医药类化学治疗药课件

化学治疗药化学治疗药Chemotherapeutic Agents2021/02/241化学治疗药Chemotherapeutic Agents化学治疗药的分类化学治疗药的分类 n n喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药n n抗结核病药抗结核病药n n磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药n n抗真菌药物抗真菌药物n n抗病毒药抗病毒药n n抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物2021/02/242化学治疗药的分类 喹诺酮类抗菌药2021/02/242第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agentsn n喹诺酮类药物按化学结构分类喹诺酮类药物按化学结构分类n n萘啶酸类萘啶酸类(Naphthyridinic acids)n n噌啉羧酸类噌啉羧酸类(Cinnolinic acids)n n吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic acid)n n喹啉羧酸类喹啉羧酸类(Quinolinic acids)2021/02/243第一节喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicr一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 n n第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征n n抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。中枢毒性较大，易产生耐药性。中枢毒性较大，易产生耐药性。中枢毒性较大，易产生耐药性。Chloroquine Nalidixic acid Piromidic acid 2021/02/244一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学n n第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征n n抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。n n化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 Cinoxacin Pipemidic Acid 2021/02/245第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征Cinoxacin n n第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征n n具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟位引入氟原子。原子。1位、位、5位、位、8位上的取代基改变及位上的取代基改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代位哌嗪基被其电子等排体替代 2021/02/246第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征2021/02/2462021/02/2472021/02/2472021/02/2482021/02/2482021/02/2492021/02/249二、作用机理二、作用机理 n n喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶(Gyrase)Gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶和拓扑异构酶和拓扑异构酶IVIV（Topoisomerase IVTopoisomerase IV）起）起）起）起到抗菌作用。通过抑制细菌到抗菌作用。通过抑制细菌到抗菌作用。通过抑制细菌到抗菌作用。通过抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶(Gyrase)(Gyrase)抑制抑制抑制抑制DNADNA的合成（图的合成（图的合成（图的合成（图19-219-2），），），），DNADNA螺旋酶特异性螺旋酶特异性螺旋酶特异性螺旋酶特异性催化改变催化改变催化改变催化改变DNADNA拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，DNADNA回旋酶创建负超回旋酶创建负超回旋酶创建负超回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定螺旋，这有助于在复制过程中稳定螺旋，这有助于在复制过程中稳定螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNADNA的分离、的分离、的分离、的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌防止过量和非模版的双连卷曲。细菌防止过量和非模版的双连卷曲。细菌防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA DNA 回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶由四个亚由四个亚由四个亚由四个亚A A亚基，即两个亚基，即两个亚基，即两个亚基，即两个A A和两个和两个和两个和两个B B聚体组成，聚体组成，聚体组成，聚体组成，A A亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrA gyrA 控制，控制，控制，控制，B B亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrB gyrB 控制控制控制控制 2021/02/2410二、作用机理 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyn nDNA回旋酶包裹着回旋酶包裹着A2B2亚基亚基DNA，DNA回回旋霉与细菌的环状旋霉与细菌的环状DNA结合，结合，DNA回旋酶回旋酶的的A亚基使亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的生正超螺旋的DNA，随后在，随后在B亚基的介导下亚基的介导下使使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶回旋酶-DNA复合物结合，使复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细回旋酶活性丧失，细菌菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断和基因转录中断 2021/02/2411DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环n n近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶拓扑异构酶IV。DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组也由四个亚基组成，即两个成，即两个parC和个和个parE。喹诺酮类抗菌。喹诺酮类抗菌药以药以DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂细菌细胞的生长和分裂 2021/02/2412近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA三、构效关系三、构效关系n n1.1.吡啶酮酸的吡啶酮酸的A A 环是抗菌作用必需的基本药效基环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中团，变化较小。其中3 3位位COOHCOOH和和4 4位位C=OC=O与与DANDAN螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺结合，为抗菌活性不可缺少的部分。少的部分。3 3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及磺酰氨基等酸性替团替代以及4 4位酮羰基被硫酮基、位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。n n2.B2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)(X=CH,Y=CH)、吡啶环、吡啶环(X=N,Y=CH)(X=N,Y=CH)、嘧环、嘧环(X=N,Y=N)(X=N,Y=N)等。等。2021/02/2413三、构效关系1.吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基n n3.13.1位位N N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；n n若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基、1(1(或或2)-2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。生物。n n1 1位位N N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2 2，4-4-二氟二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。n n4.24.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于能源于2 2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对物与受体的结合时，对1 1位和位和3 3位取代基立体构象位取代基立体构象的要求所致。的要求所致。2021/02/24143.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙n n5.55.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。团取代时，活性减少。5 5位取代基的存在，从空间位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰张力的角度可干扰4 4位羰基与靶位的结合，取代基位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭 键键提供电子的取代基，均使提供电子的取代基，均使4 4位羰基氧原子上的电荷位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此力，使其抗菌活性增加，因此5 5位取代基对活性的位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。影响为电性和立体因素的综合表现。n n6.66.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2HFClCNNH2H，6 6位引入氟原子较位引入氟原子较6 6位为位为H H的类的类似物的抗菌活性大似物的抗菌活性大3030倍，这归因于倍，这归因于6 6位氟代化物是位氟代化物是药物与细菌药物与细菌DNADNA回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加217217倍，倍，对细菌细胞壁的穿透性增加对细菌细胞壁的穿透性增加170170倍。倍。2021/02/24155.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活n n7.77.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌强与细菌DNADNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABAGABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。n n8.88.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1 1位单原位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若光毒性减少。若1 1位与位与8 8位间成环，产生的光学异位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。构体的活性有明显的差异。2021/02/24167.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六1.保持对革兰氏阴性菌的高度活性保持对革兰氏阴性菌的高度活性2021/02/24171.保持对革兰氏阴性菌的高度活性2021/02/24172.改善对革兰氏阳性菌的活性改善对革兰氏阳性菌的活性2021/02/24182.改善对革兰氏阳性菌的活性2021/02/24183.增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性 2021/02/24193.增加抗厌氧菌的活性 2021/02/24194喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物通常的毒性 n n 喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮碳基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。光毒性。；药物相互反应(与P450)。另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与CABA受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。