（佐匹克隆）返回第82页/共108页稳定性返回第82页/共108页82巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物返回第83页/共108页巴比妥类及其同型物返回第83页/共108页83乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类二酰亚胺类第84页/共108页乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类第84页/共108页84通式第85页/共108页通式第85页/共108页855，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐第86页/共108页5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐第86页/共108页86稳定性苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥英，故应密闭保存。由于分子中有环状酰脲结构，与碱加热会分解（见P22）水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀，该沉淀在氨试液中不溶。第87页/共108页稳定性苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳87口服吸收慢，个体差异大，需进行血药浓度检测以确定给药次数和用量。具有肝酶强诱导作用，合并用药时会加快另一药物的代谢速度，降低血药浓度。是治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无效返回第88页/共108页返回第88页/共108页88苯二氮卓类苯二氮卓类返回第89页/共108页苯二氮卓类返回第89页/共108页89二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类返回第90页/共108页二苯并氮杂卓类返回第90页/共108页90卡马西平的稳定性干燥和室温下稳定需避光保存（光照下生成二聚物或氧化产物）第91页/共108页卡马西平的稳定性干燥和室温下稳定第91页/共108页914-（4-氯苯基）-（5-氟-2-羟基苯基）-甲叉基氨基丁酰胺返回第92页/共108页4-（4-氯苯基）-（5-氟-2-羟基苯基）-甲叉基氨92NAD重摄取抑制剂（三环类）重摄取抑制剂（三环类）第93页/共108页NAD重摄取抑制剂（三环类）第93页/共108页93第94页/共108页第94页/共108页94N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐返回第95页/共108页N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂955-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂返回第96页/共108页5-HT重摄取抑制剂返回第96页/共108页96单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂返回第97页/共108页单胺氧化酶抑制剂返回第97页/共108页97思考题1.生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。第98页/共108页思考题1.生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴983.简述苯二氮卓类药物的构效关系4.简述苯二氮卓类药物的水解开环反应及其与生物利用度的关系5.写出地西泮的合成路线，如何对反应中间体去甲地西泮进行限量检查？第99页/共108页3.简述苯二氮卓类药物的构效关系4.简述苯二氮卓类药物的水99：a、奥沙西泮与地西泮；b、苯巴比妥与苯妥英钠；9.吩噻嗪类药物的构效关系及不稳定性。第100页/共108页：a、奥沙西泮与地西泮；b、苯巴比妥与苯妥英钠；9.吩噻嗪100第五节 镇痛药第101页/共108页第五节 镇痛药第101页/共108页101药物化学中枢神经系统药物全面版课件