最新毛霉菌感染的临床特征与治疗课件

毛霉菌感染的临床特征与治毛霉菌感染的临床特征与治疗左笑丛疗左笑丛毛霉菌感染的临床特征与治疗左笑丛1 1内容提要内容提要一、概念一、概念二、病原学和流行病学二、病原学和流行病学三、分类三、分类四、诊断四、诊断五、预防五、预防六、治疗六、治疗七、典型案例七、典型案例内容提要一、概念2最新毛霉菌感染的临床特征与治疗课件3最新毛霉菌感染的临床特征与治疗课件4最新毛霉菌感染的临床特征与治疗课件5最新毛霉菌感染的临床特征与治疗课件6最新毛霉菌感染的临床特征与治疗课件7最新毛霉菌感染的临床特征与治疗课件8组织病理学和影像学特点组织病理学和影像学特点浸润、血栓形成和坏死是其特征。浸润、血栓形成和坏死是其特征。镜下显示病变呈急性炎症过镜下显示病变呈急性炎症过程，组织严重坏死、化脓，其中可见大量巨噬细胞及中性粒细程，组织严重坏死、化脓，其中可见大量巨噬细胞及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚。胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚。病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内均可见大量病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内均可见大量菌丝，但是极少见到肉芽肿，是本病的特征性改变菌丝，但是极少见到肉芽肿，是本病的特征性改变。影像学检查可见单发或多发浸润影或结节影，部分呈间质性肺影像学检查可见单发或多发浸润影或结节影，部分呈间质性肺炎或肿块样改变，单发或多发，可有炎或肿块样改变，单发或多发，可有“晕轮征晕轮征”、新月征和空、新月征和空洞。洞。组织病理学和影像学特点浸润、血栓形成和坏死是其特征。镜下显示9四、诊断四、诊断确诊确诊：真菌病原学和组织病理学真菌病原学和组织病理学。毛霉菌病的最终诊断依赖于病理发现并经培养证实，毛霉菌病的最终诊断依赖于病理发现并经培养证实，但培养的假阴性多。组织病理学或涂片常成为诊断但培养的假阴性多。组织病理学或涂片常成为诊断的唯一证据。的唯一证据。G试验、试验、GM试验等在毛霉菌感染时均为阴性试验等在毛霉菌感染时均为阴性。四、诊断确诊：真菌病原学和组织病理学。10五、预防五、预防积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作。积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护已存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的应并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的应用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免疫用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免疫功能的恢复。功能的恢复。加强对于加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。推荐意见推荐意见1：预防侵袭性真菌感染（预防侵袭性真菌感染（IFI）首先要治疗原发病，尽可能保）首先要治疗原发病，尽可能保护并早期恢复生理屏障。护并早期恢复生理屏障。(推荐级别为推荐级别为E级级)推荐意见推荐意见2：预防预防IFI需要加强需要加强ICU环境的监控。环境的监控。(推荐级别为推荐级别为E级级)1、一般预防、一般预防中华内科学杂志，中华内科学杂志，2007,46（11）：）：962-966.五、预防积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的11五、预防五、预防对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势。同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势。在在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高危中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者等。感染患者等。对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗结对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗结束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解。束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解。推荐意见推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物的预对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物的预防治疗。防治疗。(推荐级别为推荐级别为A级级)2、靶向预防、靶向预防五、预防对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真12五、预防五、预防ICU中部分患者，例如机械通气超过中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的小时，预期的ICU停留时间超过停留时间超过72小时；有小时；有外科吻合口漏；感染性休克患者等，均为外科吻合口漏；感染性休克患者等，均为IFI的高危人群，研究显示，靶向预防治的高危人群，研究显示，靶向预防治疗能降低真菌感染的发生率。但疗能降低真菌感染的发生率。但2006年的年的meta分析显示，预防性用药虽然降低了分析显示，预防性用药虽然降低了真菌感染的发生率，但是不改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题。真菌感染的发生率，但是不改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题。因为因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。推荐意见推荐意见4：对对ICU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治疗。疗。(推荐级别为推荐级别为C级级)五、预防ICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的I13六、治疗六、治疗首选药物：脂质两性霉素首选药物：脂质两性霉素B或两性霉素或两性霉素B：剂量迅速增至：剂量迅速增至0.81.5mg/kg/d，症状改善后改为隔日一次，总剂量通常，症状改善后改为隔日一次，总剂量通常2.53g。