肿瘤的血管生成课件

肿肿瘤的血管生成瘤的血管生成瘤的血管生成瘤的血管生成 刘刘刘刘泽泽旺旺旺旺精选课件 肿瘤的血管生成精选课件1血管血管生生成成(angiogenesis)是指活体是指活体组织组织在已存在的微血管床上芽生出新在已存在的微血管床上芽生出新的以毛的以毛细细血管血管为为主的血管系主的血管系统统的的过过程。血管生成可程。血管生成可发发生在生在伤伤口愈合、子口愈合、子宫宫内膜周期性内膜周期性变变化、化、肿肿瘤、心瘤、心肌梗塞后和糖尿病。肌梗塞后和糖尿病。精选课件血管生成(angiogenesis)是指活体2 肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。血管生成是血管生成是肿瘤生瘤生长转移中最基本的因素移中最基本的因素 肿瘤无血供，瘤无血供，仅靠弥靠弥散散获取取营养养时，体，体积不超不超过2mm2mm3 3，处于静于静息期息期肿瘤瘤细胞分泌大量胞分泌大量VEGFVEGF，促使供，促使供应肿瘤的血管生成瘤的血管生成拥有血供的有血供的肿瘤瘤迅速生迅速生长并可并可发生侵生侵袭、转移移精选课件 肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管3精选课件精选课件4 随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高，抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。精选课件 随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管5 血管生成血管生成过过程是受程是受严严密密调调控的控的过过程，程，该过该过程程处处于于促促血管生血管生成成活性的内源性分子活性的内源性分子与与抗抗血管生成血管生成分分子的共同子的共同调调控之下控之下，这些分子之些分子之间的的动态平衡构成了血管生成平衡构成了血管生成“开关开关”，决定，决定着着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子活性达到平衡活性达到平衡时，此开关，此开关处于于“关关”的状的状态；若促血管生；若促血管生成的活性占成的活性占优势，此开关，此开关处于于“开开”的状的状态。肿瘤血管生成的机制精选课件 血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于促血管生6精选课件精选课件7肿瘤血管生成的基本过程v血管生成（平衡被打破）v（1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解，产生基底膜缝隙；v（2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质；v（3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖；v（4）毛细血管的成熟器官化构建。精选课件肿瘤血管生成的基本过程血管生成（平衡被打破）精选课件8精选课件精选课件9肿肿瘤血管形成的特征瘤血管形成的特征 失控性失控性 肿肿瘤新生血管出瘤新生血管出现现迅速，生迅速，生长长快，并呈持快，并呈持续续性，性，10%10%20 20%的的肿肿瘤血管内皮瘤血管内皮细细胞始胞始终处终处于于DNADNA合成状合成状态态,这这种持种持续续的血管的血管生成是由生成是由肿肿瘤瘤组织组织血管生成生血管生成生长长因子持因子持续续高水平高水平释释放造成的。放造成的。精选课件肿瘤血管形成的特征 失控性精选课件10 不成熟性不成熟性 不不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮内皮细胞超微胞超微结构中管构中管样小体明小体明显增多，增多，细胞之胞之间连接松散。部分毛接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮血管壁缺乏内皮细胞。很少胞。很少进化化为成熟的小成熟的小动脉或小静脉，脉或小静脉，不具收不具收缩功能，不受神功能，不受神经体液体液调节。对正常血管有活性的正常血管有活性的物物质对该血管不起作用血管不起作用(乙乙酰胆碱、血管胆碱、血管紧张素素、温度）。、温度）。精选课件 不成熟性精选课件11 血管异常生血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了，反映了肿瘤生瘤生长不不同同时间内微血管内微血管变化状化状态与癌与癌细胞生胞生长、增殖不均匀有关。、增殖不均匀有关。新生的新生的CapCap网直接网直接进入入肿瘤中央，呈瘤中央，呈树状向外分支，随状向外分支，随肿瘤瘤长大血管不断地向外延伸，并与外大血管不断地向外延伸，并与外围CapCap网相网相连。精选课件 血管异常生长 精选课件12 肿瘤中血供与血流速度不同瘤中血供与血流速度不同 肿瘤中有瘤中有细胞丰富区、胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各区、半坏死区和坏死区，各区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非减少减慢，非坏死区血流速度可以快于正常坏死区血流速度可以快于正常组织。