2021/02/24204喹诺酮类药物通常的毒性 喹诺酮类药物结构中3，4位分 5.药物代谢动力学与化学结构的关系药物代谢动力学与化学结构的关系 2021/02/2421 5.药物代谢动力学与化学结构的关系 2021/02/24环丙沙星环丙沙星Ciprofloxacin n n化学名：化学名：1-环丙基环丙基-6-氟氟-1，4-二氢二氢-4-氧氧-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸（喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid）。别名：）。别名：环丙氟哌酸。环丙氟哌酸。2021/02/2422环丙沙星Ciprofloxacin 2021/02/242Ciprofloxacin的合成的合成 2021/02/2423Ciprofloxacin的合成 2021/02/2423左氟沙星左氟沙星 levofloxacinn n化学名：化学名：n n(S)-(-)-9-(S)-(-)-9-氟氟-2-2，3-3-二氢二氢-3-3-甲基甲基-10-(4-10-(4-甲基甲基-l-l-哌嗪基哌嗪基)-)-7-7-氧代氧代-7-7H H-吡啶并吡啶并1,2,3-1,2,3-dede1,41,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-6-羧酸羧酸n n(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7piperazinyl)-7-oxo-7H-H-pyrido1,2,3-pyrido1,2,3-dede-1,4-benzoxazine-6-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)carboxylic acid)。2021/02/2424左氟沙星 levofloxacin化学名：2021/02/n nlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活螺旋酶的活性不同。性不同。levofloxacin较较Ofloxacin相比的优相比的优点为：点为：(1)活性是活性是Ofloxacin的的2倍。倍。(2)水溶水溶性好，水溶性是性好，水溶性是Ofloxacin的的8倍，更易制成倍，更易制成注射剂。注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者药己上市中的最小者 2021/02/2425levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128levofloxacin的合成的合成 2021/02/2426levofloxacin的合成 2021/02/2426第一节磺胺类药物及抗菌增效剂第一节磺胺类药物及抗菌增效剂n n一、发展概述一、发展概述一、发展概述一、发展概述n n磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，磺胺，磺胺，磺胺，Sulfanilamide)Sulfanilamide)，最早是合成偶氮染料的中间体，最早是合成偶氮染料的中间体，最早是合成偶氮染料的中间体，最早是合成偶氮染料的中间体，19081908年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗年已经被合成，但当时无人注意到它的医疗价值。直到价值。直到价值。直到价值。直到19321932年，年，年，年，DomagkDomagk发现含有磺胺结构片发现含有磺胺结构片发现含有磺胺结构片发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定段的磺胺米柯定段的磺胺米柯定段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为盐酸盐为盐酸盐为盐酸盐为百浪多息，百浪多息，百浪多息，百浪多息，Prontosil)Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌，可以使鼠、兔免受链球菌，可以使鼠、兔免受链球菌，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用和葡萄球菌的感染，并次年报告了第一例用ProntosilProntosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息的缺点，又合成了可溶性百浪多息的缺点，又合成了可溶性百浪多息的缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil(Prontosil Soluble)Soluble)，取得了较好治疗效果。，取得了较好治疗效果。，取得了较好治疗效果。，取得了较好治疗效果。2021/02/2427第一节磺胺类药物及抗菌增效剂一、发展概述2021/02/2SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble2021/02/2428SulfanilamideSulfamidochrysoidSulfacetamide Sulfacetamide Sulfathiazole Sulfamethoxypyridazine 2021/02/2429Sulfacetamide Sulfacetamide SuSulfamethoxazole Sulfacitine Trimethoprim Sulfisoxazole2021/02/2430Sulfamethoxazole Sulfacitine Metioprim Brodimoprim Tetroxoprim 2021/02/2431Metioprim Brodimoprim Tetro二、作用机理和构效关系二、作用机理和构效关系2021/02/2432二、作用机理和构效关系2021/02/2432(二二)、构效关系、构效关系 n nNortheyNorthey于于于于19481948年在研究年在研究年在研究年在研究5 5005 500种磺胺类化合物的种磺胺类化合物的种磺胺类化合物的种磺胺类化合物的基础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌基础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌基础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌基础上，归纳总结出磺胺抗菌药的结构与其抗菌活性的关系。活性的关系。活性的关系。活性的关系。n n1.1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。及间位异构体均无抗菌活性。及间位异构体均无抗菌活性。及间位异构体均无抗菌活性。n n2.2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。n n3.3.