幽门螺杆菌和胃粘膜屏障培训ppt课件

幽幽门螺杆菌和胃粘膜螺杆菌和胃粘膜屏障屏障幽门螺杆菌和胃粘膜屏障11818世纪世纪法国自然科学家法国自然科学家Reaumur发现发现“将胃液注入其他任何体腔如气将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？能消化自身呢？”“胃液为什么不能消化自身胃液为什么不能消化自身?”?”胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31幽门螺杆菌和胃粘膜屏障218世纪“胃液为什么不能消化自身?”胃粘膜损伤与保护基础1.Werther LJ.The Mount Sinai Journal of Medicine.2000;67(1):41-532.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P3118551855年年法国实验生理学家法国实验生理学家Bernard提出：提出：“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样耐腐蚀！耐腐蚀！”“胃象瓷器一样耐腐蚀胃象瓷器一样耐腐蚀!”!”幽门螺杆菌和胃粘膜屏障31.Werther LJ.The Mount Sinai攻击攻击-防御因子的平衡是防御因子的平衡是维护胃健康的基础维护胃健康的基础Protective FactorAggressive Factor19631963年年Shay和和Sun提出提出:胃胃粘粘膜膜攻攻击击-防防御御因因子平衡理论子平衡理论1.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序12.Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology.2000;12(63):59-68.幽门螺杆菌和胃粘膜屏障4攻击-防御因子的平衡是Protective FactorAg19641964年年Davenport发现：发现：“胃胃粘粘膜膜具具有有阻阻止止H H+自自胃胃腔腔向向粘粘膜膜内内扩扩散散的的屏屏障障作用作用”1 119751975年年 美国密歇根州美国密歇根州Upjohn药厂药厂RobertRobert发现：发现：“前前列列腺腺素素对对胃胃粘粘膜膜有有保保护护作作用用，提提出出细细胞保护胞保护（Cytoprotection）的概念的概念”2 21.Davenport HW.Digestion.1972;5:1622.Robert A.Gastroenterology.1977;77:764“阻阻H+屏障屏障”和和“前列腺素前列腺素”的发现的发现幽门螺杆菌和胃粘膜屏障51964年1975年1.Davenport HW.Dig全面阐述胃粘膜保护机制 19961996年年Wallace全面阐述胃粘膜屏障：全面阐述胃粘膜屏障：根据解剖和功能将根据解剖和功能将胃粘膜的防御修复胃粘膜的防御修复分为五个层次分为五个层次Wallace JL,Granger DN.The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense.FASEB,1996;10:731-40胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2幽门螺杆菌和胃粘膜屏障6全面阐述胃粘膜保护机制 1996年Wallace JL,G1.1.粘液粘液HCOHCO3 3-屏障屏障2.2.上皮层屏障上皮层屏障3.3.胃粘膜血流胃粘膜血流4.4.免疫细胞免疫细胞-炎症反应炎症反应5.5.修复重建因子修复重建因子 胃粘膜防御修复五个层次 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32幽门螺杆菌和胃粘膜屏障71.粘液胃粘膜防御修复五个层次 胃粘膜损伤与保护基础与厚度：平均厚度：平均180m,呈连续性分布呈连续性分布主要成分主要成分:保护作用：保护作用：润滑与机械保护润滑与机械保护,阻止细菌阻止细菌,抗抗H H+反弥散反弥散胃粘液胃粘液-胃腔内可溶性粘液与食物相混胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液粘液细胞囊泡内粘液防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障 H H+HCOHCO3 3-减慢减慢H H+扩散扩散,形成形成pHpH阶差阶差表层表层:糖蛋白糖蛋白次层次层:磷脂磷脂1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：1992 2 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33幽门螺杆菌和胃粘膜屏障8胃粘液-胃腔内可溶性粘液与食物相混防御修复第一层次:粘液-H1.Digestion,1986,35:182-8 