替代药物：泊沙康唑替代药物：泊沙康唑400mgpobid进餐时，如果不进餐则进餐时，如果不进餐则用用200mgpoqid。控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对毛霉菌病的治疗十分重要。少对毛霉菌病的治疗十分重要。对于局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。对于局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。有研究报道免疫调节治疗也具有一定的作用。有研究报道免疫调节治疗也具有一定的作用。六、治疗首选药物：脂质两性霉素B或两性霉素B：14六、治疗六、治疗1、两性霉素、两性霉素B：适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等引起的适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等引起的IFI患者；患者；药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢。小时。肾脏清除很慢。六、治疗1、两性霉素B：15六、治疗六、治疗目前有目前有3种制剂，包括两性霉素种制剂，包括两性霉素B脂质复合体（脂质复合体（ABLC），两性霉素），两性霉素B胶质分胶质分散体散体（ABCD）和两性霉素）和两性霉素B脂质体（脂质体（L-AmB）；因其分布更集中于单核）；因其分布更集中于单核-吞吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素素B去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备，价格较昂贵。采用脂质体技术制备，价格较昂贵。2、两性霉素、两性霉素B含脂制剂：含脂制剂：适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者；患者；无法耐受传统两性霉素无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素性霉素B制剂的患者。制剂的患者。药代动力学：非线性动力学药代动力学：非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积。易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积。六、治疗2、两性霉素B含脂制剂：适应证：可用于曲霉、念16药物药物注意事项注意事项用法用法二性霉素二性霉素B具有严重的肾脏毒性，需对具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素注意两性霉素B在输液中的在输液中的反应，可于静滴前给予解热反应，可于静滴前给予解热镇痛，抗级胺药和输液中加镇痛，抗级胺药和输液中加用小量糖皮质激素用小量糖皮质激素静脉给药，静脉给药，0.51mg/kg，开始先，开始先以以15mg（或（或0.020.10mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增给药，视耐受情况每日或隔日增加加5mg。避光缓慢静滴（不短于。避光缓慢静滴（不短于6h）。可鞘内给药。）。可鞘内给药。二性霉素二性霉素B脂质体脂质体该药肾毒性显著降低，输液该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监反应也大大减少，但仍需监测肝、肾功能测肝、肾功能推荐剂量推荐剂量ABLC为为5mg/kg，ABCD为为34mg/kg，L-AmB为为35mg/kg。亦主张从低剂量开始。亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注，如耐受性逐渐增量，缓慢滴注，如耐受性良好，滴注时间可缩短至良好，滴注时间可缩短至12h。各种制剂的具体使用要求参见。各种制剂的具体使用要求参见说明书。不可鞘内给。说明书。不可鞘内给。药物注意事项用法二性霉素B具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严17六、治疗六、治疗两性霉素两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多。脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。功能损害等毒性反应。两性霉素两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异性无明显差异。其中两性霉素。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少症最少，但两性霉素，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。脂质体。两性霉素两性霉素B对器官功能的影响对器官功能的影响六、治疗两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作18六、治疗六、治疗延长两性霉素延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应。的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应。研究证实研究证实24小时持续静脉注射或延长两性霉素小时持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，可脱氧胆酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性。另外，增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性。另外，两性霉素两性霉素B脱氧胆酸盐价格便宜，因此，脱氧胆酸盐价格便宜，因此，24小时持续静脉注射两性霉素小时持续静脉注射两性霉素B脱氧脱氧胆酸盐仍可作为治疗胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段。的手段。推荐意见推荐意见9：延长两性霉素延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。耐受性，减少肾毒性。