将将将将-SO2NH2-SO2NH2基团以基团以基团以基团以SO2C6H4(SO2C6H4(p p-NH2)-NH2)、SOC6H4(SOC6H4(p p-NH2)-NH2)、CONH2CONH2、CONHRCONHR、COC6H4RCOC6H4R等基团替代时，虽可保留抗菌活性，等基团替代时，虽可保留抗菌活性，等基团替代时，虽可保留抗菌活性，等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。但多数情况下抑菌作用降低。但多数情况下抑菌作用降低。但多数情况下抑菌作用降低。2021/02/2433(二)、构效关系 Northey于1948年在研究5 500n n4.4.磺酰氨基磺酰氨基磺酰氨基磺酰氨基NN-单取代化合物多可使抗菌作用增强，单取代化合物多可使抗菌作用增强，单取代化合物多可使抗菌作用增强，单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。NN,NN-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。双取代化合物一般均丧失抗菌活性。双取代化合物一般均丧失抗菌活性。双取代化合物一般均丧失抗菌活性。n n5.5.N4N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，基对抗菌活性有较大的影响，基对抗菌活性有较大的影响，基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-RCONH-、RN=N-RN=N-、O2N-O2N-、H3CNH-H3CNH-、(H3C)2N-(H3C)2N-等在体内可以被转化等在体内可以被转化等在体内可以被转化等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基团团团团C6H5NH-C6H5NH-、RNH-(RRNH-(R为为为为6 6以上的碳链以上的碳链以上的碳链以上的碳链)、CH3-CH3-、HO-HO-、HO3S-HO3S-、RSO2NH-RSO2NH-则无抗菌活性。因此，则无抗菌活性。因此，则无抗菌活性。因此，则无抗菌活性。因此，保持保持保持保持.N4N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。氨基的存在是产生抑菌作用的关键。氨基的存在是产生抑菌作用的关键。氨基的存在是产生抑菌作用的关键。n n6.6.N N，N4 N4-均被取代时，如果均被取代时，如果均被取代时，如果均被取代时，如果N4N4-氨基上的取代基氨基上的取代基氨基上的取代基氨基上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用物的作用物的作用物的作用2021/02/24344.磺酰氨基N-单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂磺胺嘧啶磺胺嘧啶Sulfadiazine n n化学名：化学名：n n4-氨基氨基-N-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。2021/02/2435磺胺嘧啶Sulfadiazine 化学名：2021/02/磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole n n化学名：n n4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesuln nfonamide)。2021/02/2436磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole 化学名：202磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 的合成的合成2021/02/2437磺胺甲噁唑 的合成2021/02/2437甲氧苄啶甲氧苄啶Trimethoprim n n化学名：n n5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺(5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimin ndinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶 2021/02/2438甲氧苄啶Trimethoprim 化学名：2021/02/Trimethoprim的合成的合成 2021/02/2439Trimethoprim的合成 2021/02/2439第三节抗结核药物第三节抗结核药物(Tuberculostatics)n n抗结核药物分类n n合成抗结核药n n抗结核抗生素2021/02/2440第三节抗结核药物(Tuberculostatics)抗结核一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物 n n 异烟肼(Isoniazid)化学名：4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)2021/02/2441一、合成抗结核药物 异烟肼的发现异烟肼的发现氨硫脲(Thioacetazone)异烟醛缩氨硫脲(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)2021/02/2442异烟肼的发现氨硫脲(Thioacetazone)异烟肼衍生物异烟肼衍生物n n异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。n n所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid。异烟腙(Ftivazide)葡烟腙(Glyconiazide)2021/02/2443异烟肼衍生物异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium Ftivazide)2021/02/2444丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium F异烟肼作用机理异烟肼作用机理 2021/02/2445异烟肼作用机理 2021/02/2445异烟肼作用机理异烟肼作用机理 2021/02/2446异烟肼作用机理 2021/02/2446异烟肼的代谢异烟肼的代谢2021/02/2447异烟肼的代谢2021/02/2447异烟肼的理化性质异烟肼的理化性质n n异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物 2021/02/2448异烟肼的理化性质异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络n n异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等 2021/02/2449异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟n n异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银析出金属银 2021/02/2450异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸异烟肼的合成异烟肼的合成 2021/02/2451异烟肼的合成 2021/02/2451盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride化学名：(+)-2,2-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐(2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol hydrochloride)2021/02/2452盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloriden nEthambutol hydrochlorideEthambutol hydrochloride的作用机理虽未完全阐明，的作用机理虽未完全阐明，的作用机理虽未完全阐明，的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为但普遍可接受的说法为但普遍可接受的说法为但普遍可接受的说法为Ethambutol hydrochlorideEthambutol hydrochloride影响影响影响影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖喃糖和半乳糖喃糖和半乳糖喃糖和半乳糖(arabi-(arabi-n nnofuranose and galactose,AG)nofuranose and galactose,AG)组成外封的细胞壁，半乳组成外封的细胞壁，半乳组成外封的细胞壁，半乳组成外封的细胞壁，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan(Lipoarabinomannan，LAM)LAM)的构架中，的构架中，的构架中，的构架中，Ethambutol Ethambutol hydrochloridehydrochloride抑制阿拉伯糖基转移酶（抑制阿拉伯糖基转移酶（抑制阿拉伯糖基转移酶（抑制阿拉伯糖基转移酶（Arabinosyl Arabinosyl transferasetransferase），阿拉伯糖转移酶的作用为催化），阿拉伯糖转移酶的作用为催化），阿拉伯糖转移酶的作用为催化），阿拉伯糖转移酶的作用为催化D-D-阿拉伯阿拉伯阿拉伯阿拉伯呋喃糖聚合形成呋喃糖聚合形成呋喃糖聚合形成呋喃糖聚合形成AGAG（图（图（图（图19-619-6）,Ethambutol,Ethambutol hydrochloridehydrochloride模拟前体模拟前体模拟前体模拟前体-D-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-1-1-单磷酰单磷酰单磷酰单磷酰基癸异戊二烯醇（基癸异戊二烯醇（基癸异戊二烯醇（基癸异戊二烯醇（-D-arabinofuranosyl-1-D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenolmonophosphoryl-decaprenol），导致），导致），导致），导致AGAG和和和和LAMLAM的合成的合成的合成的合成受阻。受阻。受阻。受阻。Ethambutol hydrochlorideEthambutol hydrochloride的耐药性的机制是由的耐药性的机制是由的耐药性的机制是由的耐药性的机制是由于被于被于被于被embembABAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达所引起。所引起。所引起。所引起。2021/02/2453Ethambutol hydrochloride的作用机理虽乙胺丁醇作用机理乙胺丁醇作用机理 2021/02/2454乙胺丁醇作用机理 2021/02/2454n n运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200500倍，药用为右旋体。对Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。2021/02/2455运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇(Ethambut其他抗结核药物其他抗结核药物n n对氨基水杨酸类对氨基水杨酸类对氨基水杨酸类对氨基水杨酸类：n n19441944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于代谢学说出发，于代谢学说出发，于代谢学说出发，于19461946年发现对结核杆菌有选择性抑制作年发现对结核杆菌有选择性抑制作年发现对结核杆菌有选择性抑制作年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的用的用的用的Sodium AminosalicylateSodium Aminosalicylate，曾在临床上被广泛使用，曾在临床上被广泛使用，曾在临床上被广泛使用，曾在临床上被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低但由于结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值了其应用价值了其应用价值了其应用价值,已被乙胺丁醇已被乙胺丁醇已被乙胺丁醇已被乙胺丁醇,利福平取代利福平取代利福平取代利福平取代,目前仅作为二目前仅作为二目前仅作为二目前仅作为二线抗结核药使用。当线抗结核药使用。当线抗结核药使用。当线抗结核药使用。当Para-aminosalicylic AcidPara-aminosalicylic Acid与另一抗结与另一抗结与另一抗结与另一抗结核药物核药物核药物核药物IsoniazidIsoniazid共服时，能减少共服时，能减少共服时，能减少共服时，能减少IsoniazidIsoniazid乙酰化，这样增乙酰化，这样增乙酰化，这样增乙酰化，这样增加加加加IsoniazidIsoniazid在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将这种作用具有实用价值。基于此点将这种作用具有实用价值。基于此点将这种作用具有实用价值。基于此点将(Para-aminosalicylic(Para-aminosalicylic AcidAcid与与与与IsoniazidIsoniazid制成复合物。即为帕司烟肼制成复合物。即为帕司烟肼制成复合物。即为帕司烟肼制成复合物。即为帕司烟肼(Pasiniazid)(Pasiniazid)。