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35防御修复第二层次:上皮屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落5050万个，万个，2-4 2-4日完全更新一次日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层 HE幽门螺杆菌和胃粘膜屏障91.Digestion,1986,35:182-8防御修复运输氧、养分、胃肠激素运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的维持胃粘膜的结构功能与更新结构功能与更新促进粘液生成和分泌促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有胃粘膜毛细血管含有“窗孔窗孔”结构，摄结构，摄取壁细胞产生的取壁细胞产生的HCO3HCO3-，运输至上皮细胞，运输至上皮细胞分泌入粘液层分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的起神经介导的GMBFGMBF升高，对限制损伤促升高，对限制损伤促进修复意义重要进修复意义重要前列腺素前列腺素PGsPGs,一氧化氮一氧化氮NO,NO,降钙素基因相降钙素基因相关肽关肽CGRPCGRP能能显著增加显著增加GMBFGMBF防御修复第三层次:胃粘膜血流 胃粘膜血流胃粘膜血流(Gastric Mucosal Blood Flow,GMBF),在保护机在保护机制中处于制中处于基础地位基础地位：胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004幽门螺杆菌和胃粘膜屏障10运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新防御修复第巨噬细胞巨噬细胞/肥大细胞定居在肥大细胞定居在固有层固有层,作为警戒细胞感受作为警戒细胞感受异体成份异体成份,释放炎性介质释放炎性介质,增加增加粒细胞浸润粒细胞浸润,形成适当形成适当炎症反应炎症反应炎症是炎症是“双刃剑双刃剑”，既有，既有防御作用防御作用,其产生的其产生的“氧氧自由基自由基”也有损伤作用也有损伤作用 防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应1.Classification and Grading of Gastritis,the updated Sydney System.American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81 2.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004NormalMildModerateMarked幽门螺杆菌和胃粘膜屏障11巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释EGF(Epidermal Growth Factor,表皮生长因子表皮生长因子)：单链多肽，生理：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠状态主要由颌下腺和十二指肠BrunnerBrunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌能合成并分泌EGF，在局部与在局部与EGF受体结合，促进受体结合，促进上皮修复上皮修复：1Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子1早期修复早期修复:损伤后数分钟，损伤后数分钟，EGFEGF促进损伤促进损伤周边周边(愈合带愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复晚期修复:EGF:EGF促进上皮细胞分裂促进上皮细胞分裂,分化分化,增殖增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。化为腺体。