(推荐级别为推荐级别为C级级)器官功能障碍时两性霉素器官功能障碍时两性霉素B的使用的使用六、治疗延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、19六、治疗六、治疗应用两性霉素应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明、他克莫司等具有明显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性。另外，应尽量避显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性。另外，应尽量避免两性霉素免两性霉素B与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透性，出现肝脏损害膜的通透性，出现肝脏损害98。在使用两性霉素在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高肌酐进行性升高(血肌酐血肌酐2.5mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药；使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量500mg时仍无时仍无效时，应考虑换药。效时，应考虑换药。六、治疗应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物20六、治疗六、治疗使用两性霉素使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复，出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素B的肾毒性与给药剂量呈正相关。的肾毒性与给药剂量呈正相关。肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素B后后(总剂量大于总剂量大于4g)。多项。多项研究显示，应用不同剂量的两性霉素研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗脂质体治疗IFI，疗效并无显著差，疗效并无显著差异，但两性霉素异，但两性霉素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越高。一般认为两性霉素高。一般认为两性霉素B脂质体脂质体35mg/kg/d较为适宜，不宜进一步增较为适宜，不宜进一步增加用药剂量。加用药剂量。两性霉素两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。六、治疗使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后21六、治疗六、治疗药物名称物名称CVVHCVVHD或或CVVHDF两性霉素两性霉素B B两性霉素两性霉素B B脱氧胆酸脱氧胆酸盐两性霉素脂两性霉素脂质复合体复合体两性霉素两性霉素B B脂脂质体体0.41.0mg/kg q12h0.41.0mg/kg q12h35mg/kg q24h35mg/kg q24h35mg/kg q24h35mg/kg q24hCVVH、CVVHD或或CVVHDF时两性霉素时两性霉素B的剂量调整的剂量调整注：CVVH：连续静脉一静脉血液滤过；CVVHD：连续静脉一静脉血液透析；CVVHDF：连续静脉一静脉血液透析滤过；CVVH、CVVHD或CVVHDF时，置换液、透析液均为1Lh。六、治疗药物名称CVVHCVVHD或CVVHDF两性霉素B两22六、治疗六、治疗有些有些IFI的情况尚需进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是明确的的情况尚需进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法；治疗方法；对于鼻窦感染的治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在对于鼻窦感染的治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在治疗中十分重要；治疗中十分重要；对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治疗；疗；对于对于IFI患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。（二）外科治疗（二）外科治疗六、治疗有些IFI的情况尚需进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科23六、治疗六、治疗对于对于IFI的治疗还包括免疫调节治疗。的治疗还包括免疫调节治疗。主要包括胸腺肽主要包括胸腺肽1（thymosin1）、白细胞介素（）、白细胞介素（Interleukins）、粒）、粒细胞集落刺激因子（细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞输注等。）、粒细胞输注等。免疫调节治疗的目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒免疫调节治疗的目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等。有研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细粒细胞减少症的持续时间等。有研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的胞减少症的IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。目前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模目前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模型研究或个案报道，故尚不被推荐作为常规治疗。型研究或个案报道，故尚不被推荐作为常规治疗。（三）免疫调节治疗（三）免疫调节治疗六、治疗对于IFI的治疗还包括免疫调节治疗。（三）免疫调节治24七、预后七、预后痊愈取决于：痊愈取决于：外科清创；外科清创；治疗高血糖，纠正粒细胞减少，或减少免疫抑制药物；治疗高血糖，纠正粒细胞减少，或减少免疫抑制药物；抗真菌治疗：长期用两性霉素抗真菌治疗：长期用两性霉素B脂质体或泊沙康唑。泊沙康唑脂质体或泊沙康唑。泊沙康唑补救方案完全或部分有效率为补救方案完全或部分有效率为60%80%。七、预后痊愈取决于：25典型案例典型案例典型案例26谢谢聆听！谢谢聆听！谢谢聆听！27结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！28结束语谢谢大家聆听！28