基本用药在感染性疾病中应用课件

基本用药在感染性疾病中的应用基本用药在感染性疾病中的应用1第一篇以PK/PD理念优化抗菌治疗策略第一篇2临床如何用好抗生素？正确的经验性治疗正确的对待患者群体正确的分析病原学正确的把握药物特性、剂量和疗程正确的考虑单用还是联合以PK/PD理念优化抗菌治疗方案临床如何用好抗生素？正确的经验性治疗以PK/PD理念优化3内容抗菌药物PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对内容抗菌药物PK/PD分类4定义：药物在人体中吸收、分布、代谢和清除的过程与抗生素疗效相关的药代动力学参数有-血浆浓度-时间曲线中的曲线下面积（AUC）-血浆中药物的峰浓度（Cmax）-药物的半衰期（T1/2）-药物表现分布容积（药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值）4.03.53.02.52.01.51.00.50.0010203040时间h血药浓度mg/lPKPD理论的应用抗感染药物定义：药物在人体中吸收、分布、代谢和清除的过程与抗生素疗效相5定义：药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反应之间的关系与抗生素疗效相关的药效学参数有+MIC：MIC50、MIC90+亚MIC防耐药突变选择窗（）杀菌效应作用的时间（包括PAE）病原菌的清除率PKPD理论的应用抗感染药物定义：药物在体内发挥的作用，涉及药物的浓度与药理作用、毒副反6PK/PD理论可帮助优化给药方案、提高疗效，减少毒副作用，并能延缓细菌耐药的产生PKPD理论的应用抗感染药物PK/PD理论可帮助优化给药方案、提高疗效，减少毒副作用，并7血药浓度致病菌4-5倍MIC时，杀菌效果基本饱和。抗菌作用与药物在体内浓度超过药物对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关。fTMIC时间依赖抗菌药物浓度依赖抗菌药物血药峰浓度越高，清除致病菌作用越强。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度Cmax/MIC，AUC/MIC血药浓度致病菌4-5倍MIC时，杀菌效果基本饱和。时间80AUC:MICTMICCmax:MICTime(hours)MIC时间依赖性抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数AUC：药时曲线下面积；Cmax：高峰血药浓度浓度依赖性浓度浓度依赖性浓度-时间依赖性0AUC:MICTMICCmax:MICTime(hou9抗菌药物按PK/PD分类AmbrosePGetal.ClinInfectDis.2007;44:79-86抗菌药物按PK/PD分类AmbrosePGetal.10不同抗菌药物预期疗效的靶值不同抗菌药物预期疗效的靶值不同抗菌药物预期疗效的靶值11不同抗菌药物预期疗效的靶值不同抗菌药物预期疗效的靶值SeminRespirCritCareMed.2015Feb;36(1):136-53a.肠杆菌科细菌腹腔感染;b.CAP Intern J.of Antimicrobial Agents 32(2008)294301 Intern J.of Antimicrobial Agents 32(2008)294301不同抗菌药物预期疗效的靶值SeminRespirCrit12内容抗菌药PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对内容抗菌药PK/PD分类13浓度依赖性抗菌药物：在安全剂量范围内，可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。时间依赖性抗菌药物：延长%TMIC方法：延长输注时间提高给药频率增加给药剂量timeEffectPK/PD不同PK/PD特点药物提高药效的方法浓度依赖性抗菌药物：timeEffectPK/PD不同PK/14增加每次日给药次数增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。增加每次日给药次数增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更15延长点滴时间或持续给药对%TMIC的影响延长点滴时间或持续给药对MIC16TMIC-内酰胺类抗菌药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高；但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。增加每次给药量对%TMIC的影响MICTMIC-内酰胺类抗菌药的每次给药量加倍的情况下，17JohnShopkins感染性疾病诊断与治疗抗生素常规剂量和给药间隔严重和耐药菌感染抗生素剂量和给药间隔JohnShopkins感染性疾病诊断与治疗抗生素常规剂18内容抗菌药PK/PD分类根据PK/PD指导耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗危重症患者抗生素个体化剂量选择的挑战与应对内容抗菌药PK/PD分类19危重症患者个体化危重症患者个体化剂量面量面临着两大挑着两大挑战RobertsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.抗生素1.危重症疾病2.细菌影响抗生素PK特征敏感率降低，影响抗生素PD特征危重症患者个体化剂量面临着两大挑战RobertsJA,e20药物的PK特点受以下因素影响药物的表观分布容积（Vd）药物的血浆蛋白结合率药物清除率（肝肾功能）挑战1:危重症疾病对抗生素药动学的影响药物的PK特点受以下因素影响挑战1:危重症疾病对抗生素药动21Vd：药物体内分布近似容积Vd=Dose(mg)/Concs.