幽门螺杆菌和胃粘膜屏障12EGF(Epidermal Growth Factor,表bFGF(basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放胞能生成并释放bFGF，促进肉芽组织内，促进肉芽组织内新生血管生成新生血管生成1Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-132 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子2幽门螺杆菌和胃粘膜屏障13bFGF(basic Fibroblast Growth 小小分分子子多多肽肽,带带有有三三对对二二硫硫键键,呈呈三三叶叶状状结结构构；非非常常稳稳定定,能能抗抗酸酸、抗抗蛋蛋白白酶分解、抗热；有三种类型酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层加强粘液凝胶层是是粘粘膜膜损损伤伤的的快快速速反反应应肽肽，在在早早期期修修复复阶阶段段上上调调表表达达：愈愈合合带带上上皮皮基侧面受体结合腔内三叶肽基侧面受体结合腔内三叶肽,与与EGF协同协同,促进促进上皮细胞的迁移修复上皮细胞的迁移修复其它防御修复因子:三叶肽TFF1遍布胃上皮遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮全小肠和大肠上皮1 国外医学药学分册，2001，28（5）：257632 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353幽门螺杆菌和胃粘膜屏障14小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、自由基清除系统自由基清除系统其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统 胃粘膜易受腔内刺激胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶酶白细胞白细胞浸润浸润生成生成胃粘膜损伤胃粘膜损伤+氧自由基氧自由基 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36幽门螺杆菌和胃粘膜屏障15自由基清除系统其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统 胃生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣分子伴侣”应激状态下应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 其他防御修复因子:热休克蛋白(HSP)HSP70HSP70在大鼠应激在大鼠应激状态下状态下胃粘膜组织的表达胃粘膜组织的表达世界华人消化杂志，2002，10（8）：96971幽门螺杆菌和胃粘膜屏障16生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与胃粘膜表面的完整性胃粘膜表面的完整性l上皮细胞上皮细胞紧密联结紧密联结上皮修复过程上皮修复过程粘膜血流粘膜血流HCO3分泌分泌胃粘液胃粘液幽门螺杆菌和胃粘膜屏障17胃粘膜表面的完整性上皮细胞幽门螺杆菌和胃粘膜屏障17粘液粘液(0.10.2mm厚厚 胶质层胶质层)l上皮细胞分泌（上皮细胞分泌（HCO3-)l来自腔面的侵蚀来自腔面的侵蚀l粘液为一种粘膜屏障粘液为一种粘膜屏障-粘液粘液/碳酸氢盐屏障（第一道防线）碳酸氢盐屏障（第一道防线）动态平衡维持幽门螺杆菌和胃粘膜屏障18粘液 (0.10.2mm厚 胶质层)上皮细胞分泌粘液凝胶粘液凝胶l小的离子和溶质可通过小的离子和溶质可通过l胃蛋白酶无通透性胃蛋白酶无通透性l胃粘膜表面有连续的粘液层胃粘膜表面有连续的粘液层lHCL，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层，胃蛋白酶不能损害上皮细胞层幽门螺杆菌和胃粘膜屏障19粘液凝胶小的离子和溶质可通过幽门螺杆菌和胃粘膜屏障19胃粘膜糖蛋白胃粘膜糖蛋白l由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物l亚单位亚单位l糖蛋白高粘性、不溶于水、有弹性凝胶糖蛋白高粘性、不溶于水、有弹性凝胶糖基化部分（碳水化合物侧链环绕的蛋白质核心)非糖基化合物幽门螺杆菌和胃粘膜屏障20胃粘膜糖蛋白由四个基本等大的亚单位，二硫键连接的聚合物糖基化胃粘膜表面活性磷脂（胃粘膜表面活性磷脂（SAPL)l提高胃粘膜疏水性提高胃粘膜疏水性l减低粘液减低粘液H的通透性的通透性SAPL主要成份是主要成份是 磷脂酰胆碱（卵磷脂）（磷脂酰胆碱（卵磷脂）（3435）磷脂酰乙醇胺（磷脂酰乙醇胺（1532）幽门螺杆菌和胃粘膜屏障21胃粘膜表面活性磷脂（SAPL)提高胃粘膜疏水性幽门螺杆菌和胃SAPL来源来源l粘液颈细胞粘液颈细胞l壁细胞的层状小体壁细胞的层状小体l主细胞主细胞幽门螺杆菌和胃粘膜屏障22SAPL来源粘液颈细胞幽门螺杆菌和胃粘膜屏障22屏障破坏因素屏障破坏因素l胆盐、乙醇、胆盐、乙醇、NASIDs 阿司匹林阿司匹林 -破坏破坏SAPL降低凝胶的疏水性降低凝胶的疏水性l其致溃疡作用可被下列物质抑制其致溃疡作用可被下列物质抑制l二棕榈酰卵磷脂二棕榈酰卵磷脂l食物中的磷脂食物中的磷脂 (牛奶、香蕉、蛋类牛奶、香蕉、蛋类)lPGE2促进促进SAPL分泌分泌幽门螺杆菌和胃粘膜屏障23屏障破坏因素胆盐、乙醇、NASIDs 阿司匹林幽门螺杆菌和Helicobacter Pylori幽门螺杆菌和胃粘膜屏障24Helicobacter Pylori幽门螺杆菌和胃粘膜屏障Hp寄生宿主寄生宿主人人 主要宿主主要宿主试验动物：猫、猴试验动物：猫、猴圈养动物：羊是主要宿主圈养动物：羊是主要宿主 羊血清羊血清 Hp抗体阳性率抗体阳性率 100（32/32）羊乳羊乳 Hp DNA()率率 60%（38/63）羊肉羊肉 Hp DNA()率率 30%（6/20）羊乳、羊胃液中可培养羊乳、羊胃液中可培养(+)昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活Hp M.F.GO.2002幽门螺杆菌和胃粘膜屏障25Hp寄生宿主人 主要宿主M.F.H.Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal BiopsyHematoxylin&EosinStainHematoxylin&EosinStainWarthin-StarrySilverStainWarthin-StarrySilverStainIdentificationofH.PyloriongastricbiopsyIdentificationofH.Pyloriongastricbiopsyisthegoldstandardfordiagnosisisthegoldstandardfordiagnosis幽门螺杆菌和胃粘膜屏障26H.Pylori is easily diagnosed 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障27幽门螺杆菌和胃粘膜屏障27HP-屏障破坏因子屏障破坏因子l损伤损伤SAPLl溶解粘液溶解粘液幽门螺杆菌和胃粘膜屏障28HP-屏障破坏因子损伤SAPL幽门螺杆菌和胃粘膜HP感染感染l十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低l粘液凝胶的多聚结构减低粘液凝胶的多聚结构减低l粘液细胞顶端的富含磷脂区破坏粘液细胞顶端的富含磷脂区破坏l抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答抑制粘液分泌细胞对各种促分泌素的分泌应答l抑制粘液的糖基化和硫基化抑制粘液的糖基化和硫基化幽门螺杆菌和胃粘膜屏障29HP感染十二指肠、胃窦、胃底粘液凝胶层厚度减低幽门螺杆菌和胃HP感染感染PU的危险性（的危险性（1020）l空腹血清胃泌素中度升高空腹血清胃泌素中度升高l餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高餐后，促胃泌素释放肽刺激后明显增高l健康个体经促胃泌素释放肽可升高健康个体经促胃泌素释放肽可升高3倍倍 （十二指肠溃疡患者为（十二指肠溃疡患者为6倍）倍）幽门螺杆菌和胃粘膜屏障30HP感染 PU的危险性（1020）空腹血清胃泌素中度HP感染感染胃窦胃窦SS 胃泌素胃泌素抑制抑制SS与粘膜受体的结合与粘膜受体的结合DU时炎症局限于胃窦时炎症局限于胃窦,壁细胞总数壁细胞总数HCL幽门螺杆菌和胃粘膜屏障31HP感染胃窦SS 胃泌素幽门螺杆菌和胃HP感染感染l定植在球部胃粘膜化生区定植在球部胃粘膜化生区l十二指肠酸负荷增加引起炎症十二指肠酸负荷增加引起炎症 粘膜受损粘膜受损 溃疡溃疡lHP在球部似不能直接导致溃疡在球部似不能直接导致溃疡幽门螺杆菌和胃粘膜屏障32HP感染定植在球部胃粘膜化生区幽门螺杆菌和胃粘膜屏障32HP感染感染磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶A A2 2（PLAPLA2 2)lHP，中性粒细胞等炎症细胞合成，中性粒细胞等炎症细胞合成PLA2l特异性水解粘液中的卵磷脂（特异性水解粘液中的卵磷脂（PC,PE,DPPC)损害粘膜表面活性磷脂（损害粘膜表面活性磷脂（SAPL)l血小板活化因子（血小板活化因子（PaL）溶血磷脂酸和磷脂而成溶血磷脂酸和磷脂而成 PaL影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂影响微循环，粘膜广泛出血、糜烂幽门螺杆菌和胃粘膜屏障33HP感染 磷脂酶A2（PLA2)HP，中性粒细胞等炎症HP感染感染lHP能合成能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶（磷脂酶C）降解降解PC，PElHP磷脂酶是重要的毒力因子磷脂酶是重要的毒力因子 具有细胞外作用具有细胞外作用l铋剂、硫糖铝能抑制铋剂、硫糖铝能抑制HP的的PLA2幽门螺杆菌和胃粘膜屏障34HP感染HP能合成PLA2、PLA、PLC（磷脂酶C）幽门螺HpHp感染导致不同胃部疾病的因素感染导致不同胃部疾病的因素lHp方面方面：致病因子致病因子.CagA致病岛起主要作用致病岛起主要作用 l宿主方面宿主方面 1.