大。大肿瘤血流速度的均瘤血流速度的均值低于小低于小肿瘤，在大瘤，在大肿瘤内血管内皮瘤内血管内皮细胞的胞的营养供养供给少，少，肿瘤瘤中中实际增加的效增加的效应血管管径小，血流慢。血管管径小，血流慢。精选课件 肿瘤中血供与血流速度不同 精选课件13 癌癌细胞更新速度快于内皮胞更新速度快于内皮细胞胞发生乏氧性坏死生乏氧性坏死 在在肿瘤周瘤周围内皮内皮细胞增生指数胞增生指数为2.22.2，肿瘤瘤细胞增胞增生指数生指数为7.37.3。同。同样小鼠瘤小鼠瘤细胞胞2222小小时更新一代，血管更新一代，血管内皮内皮细胞的增殖是胞的增殖是5050小小时更新一代。更新一代。瘤瘤细胞无氧酵解胞无氧酵解产生大量生大量H+H+，使使肿瘤中存在着不同程瘤中存在着不同程度的低度的低营养、低养、低PHPH值、低氧的三低、低氧的三低细胞群。胞群。肿瘤微循瘤微循环较肿瘤生瘤生长表表现出低效和相出低效和相对不足，不足，肿瘤瘤组织特特别是中心部位常常因是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。缺血、缺氧而坏死。精选课件 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死精选课件14 血管内皮血管内皮细胞的异胞的异质性性 异异质性是其突出的生物学特性，主要表性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮在内皮细胞的胞的结构、功能、抗原成分与代构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官特点上。在某些器官的的肿瘤瘤组织中，其血管内皮中，其血管内皮细胞仍保留着胞仍保留着该器官的抗原器官的抗原性，性，说明内皮明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤瘤转移移时的的选择性粘附、体液因子的区域性性粘附、体液因子的区域性释放中放中发挥作用或作用或由由这些些肿瘤瘤细胞演化胞演化为内皮内皮细胞。胞。精选课件 血管内皮细胞的异质性精选课件15拟血管生成血管生成 研究人的黑色素瘤微循研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与了一种与经典的典的肿瘤血管瘤血管生成途径完全不同的、不依生成途径完全不同的、不依赖内皮内皮细胞的全新的胞的全新的肿瘤血管生瘤血管生成模式。黑色素瘤成模式。黑色素瘤细胞通胞通过自身自身变形并与形并与细胞外基胞外基质相互作相互作用模仿血管壁用模仿血管壁结构形成可构形成可输送血液的管道系送血液的管道系统，从而重建，从而重建肿瘤的微循瘤的微循环，并在某个，并在某个环节与宿主血管相与宿主血管相连使使肿瘤瘤获得血液得血液供供应，并将，并将这个个过程命名程命名为血管生成血管生成拟态(vasculogenic vasculogenic mimicry)mimicry)。精选课件拟血管生成精选课件16 血管生成血管生成拟态拟态特点特点为为：肿肿瘤瘤细细胞通胞通过过自身自身变变形和形和基基质质重塑重塑产产生血管生血管样样通道通道,通道内无内皮通道内无内皮细细胞胞衬衬覆，覆，通道外基底膜通道外基底膜PASPAS染色染色为为阳性。阳性。精选课件 血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和基17 肿瘤血管形成的影响因素及瘤血管形成的影响因素及调控机制控机制肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。已经报道的有30多种血管生成因子：VEGF、bFGF、pDGF、HGF、TNF、IL8等。其中bFGF、pDGF、HGF 等通过刺激VEGF的表达或募集相关的细胞而间接发挥促血管生成，而 VEGF及受体家族成员、Ang及受体家族成员（主要为Tie-2）及Notch信号途径对血管生成起直接作用。精选课件 肿瘤血管形成的影响因素及调控机制精选课件18 促促肿瘤血管生成的生瘤血管生成的生长因子因子 血管内皮血管内皮细胞生胞生长因子因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)vascular endothelial growth factor,VEGF)一种可以促一种可以促进内皮内皮细胞和血管胞和血管发生的促有生的促有丝分裂分裂因子因子 。精选课件 促肿瘤血管生成的生长因子精选课件19VEGFVEGF家族家族的的简介介1、VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PIGF，其全部为二聚体糖蛋白，其中VEGF-A是发现最早，通常文献中的VEGF即指的是VEGF-A；2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF异构体，即VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206。VEGFVEGF的受体（的受体（VEGFRVEGFR）家族家族 VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分布在造血干细胞、巨噬细胞等。