(mg/L)相同Dose,Vd，Concs表观分布容积（表观分布容积（Vd）决定初始剂量（负荷剂量）决定初始剂量（负荷剂量）血浆血浆组织组织组织组织血浆血浆Vd MIC)(N=361)DALI研究=即ICU患者中的抗生素水平定义研究DALI研究:对于危重症患者,标准抗生素剂量可能达不到29DALI研究启示:危重症患者中抗生素剂量策略危重症患者感染特点：与非危重病患者相比，危重病患者中的抗生素药动学有明显改变危重病患者更易发生耐药菌感染标准抗生素剂量方案对于危重症患者不太可能达到最大抗菌活性的PK/PD目标，这将增加危重症患者的临床治疗失败和/或耐药发生风险采用更加个体化的抗生素剂量方案，对改善危重症患者预后可能是必要的RobertsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.RobertsJA,etal.ClinInfectDis.2014Apr;58(8):1072-83.DALI研究启示:危重症患者中抗生素剂量策略危重症患者感30挑战2：细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的MIC值通常高于其它临床环境中的分离菌株挑战2：细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的MIC值31ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率敏敏感感率率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.除多粘菌素、阿米卡星外，ICU和非ICU来源的铜绿假单胞菌对大多数抗菌药物的敏感率低于80%ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率敏感率(32ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率敏感率(%)ICU和非ICU来源的鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均低于80%李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率敏感率(33挑战2 2：细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的分离菌株的MIC值通常高于其它通常高于其它临床床环境中的分离菌株；境中的分离菌株；MIC增加导致抗生素达到其PK/PD阈值的暴露量也增加常常规敏感、中介和耐敏感、中介和耐药的判断方式，可能不适用于危重症患者的判断方式，可能不适用于危重症患者重症患者抗菌重症患者抗菌药物物PK特点改特点改变，可能，可能敏感折点接近于中介或耐药即使折点落在敏感范围，也仍有可能未达到在危重症患者中的PK/PD目标使用标准剂量方案可能会增加剂量不足的发生概率RobertsJA,etal.LancetInfectDis.2014Jun;14(6):498-509.TMIC（1,2,4,8,16,32,64）的目标达成率100%-0%挑战2：细菌对抗生素的敏感率降低ICU分离菌株的MIC值通常34个体化治疗MIC血药浓度计算AUC/MIC,Cmax/MIC,TMIC达到PK/PD标准参考文献个体化治疗MIC35小小结与普通患者相比，部分抗生素在危重症患者的药动学有明显改变，标准抗生素剂量方案用于危重症患者不太可能达到最佳PK/PD目标，进而极有可能增加了临床治疗失败和/或耐药的风险需采用个体化方案优化危重症患者中抗生素剂量，即基于细菌MIC，和PK/PD目标，制定相应的抗生素剂量方案，以提高治疗成功率小结与普通患者相比，部分抗生素在危重症患者的药动学有明显改变36耐药革兰阴性菌感染的耐药革兰阴性菌感染的联合抗菌治疗联合抗菌治疗耐药革兰阴性菌感染的37多重耐药（多重耐药（MDR)MDR)现状现状联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐主要内容主要内容多重耐药（MDR)现状主要内容38WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！n2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告报告显示：抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落nNature关注末日危机：后抗生素时代即将到来！“在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。而这已经不是什么关于世界末日的幻想故事，这种情况很可能就在二十一世纪发生”Keiji Fukuda在报告前言中写道World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance耐药菌的挑战已经成为公共卫生的热点WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！2014年4月，39在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达68%68%在欧洲个别国家碳青霉烯类非敏感肺炎克雷伯菌发生率高达68%4023,000 23,000 死亡死亡/年年 1 1架巨型喷气式飞机坠机架巨型喷气式飞机坠机/周周在美国，每年有：在美国，每年有：世界其他地区的评估数据与此类似世界其他地区的评估数据与此类似4123,000死亡/年1架巨型喷气式飞机坠机/周在美国3 3个威胁级别个威胁级别1818种耐药菌种耐药菌3个威胁级别422005-20142005-20142005-20142005-2014年年年年CHINETCHINETCHINETCHINET耐药监测耐药监测耐药监测耐药监测肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（肺炎克雷伯菌碳青霉烯类耐药率（%）2005-2014年CHINET耐药监测432005-20142005-2014年年CHINETCHINET耐药监测不动杆菌属耐药监测不动杆菌属碳青霉烯类耐药率（碳青霉烯类耐药率（%）year%耐药率2005-2014年CHINET耐药监测不动杆菌属碳青霉烯442005-20142005-2014年年CHINETCHINET耐药监测铜绿假单胞菌耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率（对碳青霉烯类的耐药率（%）2005-2014年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青45碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌CRECRE=c carbapenam-arbapenam-r resistant esistant e enterobacteriacaenterobacteriacaeCPECPE=c carbapenamase-arbapenamase-p producing roducing e enterobacteriacaenterobacteriacaeCRE XDRCRE XDR46碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌CRE=carbapenam-reCHINET 2005CHINET 20052014 CRE2014 CRE的比例逐年上升的比例逐年上升中国感染与化疗杂志.2008;8:1-9;2008;8:325-333;2009;9:321-329;2010;10:325-334;2011;11:321-329 *。