遗传易感性决定遗传易感性决定:氧化应激，亚硝基化作用氧化应激，亚硝基化作用 DNA损伤损伤 致癌物形成致癌物形成 细胞增殖细胞增殖 炎症分布炎症分布.胃窦为主：胃窦为主：胃酸分泌增高胃酸分泌增高 D.U 胃体为主：胃体为主：胃酸分泌正常或降低胃酸分泌正常或降低 萎缩，癌萎缩，癌 2.感染年龄越小，胃粘膜病变越严重感染年龄越小，胃粘膜病变越严重l环境方面环境方面 胃液中胃液中Vit C，饮食因素（亚硝基化合物），饮食因素（亚硝基化合物）Naito Y.et al 2002 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障35Hp感染导致不同胃部疾病的因素Hp方面：幽门螺杆菌和胃粘膜屏Hp毒力因子毒力因子1）HpHp是最具有基因多态性的细菌之一是最具有基因多态性的细菌之一2 2）各菌株都有各菌株都有6 67 7特异编码区，与其他菌株不同特异编码区，与其他菌株不同3 3）70 70基因功能不明，其中一半位于高变区（变异带）基因功能不明，其中一半位于高变区（变异带）4 4）Cag ACag A、Vac AVac A基因型的不同与菌株地理分布有关，基因型的不同与菌株地理分布有关，与疾病种类关系不明显与疾病种类关系不明显5 5）IL-6 IL-6、IL-8IL-8在在HpHp感染早期出现，随后有感染早期出现，随后有IL-10IL-10、IL-IL-1212、IFN-IFN-(干扰素干扰素)产生产生Stein M,et al.2001幽门螺杆菌和胃粘膜屏障36Hp毒力因子1）Hp是最具有基因多态性的细菌之一SteinHp毒力因子（毒力因子（1 1）l定植因子定植因子 1 1）鞭毛）鞭毛-运动运动 2 2）尿素酶）尿素酶-分解尿素产生氨，与分解尿素产生氨，与 胃酸中和，产生近中性的微环境，以胃酸中和，产生近中性的微环境，以 利生存利生存 3 3）粘附因子）粘附因子-Hp-Hp与胃粘膜上皮特异性与胃粘膜上皮特异性 结合是结合是HpHp造成上皮损伤的先决条件造成上皮损伤的先决条件幽门螺杆菌和胃粘膜屏障37Hp毒力因子（1）定植因子幽门螺杆菌和胃粘膜屏障37Hp毒力因子（毒力因子（2 2）l组织损伤因子组织损伤因子 1 1）白细胞趋化及活化因子白细胞趋化及活化因子-炎性细胞浸润炎性细胞浸润 2 2）VacA(VacA(细胞空泡毒素）细胞空泡毒素）-100%Hp-100%Hp含含VacAVacA基因基因 其中只其中只50%50%表达成熟毒素表达成熟毒素 3 3）CagA(CagA(细胞毒素相关基因蛋白）细胞毒素相关基因蛋白）-120-120140KD 140KD 蛋白蛋白 由由CagaCaga基因编码，是基因编码，是CagCag致病岛的一部分致病岛的一部分幽门螺杆菌和胃粘膜屏障38Hp毒力因子（2）组织损伤因子幽门螺杆菌和胃粘膜屏障38Hp胃炎胃炎 菌体因素菌体因素CagA(+).UrenaseCagA(+).Urenase致病条件致病条件环境因素环境因素氧自由基氧自由基.维生素维生素C C宿主因素宿主因素免疫应答免疫应答 ThTh1 1IL2IFN B cell 感染的感染的不同结局不同结局幽门螺杆菌和胃粘膜屏障39Hp胃炎菌体因素CagA(+).Urenase致病条件环境HpHpThTh1 1 type type胃炎胃炎 胃窦炎胃窦炎高胃泌素血症高胃泌素血症高胃酸分泌高胃酸分泌溃疡溃疡胃体为主或全胃炎胃体为主或全胃炎胃体萎缩胃体萎缩胃酸胃酸癌癌幽门螺杆菌和胃粘膜屏障40HpTh1 type胃炎胃窦炎高胃泌素血症高胃酸分泌溃疡胃 CD4(+)T Cell Th1分泌分泌 IL IL2 2 IFN IFNTh2 分泌分泌 IL IL 4 4、5 5、6 6ThTh1 1cellscells与与ThTh2 2cellscells亦可同时存在。大多以其中一型为亦可同时存在。大多以其中一型为 主导，可能互相下调对方之扩展主导，可能互相下调对方之扩展ThTh1 1cellcell具有细胞毒活性具有细胞毒活性幽门螺杆菌和胃粘膜屏障41 CD4(+)T CellTh1分泌 IL2ThHpHp感染后感染后1 1）胃粘膜被大量）胃粘膜被大量CDCD4 4（+）T-cellsT-cells浸润浸润 其中以其中以ThTh1 1表型的单一细胞为主表型的单一细胞为主 Bamford 1998Bamford 1998 Sommer 1998 Sommer 19982)Hp-specific T2)Hp-specific Tcells cells 具有具有ThTh1 1表型表型 DElios 1999DElios 19993)Hp(+)3)Hp(+)胃粘膜上皮细胞内有较多的胃粘膜上皮细胞内有较多的B7-1B7-1 和和B7-2B7-2分子，它们联合激活分子，它们联合激活T Tcellscells Ye 1997Ye 1997 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障42Hp感染后1）胃粘膜被大量CD4（+）T-cells浸润幽门HpHp介导的胃炎是一免疫性疾病介导的胃炎是一免疫性疾病HpHp感染感染ThTh1 1大量表达大量表达直接上皮损伤直接上皮损伤IFNIFN分泌分泌上皮细胞被诱导生成上皮细胞被诱导生成MHCMHC分子分子与与HpHp结合结合上皮细胞凋亡上皮细胞凋亡幽门螺杆菌和胃粘膜屏障43Hp介导的胃炎是一免疫性疾病Hp感染Th1大量表达直接上皮损小鼠小鼠HpHp感染模型感染模型a.a.