精选课件VEGF的受体（VEGFR）家族 精选课件21VEGFVEGF的作用的作用 增加增加肿瘤血管通透性瘤血管通透性 VEGF VEGF增加局部血循增加局部血循环大分子的通透性，血大分子的通透性，血浆蛋白在蛋白在组织中的中的沉沉积，为成成纤维细胞和血管内皮胞和血管内皮细胞的胞的长入提供入提供临时性基性基质。VEGF VEGF主要靶器官是毛主要靶器官是毛细血管后静脉和小静脉，因血管后静脉和小静脉，因这些血管的些血管的内皮内皮细胞表面均有胞表面均有VEGFR-1VEGFR-1和和VEGFR-2VEGFR-2，VEGFVEGF与其受体与其受体结合，形合，形成有利于大分子渗透的通道。成有利于大分子渗透的通道。精选课件VEGF的作用精选课件22 VEGFVEGF促血管生成的作用促血管生成的作用 VEGFVEGF以旁分泌方式特异地作用于内皮以旁分泌方式特异地作用于内皮细胞，促其分裂、增胞，促其分裂、增殖、殖、趋化；化；诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成,增加血管通透性，增加血管通透性，促使血促使血浆蛋白外渗，提供血管生成的基蛋白外渗，提供血管生成的基质和和肿瘤瘤细胞生胞生长的微的微环境；境；诱导内皮内皮细胞表达和分泌多种蛋白胞表达和分泌多种蛋白酶,对降解血管基底膜和降解血管基底膜和ECMECM具有重要的意具有重要的意义；通通过诱导Bcl-2Bcl-2、survivinsurvivin等等抗抗凋凋亡亡分分子子的的表表达达，抑抑制制内内皮皮细胞凋亡胞凋亡,促促进血管的生成；血管的生成；诱导内皮内皮细胞生成和胞生成和释放放bFGF,bFGF,和增和增强多种促血管生成因多种促血管生成因子效子效应。精选课件 VEGF促血管生成的作用精选课件23精选课件精选课件24VEGF VEGF 的作用的作用过程程 VEGFVEGF是一种促内皮是一种促内皮细胞有胞有丝分裂原，分裂原，肿瘤瘤细胞分泌的胞分泌的VEGFVEGF通通过旁分泌方式与特异性分布在内皮旁分泌方式与特异性分布在内皮细胞表面的受体胞表面的受体结合，促合，促进血管内皮血管内皮细胞的增殖、分离和迁移，胞的增殖、分离和迁移，诱导内皮内皮细胞胞增加表达增加表达组织因子、尿激因子、尿激酶、组织血血浆酶原激活原激活剂和基和基质金金属蛋白属蛋白酶，这些物些物质可引起凝血、促可引起凝血、促发纤溶、降解胶原，溶、降解胶原，诱导肿瘤血管形成，新生的瘤血管形成，新生的肿瘤血管瘤血管为肿瘤生瘤生长提供提供营养，并养，并间接促接促进肿瘤瘤细胞的增殖，而且胞的增殖，而且为肿瘤提供了瘤提供了转移的通道，移的通道，促促进肿瘤的瘤的恶性性进展。展。精选课件VEGF 的作用过程精选课件25肿瘤细胞产生VEGF释放EC表面受体结合EC活化定向迁移管形成攀形成血管建立精选课件肿瘤细胞精选课件26血管生成素（Ang）与Tie-2受体vTie-2受体是由血管内皮细胞表达的另一种酪氨酸激酶受体，其配体主要有血管生成素1（Ang-1）和血管生成素2（Ang-2）；vAng-1可激活配体，Ang-2拮抗配体，但后者其能与VEGF协同，促进血管生成。vHIF、Her-2及VEGF等调控血管生成素的水平。精选课件血管生成素（Ang）与Tie-2受体Tie-2受体是由血管内27功能v血管生成素不能直接促进内皮细胞增值；v两者的功能是稳定新生血管，增强内皮细胞的存活，增加周细胞覆盖新生血管，促进血管成熟。精选课件功能血管生成素不能直接促进内皮细胞增值；精选课件28作用机理v由于Tie-2受体既存在激活配体，又存在拮抗配体，作用机制复杂，具体途径还需进一步研究v研发特异性靶向Tie-2受体或血管生成素的药物较难。精选课件作用机理由于Tie-2受体既存在激活配体，又存在拮抗配体，作29Notch信号途径vNotch受体位于细胞表面，包括4个成员（Notch1-4）,其广泛表达于多种细胞，与造血、胰腺、神经、和生殖系统干细胞的增值分化有关，主要传递细胞分化抑制信号。其配体是相邻细胞跨膜蛋白，包括jagged1、jagged2、Dll1、Dll2、Dll4。精选课件Notch信号途径Notch受体位于细胞表面，包括4个成员（30作用途径vNotch途径的活化受到多个水平调节，包括配体的活化、受体的活化、Notch受体的蛋白水解和泛素介导的Notch降解；vNotch与配体结合后，胞内段（具有Notch活性）在蛋白酶作用下裂解释放并进入细胞核内，与转录因子结合，激活拮抗基因的表达，阻碍分化基因的表达。精选课件作用途径Notch途径的活化受到多个水平调节，包括配体的活化31焦点问题 Notch-Dll4途径是血管生成的一个主要刺激信号，肿瘤血管高表达Dll4分子；靶向Dll4的抗血管生成药物受到广泛关注，焦点问题在于是否需要与化疗、放疗、其他抗血管生成治疗联合。一方面，靶向Dll4的治疗能引起肿瘤血管复杂的功能改变，肿瘤缺氧状态增加，抵消化疗、放疗的疗效；另一方面，靶向Dll4的治疗增加内皮细胞增值，增强了化疗、放疗的血管靶向效应。精选课件焦点问题 Notch-Dll4途径是血管生成的一个主32v肿瘤血管生成的意义；v肿瘤血管生成的过程；v肿瘤血管生成的特征；v肿瘤血管生成的分子机制小结精选课件肿瘤血管生成的意义；小结精选课件33 谢谢！精选课件 谢谢！精选课件34