CHINET20052014CRE的比例逐年上升中国47非发酵菌多数药物敏感率低于非发酵菌多数药物敏感率低于60%60%，提示需要联合用药提示需要联合用药*百分比*2013年卫生部监测网血培养结果(155940)非发酵菌多数药物敏感率低于60%，提示需要联合用药*百分比*48多重耐药（多重耐药（MDR)MDR)现状现状联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐主要内容主要内容多重耐药（MDR)现状主要内容49重度感染患者联合治疗生存获益的荟萃分析重度感染患者联合治疗生存获益的荟萃分析研究共纳入研究共纳入6262项研究，其中项研究，其中包括：包括：1313项随机对照研究项随机对照研究3434项回顾性队列研究项回顾性队列研究1515项前瞻性观察性研究项前瞻性观察性研究KumarAetal.CritCareMed2010;38:000000重度感染患者联合治疗生存获益的荟萃分析研究共纳入62项研究，50对重症感染及休克患者，对重症感染及休克患者，联合治疗可明显降低患者死亡率联合治疗可明显降低患者死亡率结论：对高风险及危及生命的感染，联合治疗更好结论：对高风险及危及生命的感染，联合治疗更好KumarAetal.CritCareMed2010;38:000000对重症感染及休克患者，联合治疗可明显降低患者死亡率结论：对51单药单药vsvs联合治疗联合治疗MDRMDR、EDREDR和和PDRPDR不动杆菌不动杆菌感染的系统性回顾分析感染的系统性回顾分析PoulikakosPetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2014;16.DOI10.1007/s10096-014-2124-9单药vs联合治疗MDR、EDR和PDR不动杆菌感染的系统性回52对对KPCKPC感染，联合治疗的死亡率显著低感染，联合治疗的死亡率显著低于单药治疗于单药治疗Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.P P=0.0180.018对KPC感染，联合治疗的死亡率显著低于单药治疗Daikos53随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者累积生存率明显优于单药治疗患者Kaplan-MeierKaplan-Meier生存评估模型显示，随着时间的推移，采用生存评估模型显示，随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药治疗患者累积生存率确诊为BSI后的时间(天)P=0.003DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.随着时间的推移，采用联合治疗方案的患者累积生存率明显优于单药54多重耐药（多重耐药（MDR)MDR)现状现状联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合抗菌治疗多重耐药感染的临床意义联合治疗方案的推荐联合治疗方案的推荐主要内容主要内容多重耐药（MDR)现状主要内容55联合用药的适应证联合用药的适应证1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。3.需长疗程治疗，如某些侵袭性真菌病，结核和非结核分枝杆菌。4.毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。2015版抗菌药物临床应用指导原则联合用药的适应证病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严56抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果57联合用药之优劣联合用药之优劣优势优势增加初始恰当治疗的概率增加初始恰当治疗的概率获得协同作用获得协同作用预防耐药性的产生预防耐药性的产生劣势劣势费用费用不良反应不良反应DDDDDD联合用药之优劣优势582.2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（或最低抑菌浓度（MICMIC值）较接近敏感（或值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗原则治疗原则3.3.联合用药，联合用药，XDR-GNBXDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PDPK/PD原理设定给药方案，如增加原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.5.肝肾功能异常者、老年人，肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整抗菌药物的剂量应作适当调整6.6.尽可能消除感染的危险尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病因素，积极处理原发疾病XDR-GNBXDR-GNB感染的抗菌治疗原则感染的抗菌治疗原则-以联合治疗为主以联合治疗为主1.1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNBXDR-GNB，特别是，特别是XDRXDR鲍曼不动杆菌和鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植时，首先应区分是感染还是定植2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选59联合用药时抗菌药物应具备的条件联合用药时抗菌药物应具备的条件汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌谱应尽可能广抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要123联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者体外试验呈协同或累加作用两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，所选药物最好具备下列条件：联合用药时抗菌药物应具备的条件汪复等.