去除去除IFNIFN产物后，小鼠慢性胃粘膜炎症减少产物后，小鼠慢性胃粘膜炎症减少 b.Hp-spectic Th1 cell 存在是产生胃粘膜炎症的存在是产生胃粘膜炎症的 必要条件必要条件 Sawai 1999Sawai 1999幽门螺杆菌和胃粘膜屏障44小鼠Hp感染模型a.去除IFN产物后，小鼠慢性胃粘膜炎症减HpHp性胃炎的性胃炎的B B细胞免疫机制细胞免疫机制1 1）HpHp（+）胃炎中，）胃炎中，25%25%有壁细胞质子泵抗体有壁细胞质子泵抗体 60%60%同时存在有壁细胞质子泵及分泌同时存在有壁细胞质子泵及分泌 小管抗体小管抗体 均显示胃粘膜萎缩均显示胃粘膜萎缩 Appelmelk,1998 Appelmelk,19982)2)胃炎患者若不存在壁细胞质子泵或分泌小管抗体，粘膜胃炎患者若不存在壁细胞质子泵或分泌小管抗体，粘膜 萎缩者仅占萎缩者仅占13%13%Claeys,1998 Claeys,1998 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障45Hp性胃炎的B细胞免疫机制1）Hp（+）胃炎中，25%有壁PLA2、胃蛋白最佳、胃蛋白最佳PH值值lPLA2 PH 5.57.5 HP PH 6.57.0l胃蛋白酶胃蛋白酶 PH 1.03.5胃腔胃腔PLA2活性低（活性低（PH低）低）在球部突然达到合适在球部突然达到合适PH，活性，活性PLA2能增加磷脂水解能增加磷脂水解、降低、降低SAPL胃蛋白酶等分解组织胃蛋白酶等分解组织 溃疡溃疡幽门螺杆菌和胃粘膜屏障46PLA2、胃蛋白最佳PH值PLA2 PH胃蛋白酶胃蛋白酶l胃及十二指肠均可达到合适的胃及十二指肠均可达到合适的PHl胃蛋白酶及胃蛋白酶及PLA2相继达到合适的相继达到合适的PH （如球部酸性和碱性交替）（如球部酸性和碱性交替）SAPL及胃粘液蛋白破坏及胃粘液蛋白破坏 防护机制不足 溃疡溃疡幽门螺杆菌和胃粘膜屏障47胃蛋白酶胃及十二指肠均可达到合适的PH幽门螺杆菌和胃粘膜屏障HP感染感染HLA-基因（基因（CagA）HLA-胃炎、非溃疡胃炎、非溃疡 DRBI*03 DU DRBI*13 GU DRBI*15*除HP毒力外，抗体的免疫基因结构幽门螺杆菌和胃粘膜屏障48HP感染 HLA-基因（CagA）HLA-幽门螺杆HP感染感染CagA、VacAsL、CagE、babA2基因基因 DU、FD CagA、VacAsL 高表达高表达 CagE或或babA2是是DU的独立因子的独立因子 四种基因共同增加四种基因共同增加DU的危险性的危险性*HP感染不同的结果与感染不同的结果与HP基因有关基因有关*不同基因与治疗无关不同基因与治疗无关幽门螺杆菌和胃粘膜屏障49HP感染CagA、VacAsL、CagE、babA2基因幽门HP感染感染l胆汁胆汁 溶解磷脂屏障破坏溶解磷脂屏障破坏HP脂质外壳脂质外壳 HP在十二指肠溶解在十二指肠溶解 释放出大量释放出大量PLA2、其他酶、毒素其他酶、毒素l老年人老年人 胃粘膜疏水性降低，凝胶厚度减少胃粘膜疏水性降低，凝胶厚度减少 HP/NASID导致溃疡病危险性增加导致溃疡病危险性增加l炎症在胃体炎症在胃体 HCL PLA2/胃蛋白活性胃蛋白活性 溃疡在胃体溃疡在胃体 （动态性，液体流动）（动态性，液体流动）胃角易发生胃角易发生幽门螺杆菌和胃粘膜屏障50HP感染胆汁 溶解磷脂屏障破坏HP脂质外壳幽门螺杆热休克蛋白热休克蛋白(HSP)细胞防御功能细胞防御功能l维持细胞和组织完整维持细胞和组织完整l防止各种细胞毒损害防止各种细胞毒损害 HSP32 炎症防御作用炎症防御作用 HSP47 有利溃疡愈合有利溃疡愈合 HSP70 作用机制作用机制(?)