2021/02/2456其他抗结核药物对氨基水杨酸类：2021/02/2456Sodium Aminosalicylate 2021/02/2457Sodium Aminosalicylate 2021/02n n吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺(Pyrazinamide)(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的为在研究烟酰胺时发现的为在研究烟酰胺时发现的为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰作为烟酰胺的抗代谢物，干扰作为烟酰胺的抗代谢物，干扰作为烟酰胺的抗代谢物，干扰NADNAD的合成的合成的合成的合成 2021/02/2458吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗n n具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；具有在作用部位易水解，而在其他部位作为前体药物不易被水解的敏感性。n n基于Pyrazinamide在pH值5.5或更低时具有抗结核活性，Pyrazinamide被认为本身可能为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感的生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境的pH值，使结核杆菌不能生长。2021/02/2459具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；具n n喹诺酮抗结核药物n n抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征；n n C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低。n n C-6、C-8位的氟原子取代，C-8位也可为甲氧基取代。n n C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。n n莫西沙星莫西沙星(Moxifloxacin)(Moxifloxacin)、司氟沙星、司氟沙星(Sparfloxacin)(Sparfloxacin)及及CiprofloxacinCiprofloxacin和和OfloxacinOfloxacin。2021/02/2460喹诺酮抗结核药物2021/02/2460n n乙硫烟胺(Ethionamide)为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。Ethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺(Prothionamide),两者对结核杆菌都具有较好的活性。Ethionamide的作用机理与Isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶-过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。n nEthionamide可与Isoniazid及其衍生物合用，减少其耐药性。2021/02/2461乙硫烟胺(Ethionamide)为二线抗结核药物，二线抗结二、抗结核抗生素二、抗结核抗生素 n n抗结核抗生素主要有抗结核抗生素主要有n n氨基糖苷类的链霉素氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡和卡那霉素那霉素(Kanamycin)；n n大环内酰胺类的利福平大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)及半合及半合成的利福喷丁成的利福喷丁(Rifapentine)等；等；n n其他类抗生素的环丝氨酸其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和和紫霉素紫霉素(Viomycin)及卷曲及卷曲(卷须卷须)霉素霉素(Capreomycin)等。等。2021/02/2462二、抗结核抗生素 抗结核抗生素主要有2021/02/24621.氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素2021/02/24631.氨基糖苷类抗生素2021/02/2463Streptomycin作用机理作用机理n nStreptomycinStreptomycin可抑制蛋白质的合成，但其读错可抑制蛋白质的合成，但其读错可抑制蛋白质的合成，但其读错可抑制蛋白质的合成，但其读错m-m-RNARNA模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，StreptomycinStreptomycin可通过弥散方式跨过结核杆菌的外可通过弥散方式跨过结核杆菌的外可通过弥散方式跨过结核杆菌的外可通过弥散方式跨过结核杆菌的外层，最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，层，最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，层，最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，层，最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，StreptomycinStreptomycin的耐药作用机理被认为是诱使基因的耐药作用机理被认为是诱使基因的耐药作用机理被认为是诱使基因的耐药作用机理被认为是诱使基因密码读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显密码读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显密码读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显密码读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显的变化；的变化；的变化；的变化；1.S121.S12蛋白在核糖体蛋白蛋白在核糖体蛋白蛋白在核糖体蛋白蛋白在核糖体蛋白4343位和位和位和位和8888位的赖位的赖位的赖位的赖氨酸被精氨酸和苏氨酸取代；氨酸被精氨酸和苏氨酸取代；氨酸被精氨酸和苏氨酸取代；氨酸被精氨酸和苏氨酸取代；2 2 在在在在rRNAde524526rRNAde524526区的区的区的区的GCCGCC碱和在碱和在碱和在碱和在rRNAde504507rRNAde504507区的区的区的区的CGGCGG碱的分子内碱对衍生碱的分子内碱对衍生碱的分子内碱对衍生碱的分子内碱对衍生16SrRNA16SrRNA的伪节的伪节的伪节的伪节(pseudoknot)(pseudoknot)构象不稳定。构象不稳定。构象不稳定。构象不稳定。S12S12蛋白是保持蛋白是保持蛋白是保持蛋白是保持16rRNA16rRNA功能的伪节稳定化。已经正实功能的伪节稳定化。已经正实功能的伪节稳定化。已经正实功能的伪节稳定化。已经正实StreptomycinStreptomycin干扰干扰干扰干扰16S16S蛋白和蛋白和蛋白和蛋白和16SrRNA16SrRNA两者中的之两者中的之两者中的之两者中的之一或两者正常功能。