实用抗感染治疗学.人民60KPCKPC感染的治疗策略感染的治疗策略RafailidisPI,etal.CurrOpinInfectDis.2014Dec;27(6):479-83联合治疗似乎优于单药治疗联合治疗似乎优于单药治疗碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南亚胺培南或美罗培南)的的MIC 8mg/LMIC 8mg/L时，含有碳青霉时，含有碳青霉烯类的联合治疗方案似乎优于不含碳青霉素类的联合治疗方案烯类的联合治疗方案似乎优于不含碳青霉素类的联合治疗方案对碳青霉烯类对碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南亚胺培南或美罗培南)的的MIC 8mg/LMIC 8mg/L时，含有粘菌时，含有粘菌素、高剂量替加环素、磷霉素和氨基糖苷类的联合治疗方案似乎具素、高剂量替加环素、磷霉素和氨基糖苷类的联合治疗方案似乎具有治疗优势有治疗优势KPC感染的治疗策略RafailidisPI,etal.61KPCKPC感染联合方案推荐感染联合方案推荐1.LeeGC,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012Dec13;11:32.2.QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Apr;56(4):2108-13.KPC感染联合方案推荐1.LeeGC,etal.Ann62MDRMDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素碳青霉烯类+利福平+多黏菌素或妥布霉素等碳青霉烯碳青霉烯联合舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、多黏菌素、替加环素等舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂联合米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯碳青霉烯类抗生素等多黏菌素E联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素替加环素联合含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素两药联合用三药联合中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志.2012;92(2):76-86.MDR鲍曼不动杆菌联合治疗方案推荐碳青霉烯类抗生素+含舒巴坦63XDRXDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌感染VAPVAP：碳青霉烯类联合：碳青霉烯类联合替加环素治疗显著提高患者替加环素治疗显著提高患者3030天生存率天生存率一项前瞻性研究，比较亚胺培南联合替加环素(TIC)与亚胺培南联合舒巴坦(SIC)治疗XDR-AB引起的VAP疗效。成人VAP患者接受亚胺培南/西司他丁500mg q6h联合舒巴坦1.5-2.0g q6h治疗，此方案治疗3天无效者纳入SIC组(n=56)，给予亚胺培南/西司他丁（根据患者肌酐清除率调整每日剂量）延长输注时间至3小时，并联合标准剂量的替加环素，疗程至少10天。主要研究终点：30天住院生存率，死亡危险因素等。JeanSS,etal.JMicrobiolImmunolInfect.2015Aug14.pii:S1684-1182(15)00819-1.XDR鲍曼不动杆菌感染VAP：碳青霉烯类联合替加环素治疗显著64MDRMDR铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南亚胺培南或美罗培南)或或-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂抗假单胞菌氟喹诺酮类抗假单胞菌氟喹诺酮类 或或氨基糖苷类氨基糖苷类1.MOORENMetal.ClinLabSci2011;24(1):522.AmJRespirCritCareMed,2005;171:388416.MDR铜绿假单胞菌感染联合治疗推荐抗假单胞菌头孢菌素165XDR-GNBXDR-GNB感染的抗菌药物选择感染的抗菌药物选择p多粘菌素类多粘菌素类p舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦及含舒巴坦的合剂p碳青霉烯类碳青霉烯类p四环素类抗菌药物四环素类抗菌药物p替加环素替加环素p氨基糖苷类氨基糖苷类p磷霉素磷霉素XDR-GNB感染的抗菌药物选择多粘菌素类66多粘菌素联合碳青霉烯类可避免耐药性出现多粘菌素联合碳青霉烯类可避免耐药性出现ThiolaThiola等建议使用多粘等建议使用多粘菌素和亚胺培南联合治菌素和亚胺培南联合治疗，认为这样可以避免疗，认为这样可以避免单一治疗出现的耐药性单一治疗出现的耐药性ThiolasA,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1354-8.多粘菌素联合碳青霉烯类可避免耐药性出现Thiola等建议使用67舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦及含舒巴坦的合剂p因因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用舒巴坦，国内多使用头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。p通常舒巴坦的剂量不超过通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/4.0g/天，对天，对MDRABMDRAB及及XDRABXDRAB感染国际上推荐可增感染国际上推荐可增加至加至6.0g/6.0g/天，甚至天，甚至8.0g/8.0g/天。天。p肾功能减退患者，需调整给药剂量。肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦治疗舒巴坦治疗XDRABXDRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g 3.0g（头孢哌酮（头孢哌酮2.0g2.0g舒巴坦舒巴坦1.0g1.0g）q8hq8h或或q6hq6h，静脉滴注。