*铝碳酸镁能激活胃上皮细胞铝碳酸镁能激活胃上皮细胞HSP70 mRNA和蛋白表达和蛋白表达*胃粘膜保护，愈合溃疡胃粘膜保护，愈合溃疡幽门螺杆菌和胃粘膜屏障51热休克蛋白(HSP)细胞防御功能维持细胞和组织完整幽EGF、EGFR、bEGF、COX-2mRNA和蛋白和蛋白正常人胃粘膜，溃疡边缘粘膜有以上表达正常人胃粘膜，溃疡边缘粘膜有以上表达溃疡边缘再生腺体溃疡边缘再生腺体 有EGFR mRNA和蛋白表达溃疡处溃疡处 有碱性成纤维生长因子、COX-2 mRNA和蛋白表达 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障52EGF、EGFR、bEGF、COX-2 mRNA背景q20022002年年2 2月月 Maastricht-2000Maastricht-2000共识报告正式发表共识报告正式发表q20022002年年1010月月 新英格兰医学杂志发表有关新英格兰医学杂志发表有关幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染综述综述幽门螺杆菌和胃粘膜屏障54背景2002年2月幽门螺杆菌和胃粘膜屏障54欧洲幽门螺杆菌研究组提出的幽门螺杆菌感染治疗新欧洲幽门螺杆菌研究组提出的幽门螺杆菌感染治疗新指南指南Maastricht Maastricht -2000-2000共识报告共识报告20022002年年2 2月正式发表月正式发表幽门螺杆菌和胃粘膜屏障55欧洲幽门螺杆菌研究组提出的幽门螺杆菌感染治疗新指南2002年Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection Maastricht -2000 Consensus ReportMalfertheiner P,Megraud F,OMorain C,Hungin AP,Jones R,Axon A,Graham DY,Tytgat G;The European Helicobacter Pylori Study Group(EHPSG).Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80幽门螺杆菌和胃粘膜屏障56Current concepts in the manage在三个水平上对幽门螺杆菌感染作治疗推荐在三个水平上对幽门螺杆菌感染作治疗推荐1 1、极力推荐、极力推荐2 2、劝告、劝告(建议建议)3 3、不确定、不确定 Maastricht-Maastricht-共识共识Malfertheiner P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80幽门螺杆菌和胃粘膜屏障57在三个水平上对幽门螺杆菌感染作治疗推荐Maastricht-推荐基于五个水平的证据1 1、设计良好、有适当对照的研究；、设计良好、有适当对照的研究；2 2、设设计计良良好好的的定定群群或或病病例例对对照照研研究究，稍稍有有缺缺陷陷的的研研究究，或或有有说说服服力力的间接证据的间接证据;3 3、病例报道，有较明显缺陷的研究，或提示性的间接证据；、病例报道，有较明显缺陷的研究，或提示性的间接证据；4 4、临床经验；、临床经验；5 5、无充足证据支持。、无充足证据支持。Maastricht-Maastricht-共识共识Malfertheiner P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80幽门螺杆菌和胃粘膜屏障58推荐基于五个水平的证据Maastricht-共识Malf指指 征征 （HpHp阳性）阳性）证据科学性证据科学性DU/GU(DU/GU(活动或不活动，活动或不活动，包括有并发症史者）包括有并发症史者）1 1胃胃MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤 2 2萎缩性胃炎萎缩性胃炎 2 2胃癌术后胃癌术后 3 3胃癌患者的一级亲属患者胃癌患者的一级亲属患者 3 3患者希望治疗（与患者的内科医师商讨后）患者希望治疗（与患者的内科医师商讨后）4 4一、极力推荐的指征一、极力推荐的指征Maastricht-Maastricht-共识共识根除治疗指征根除治疗指征Malfertheiner P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80幽门螺杆菌和胃粘膜屏障59指 征（Hp阳性）1 1、功能性消化不良：、功能性消化不良：根除幽门螺杆菌：根除幽门螺杆菌：q是一种合适的选择是一种合适的选择 2 2q可使部分患者获得长期症状改善可使部分患者获得长期症状改善 2 2二、劝告（建议）的指征和有关情况说明二、劝告（建议）的指征和有关情况说明Maastricht-Maastricht-共识共识Malfertheiner P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80幽门螺杆菌和胃粘膜屏障601、功能性消化不良：二、劝告（建议）的指征和有关情况说明Ma2 2、非甾体类抗炎药、非甾体类抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌q 服用服用NSAIDsNSAIDs前，减少溃疡发生率前，减少溃疡发生率 2 2q 单纯根除单纯根除HpHp对服用对服用NSAID NSAID 的高危者不足以预防溃疡复发出血的高危者不足以预防溃疡复发出血 2 2q不能增强继续服用不能增强继续服用NSAIDNSAID、接受抗酸分泌治疗中患者、接受抗酸分泌治疗中患者GUGU或或DUDU的愈合的愈合 