伊马替尼术后辅助治疗课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,GIST,案例分析,伊马替尼用于,GIST,术后辅助治疗,GIST案例分析 伊马替尼用于GIST,GIST,诊断和初始治疗策略的概述,GIST诊断和初始治疗策略的概述,GIST,背景,?,定义,?,发生率,?,疾病表现,?,发病机制,?,诊断,?,治疗原则,GIST 背景 ?定义 ?发生率 ?疾病表现 ?发病机制,GIST,：定义,?,间叶性（结缔组织）瘤,?,原发位于胃肠道、网膜和肠系膜,?,占所有,GI,肿瘤的,0.2%,?,占,GI,肉瘤的,80%,?,95%KIT,染色阳性,GI,：胃肠道的；,HU,：,Hounsfield,单位,GIST：定义 ?间叶性（结缔组织）瘤 ?原发位于胃肠道、,GIST,：发生率,?,在美国，估计,10-20,人,/,每年每百万人,在美国每年有,5000-6000,病例诊断为,GIST,?,在欧洲的发生率估计在,6.6-14.5,例,/,每百万人,?,中国台湾与香港的,GIST,发病率则分别为,13.7,例,/,百万人和,16.8,19.6,例,/,百万人，,?,中国尚无全国发病率的统计资料，目前估计每年新发病例数为,2,万,3,万例。,?,在,50-65,岁人群中发生率最高,?,男性,/,女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高,.,GIST：发生率 ?在美国，估计10-20人/每年每百万人,GIST,：临床表现,?,绝大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及,的肿块以及导致贫血的出血,症状,发生率,腹痛,50,70%,GI,出血,50%,诊断时,GIST,症状,1. Miettinen M et al.,Hum Pathol.,1999;30:1213-1220.,2. Ghanem N et al.,Eur Radiol.,2003;13:1669-1678.,GIST：临床表现 ?绝大多数患者出现恶心、呕吐、,常见肿瘤部位,.,结肠、直肠、食管、网膜、肠系膜,60%,15%,25%,小肠,胃,GIST,可能发生于整个胃肠道任何部位，或者腹部或腹膜后任何部位,常见肿瘤部位 . 结肠、直肠、食管、网膜、肠系膜 60% 1,GIST,诊断：影像学,?,超声内镜（,US,）,?,计算机断层扫描（,CT,）,?,核磁共振成像（,MRI,）,?,18,F-FDG,正电子发射计算机断层扫描（,PET,）,GIST 诊断：影像学 ?超声内镜（US） ?计算机断层扫,内镜超声,?,常常作为初始影像学检测方法,?,筛查,?,活检,?,有争议的,内镜超声 ?常常作为初始影像学检测方法 ?筛查 ?活检? 有,计算机断层扫描,?,初始选择的影像学技术,?,诊断,?,分期,?,手术计划,?,反应评价与监测,十二指肠,GIST,D,小肠,GIST,S,计算机断层扫描 ?初始选择的影像学技术 ?诊断 ?分期 ?手,18,F- FDG PET,?,识别,?,高敏感性、但是非特异的,?,早期反应,?,2-3,周内,?,局限性：,?,技术局限性,?,费用,18F- FDG PET ?识别 ?高敏感性、但是非特异的,18,F- FDG PET,?,患者反应,胆囊,PET 12/05,矢状面,PET 02/06,PET 10/06,18F- FDG PET ?患者反应 胆囊 PET 12/0,核磁共振成像,?,适应症：,?,直肠,GIST,?,肝转移灶,?,局限性：,?,腹膜疾病,Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86-87):1653-6.,核磁共振成像 ?适应症： ?直肠GIST ?肝转移灶 ?,GIST,：活检,?,EUS - FNA,（内镜超声,细针穿刺,活检）,?,EUS,确定粘膜下病变的大小和,程度,?,穿刺活检,?,是否需要术前活检仍存在争议,?,有破裂和播散的风险,Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86-87):1653-6.,GIST：活检 ?EUS - FNA（内镜超声 细针穿,组织病理学,?,GIST,的大小范围在,1-40cm,之间（平均,5 cm,）,2,?,GIST,可被分为三大类,1,?,梭形细胞型（,70%,）,?,上皮样细胞型（,20%,）,?,梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（,10%,）,1. Fletcher CD et al.,Hum Pathol.,2002;33:459-456.,2. Corless CL et al.,Annu Rev Pathol.,2008;3:557-586.,梭形细胞,上皮样细胞,混合形,1,组织病理学 ?GIST的大小范围在1-40cm,GIST,：免疫组化,?,大约,95 %,的,GIST KIT,染色阳性,?,而在那些,KIT,染色非阳性的,GIST,中，大约三分之一,存在,PDGFRA,突变,GIST：免疫组化 ?大约95 %的GIST KIT染色阳性,GIST,的诊断,免疫组化,?,CD117,或,KIT,蛋白：,95%,的患者为阳性,?,DOG1,：,95%,的,KIT,阳性,GIST,与,35%,的,KIT,阴性,GIST,中为阳性,?,CD34,：,70-80%,的患者为阳性,?,平滑肌肌动蛋白（,SMA,）：,40%,的患者为阳性,?,结蛋白：,GIST,通常为阴性,?,II,型碳酸酐酶（,CA-II,）：在,GIST,中过表达,*,Courtesy of J. Fletcher. Presented at: Global Interdisciplinary Specialists Training Around the World (GISTour),2009. 