，静脉滴注。氨苄西林氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。舒巴坦，国内应用少。舒巴坦及含舒巴坦的合剂因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具68碳青霉烯类碳青霉烯类p近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。p通常碳青霉烯类不单用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。p有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。p常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。pPK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。碳青霉烯类近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速69对于对于CRECRE，碳青霉烯，碳青霉烯 1mg/LMIC 1mg/LMIC4mg/L4mg/L时可采用联合治时可采用联合治疗方案疗方案可通过下列方式：可通过下列方式：碳青霉烯类高剂量、延长输注方案碳青霉烯类高剂量、延长输注方案建议与另一种活性化合物联合使用建议与另一种活性化合物联合使用Daikos&Markogiannakis Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.当当1mg/LMIC1mg/LMIC4mg/L4mg/L时时70对于CRE，碳青霉烯1mg/LMIC4mg/L时可采用耐碳青霉烯肠杆菌科细菌耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 当当MIC8mg/LMIC8mg/L，碳青酶烯类治疗失败率高达，碳青酶烯类治疗失败率高达75%75%TzouvelekisLS,ClinMicrobiolRev2012,25:682.1515项研究中项研究中5050例碳青霉烯类单药治疗的例碳青霉烯类单药治疗的CPECPE感染结果感染结果碳青霉烯类药物MIC(ug/ml)患者例数治疗成功患者例数治疗失败患者例数治疗失败率(%)总数小计bP=0.02,OR=7.5,95%置信区间=1.32-42.52.对于对于CRECRE，碳青霉烯，碳青霉烯 MIC8mg/L MIC8mg/L时失败率高，不时失败率高，不推荐联合推荐联合71耐碳青霉烯肠杆菌科细菌当MIC8mg/L，碳青酶烯类治不同碳青霉烯类联合方案治疗不同碳青霉烯类联合方案治疗KPCKPC感染的感染的预后预后:三联的死亡率较低三联的死亡率较低DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.不同碳青霉烯类联合方案治疗KPC感染的预后:三联的死亡率较72四环素类抗菌药物四环素类抗菌药物p米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2012年CHINET监测耐药率为42；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为4%。p米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药之一。p美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗，给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注，但临床资料不多。p国内目前无米诺环素注射剂，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染。四环素类抗菌药物米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，20173替加环素为基础的联合治疗替加环素为基础的联合治疗MICMIC明显降低明显降低JIntMedRes.2013Dec;41(6):1830-7替加环素为基础的联合治疗MIC明显降低JIntMedR74头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗头孢哌酮舒巴坦联合替加环素可以降低头孢哌酮舒巴坦联合替加环素可以降低ICUICU内肺部感染内肺部感染PR-ABPR-AB患者的炎症反应，提高脱机成功率和生存率患者的炎症反应，提高脱机成功率和生存率马明远等，中国中西医结合急救杂志，2013 20（6）：349-52lA A 组：头孢哌酮舒巴坦组：头孢哌酮舒巴坦 lB B 组：头孢哌酮舒巴坦联合阿米卡星组：头孢哌酮舒巴坦联合阿米卡星lC C 组：头孢哌酮舒巴坦联合替加环素组：头孢哌酮舒巴坦联合替加环素头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗头孢哌酮舒巴坦联合替加环素可以75氨基糖苷类氨基糖苷类p有研究提示氨基糖苷类治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗效，这类药物多与其他抗菌药物联合治疗多与其他抗菌药物联合治疗XDR-GNBXDR-GNB感染感染。p氨基糖苷类主要以原型从肾脏排出，尿液中浓度高，适适用于尿路感染的治疗用于尿路感染的治疗。p国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg，对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.8g 每天一次给药。p用药期间应监测肾功能及尿常规用药期间应监测肾功能及尿常规。氨基糖苷类有研究提示氨基糖苷类治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌76磷霉素磷霉素p产KPC肺炎克雷伯菌对磷霉素的敏感率90%p磷霉素可与多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类联合治疗XDR-GNB感染p给药剂量为8g q8h或6g q6h静脉滴注p临床资料尚有限磷霉素产KPC肺炎克雷伯菌对磷霉素的敏感率90%77谢谢 谢！谢！谢谢！78