1 1q 幽门螺杆菌和幽门螺杆菌和NSAIDNSAID是消化性溃疡发生的两个独立的危险因素是消化性溃疡发生的两个独立的危险因素 2 2Maastricht-Maastricht-共识共识Malfertheiner P,et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16(2):167-80幽门螺杆菌和胃粘膜屏障612、非甾体类抗炎药(NSAIDs)Maastricht-共未经调查的消化不良未经调查的消化不良年龄年龄 45 45岁岁排除排除GERDGERD、NSAID NSAID、胃癌家族史、报警症状胃癌家族史、报警症状HpHp检测和治疗检测和治疗报警症状：报警症状：原因不明体重减轻原因不明体重减轻 吞咽困难吞咽困难 消化道出血或贫血消化道出血或贫血 体检发现异常体检发现异常HpHp检测：检测：UBT UBT 或或HpSAHpSA年龄：年龄：应根据应根据当地情况而定当地情况而定若干重要处理策略若干重要处理策略Maastricht-Maastricht-共识共识幽门螺杆菌和胃粘膜屏障62未经调查的消化不良年龄 30%地区，宜用含阿莫西林方案幽门螺杆菌和胃粘膜屏障67根除Hp方案原则：高效、安全、方便、价廉幽门螺杆菌和胃粘膜屏幽门螺杆菌治疗失败的主要原因治疗依从性差治疗依从性差细菌对药物产生耐药性细菌对药物产生耐药性幽门螺杆菌和胃粘膜屏障68幽门螺杆菌治疗失败的主要原因幽门螺杆菌和胃粘膜屏障68规范化治疗是彻底根除幽门螺杆菌的关键规范化治疗是彻底根除幽门螺杆菌的关键 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障69规范化治疗是彻底根除幽门螺杆菌的关键 幽门螺杆菌和胃粘膜屏幽门螺杆菌感染需要规范化治疗幽门螺杆菌感染需要规范化治疗国际上有关幽门螺杆菌感染的诊疗指南，如2000年Maastricht-共识国内全国幽门螺杆菌科研协作组于1999年达成幽门螺杆菌若干问题的共识意见1997年亚太地区有关幽门螺杆菌感染处理的共识 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障70幽门螺杆菌感染需要规范化治疗国际上有关幽门螺杆菌感染的诊疗指幽门螺杆菌感染规范化治疗的结果幽门螺杆菌感染规范化治疗的结果细菌根除率细菌根除率细菌耐药率细菌耐药率细菌再感染率细菌再感染率不良反应发生率不良反应发生率幽门螺杆菌和胃粘膜屏障71幽门螺杆菌感染规范化治疗的结果细菌根除率细菌耐药率细菌再感染治疗方案A(35例)雷贝拉唑 10mg羟氨苄青霉素 1g (青霉素过敏者用呋喃唑酮0.1g)克拉霉素0.25g 每日2次，共5天幽门螺杆菌和胃粘膜屏障72治疗方案A(35例)雷贝拉唑 10mg幽门螺杆菌和治疗方案B(40例)奥美拉唑 20mg羟氨苄青霉素 1g (青霉素过敏者用呋喃唑酮0.1g)克拉霉素0.25g，每日2次，共7天幽门螺杆菌和胃粘膜屏障73治疗方案B(40例)奥美拉唑 20mg幽门螺杆菌和H.pyloriH.pylori根除率根除率结果94.2%88.2%(33/35例)(35/40例)B组A组幽门螺杆菌和胃粘膜屏障74H.pylori根除率结果94.2%88.2%(33/3症状缓解率020406080100第1天65.2%85%81.2%40.2%68.5%75%第2天82.6%95%93.8%85%85%90%第5天93.8%91.3%100%93%95%95%上腹痛反酸烧心奥美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑幽门螺杆菌和胃粘膜屏障75症状缓解率020406080100第1天65.2%85%81Gisbert JP,et al.Aliment Pharmacol Ther.2003,17:751-764Systemic review:Rabeprozole-based therapies in Hp eradication75%44%72%72%78%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%RCA(low dose)PCA(high dose)3天5天7天10天幽门螺杆菌和胃粘膜屏障76Gisbert JP,et al.Aliment Phar89%88%91%72%82%010%20%30%40%50%60%70%80%90%ITTPP3-day RAC72%7-day RAC7-day OACRabeprazole-based 3-day and 7-day triple therapyWong BC,et al.Aliment Pharmacol Ther.2001,15:1959-1965 幽门螺杆菌和胃粘膜屏障7789%88%91%72%82%010%20%30%40%50谢 谢!幽门螺杆菌和胃粘膜屏障78谢 谢!幽门螺杆菌和胃粘膜屏障78