一或两者正常功能。一或两者正常功能。一或两者正常功能。2021/02/2464Streptomycin作用机理Streptomycin可抑n n所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有动力学性质及毒性，只有StreptomycinStreptomycin和极少量的和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小，围极小，n n至今还未发现至今还未发现StreptomycinStreptomycin在人体内的代谢物，其在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。代谢主要涉及耐药性的代谢。StreptomycinStreptomycin的耐药的耐药性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷转移酶和磷酸转移酶均可对转移酶和磷酸转移酶均可对N-N-甲基葡萄糖胺部分甲基葡萄糖胺部分的的3-3-羟基腺苷化或磷酸化。羟基腺苷化或磷酸化。2021/02/2465所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，对链酶糖部分结构修饰对链酶糖部分结构修饰n n 将醛基还原为羟基得到双氢链霉素将醛基还原为羟基得到双氢链霉素将醛基还原为羟基得到双氢链霉素将醛基还原为羟基得到双氢链霉素(Dihydrostreptomycin)(Dihydrostreptomycin)，其抗结核活性与链霉素，其抗结核活性与链霉素，其抗结核活性与链霉素，其抗结核活性与链霉素相似，但耳聋的毒性则非常大。相似，但耳聋的毒性则非常大。相似，但耳聋的毒性则非常大。相似，但耳聋的毒性则非常大。n n将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为失活衍生物，失活衍生物，失活衍生物，失活衍生物，n n将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物但与但与但与但与StreptomycinStreptomycin比较无优点可言。比较无优点可言。比较无优点可言。比较无优点可言。n n对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性，基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性，基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性，基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性，n n将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修饰都降低抗结核活性。饰都降低抗结核活性。饰都降低抗结核活性。饰都降低抗结核活性。2021/02/2466对链酶糖部分结构修饰 将醛基还原为羟基得到双氢链霉素(Dih2.大环内酰胺类抗生素大环内酰胺类抗生素 n n大环内酰胺类为由链丝菌(Streptomyces n nmediterranei)发酵产生的一类抗生素，其中研究较多的为Rifamycin B，O，S，SV和X。n n化学结构为27个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质不稳定。2021/02/24672.大环内酰胺类抗生素 大环内酰胺类为由链丝菌(StrepRifamycins进行结构改造进行结构改造 n nRifamycinsSVRifamycinsSV与与1-1-甲基甲基-4-4-氨基哌嗪形成的腙，得氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平到其半合成衍生物利福平(Rifampin)(Rifampin)，其抗结核，其抗结核活性比活性比RifamycinsRifamycins高高3232倍，但其耐药性出现较快。倍，但其耐药性出现较快。n n利福定为利福定为RifampinRifampin哌嗪环上的甲基被异丁基取代哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗菌谱与的衍生物，其的抗菌谱与RifampinRifampin相似，对结核相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为为RifampinRifampin的的1/31/3时，可获得近似于或高于时，可获得近似于或高于RifampinRifampin的疗效，而且与的疗效，而且与RifampinRifampin相比口服吸收好，相比口服吸收好，毒性低。毒性低。RifapentineRifapentine为为RifampinRifampin哌嗪环上的甲基被哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与环戊基取代的衍生物，抗菌谱与RifampinRifampin相似，相似，但其抗结核杆菌作用比但其抗结核杆菌作用比RifampinRifampin强强2-102-10倍。倍。2021/02/2468Rifamycins进行结构改造 RifamycinsSV与（1）作用机制）作用机制n n利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖(于于于于)DNA)DNA的的的的RNARNA聚聚聚聚合酶合酶合酶合酶(DNA-dependent RNA polymerase,DDRP)(DNA-dependent RNA polymerase,DDRP)的的的的-亚单位亚单位亚单位亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断RNARNA合合合合成中的链起始成中的链起始成中的链起始成中的链起始,导致导致导致导致RNARNA合成的抑制。，利福霉素萘核合成的抑制。，利福霉素萘核合成的抑制。，利福霉素萘核合成的抑制。，利福霉素萘核-键合到键合到键合到键合到DDRPDDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。蛋白的芳香氨基酸的芳核上。蛋白的芳香氨基酸的芳核上。蛋白的芳香氨基酸的芳核上。DDRPDDRP是一个是一个是一个是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉素含有两个锌原子的金属酶。利福霉素含有两个锌原子的金属酶。利福霉素含有两个锌原子的金属酶。利福霉素C-1C-1和和和和C-8C-8上氧原子与上氧原子与上氧原子与上氧原子与酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对酶分子中锌原子螯合，增加了利福霉素对DDRPDDRP的结合力，的结合力，的结合力，的结合力，在利福霉素分子中的在利福霉素分子中的在利福霉素分子中的在利福霉素分子中的C-21C-21和和和和C-23C-23上的氧和上的氧和上的氧和上的氧和DDRP