22 November 2009, Taipei, Taiwan.,* Parkkila S et al. Mod Pathol. 2010 Jan 15. Epub ahead of print,GIST的诊断 免疫组化 ?CD117或KIT蛋白：95,GIST,：风险评估,?,对,GIST,恶性风险进行准确评估,?,形态学特征最具有疗效预测性,?,核分裂数,?,肿瘤大小,?,肿瘤部位也能影响复发与进展风险,?,肿瘤破溃,GIST：风险评估 ?对GIST恶性风险进行准确评估 ?形,原发,GIST,：目前的一线治疗选择,1. Demetri GD et al.,J Natl Compr Canc Netw,. 2007;5(suppl 2):S1-29.,2. Blay JY et al.,Ann Oncol.,2005;16:566-578.,手术,原发、可手术切除,GIST,的治疗选择,1-2,原发GIST：目前的一线治疗选择 1. Demetri GD,?,手术一直是局部可切除,GIST,的标准治疗,?,在,52,个国家，伊马替尼被批准用于术后（辅助治疗）治疗,?,核分裂数、肿瘤大小、肿瘤部位以及突变状态有助于预测肿瘤的恶性,行为与疾病进展风险,?,ESMO,与,NCCN,指南均推荐术后存在显著复发风险的,KIT,（,CD117,）,阳性,GIST,患者接受伊马替尼辅助治疗,?,在明确的不可手术切除、复发或转移疾病中，起始剂量,400mg/d,伊马,替尼是标准治疗,?,不同,GIST,亚型对激酶抑制剂治疗的反应不同,?,KIT,外显子,11,突变与,KIT,外显子,9,突变、未检测到的,KIT,或,PDGFRA,突变相比，对伊马替尼的反应率更高,?,NCCN,指南推荐外显子,9,突变患者应接受,800mg/d,伊马替尼治疗,原发,GIST,：目前的一线治疗选择,?手术一直是局部可切除GIST的标准治疗 ?在52个国家，伊,病例讨论,病例讨论,直肠,GIST,的治疗,病例,直肠GIST的治疗 病例,病例：高危、小的直肠,GIST,?,男性，,70,岁,?,无相关既往病史,?,2008,年,12,月：由泌尿科医生进行的常规直肠指检（,DRE,）,显示距肛门边缘,5cm,处发现一实性直肠肿块（后壁）,Courtesy of Dr. Mat,as Chac,n,Alexander Fleming Institute, Buenos Aires, Argentina,病例：高危、小的直肠GIST ?男性，70岁 ?无相关既往病,?,PET/ CT,（,11/2008,）：,箭头指的是后壁直肠,病变,肿瘤大小：,2 cm,括约肌未受累,标准摄取值（,SUV,）：,4.9,病例：高危、小的直肠,GIST,?PET/ CT（11/2008）： 箭头指的是后壁直肠病,下一步治疗如何选择？,1.,密切观察,2.,超声引导下的穿刺活检,3.,经肛门切除术,4.,剖腹手术,5.,监测癌胚抗原（,CEA,）水平,下一步治疗如何选择？ 1.密切观察 2.超声引导下的穿,诊断：超声与活检,?,经直肠超声检查：,?,2cm,粘膜下肿块且非淋巴结转,移,?,引导下活检：,?,直肠,GIST,?,梭形细胞肿瘤,?,CD117,阳性,诊断：超声与活检 ?经直肠超声检查： ?2cm粘膜下肿块且,术前直肠,GIST,活检,?,不论肿瘤大小，术前进行活检有助于明确手术类型或者是,否可以接受新辅助治疗,?,对于粘膜下肿瘤进行引导抽吸或穿刺活检,+,免疫组织染色,95%,的准确诊断率,NCCN- v.2.2009. www.nccn.org,Casali et al. Ann Oncol. 2009; 20 (Suppl 4):64-7. (ESMO recommendations 2009),Williams et al. Gut. 1999; 44:720-26.,Fritscher-Ravens et al. Gastroent Endoscop. 2000; 51:746-49.,Vandernoot et al. Cancer. 2004; 102: 157-63.,Levy et al. Radiograph. 2003; 23: 283-304.,术前直肠GIST活检 ?不论肿瘤大小，术前进行活检有助于明,下一步治疗如何选择？,1.,TME,（全直肠系膜切除术）,2.,经腹直肠肛门切除术,3.,经肛门局部切除,4.,观察,5.,伊马替尼新辅助治疗,下一步治疗如何选择？ 1.TME（全直肠系膜切除术） 2.,原发性局限性,GIST,的治疗指南,手术切除,?,如果可以进行手术切除，那么手术切除进展病变,?,手术时应最大程度地减少肿瘤并发症，否则就需要在术前接受伊马替尼治疗,?,手术切除,GIST,时应小心谨慎尽量避免肿瘤破裂。手术治疗的目标是达到完,全切除且假包膜完整,新辅助治疗,?,如果需要通过缩小肿瘤来改善手术并发症，那么在手术治疗前应考虑接受伊,马替尼治疗,辅助治疗,?,对于中,-,高危,GIST,患者，应考虑接受至少,12,个月的伊马替尼（,400mg/d,）辅,助治疗,?,最佳的治疗持续时间尚未明确,?,高危患者可能需要接受更长时间的治疗,.,N,C,C,N,指,南,1,原发性局限性GIST的治疗指南 手术切除 ?如果可以进行手术,直肠,GIST,：,初步治疗,手术,?,手术是可切除,GIST,患者的主要初始治疗方法,?,目标是完全切除可见的和显微病灶，避免肿瘤破裂并获得,阴性边缘,?,不需要广泛边缘,?,没有必要进行,TME,?,常常需要保存括约肌，,靠近括约肌时考虑接受伊马替尼新,辅助治疗,?,如不能,R0,切除，或减少瘤负后，,R0,切除时损伤减小，且,为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗,Casali et al. Ann Oncol. 2008. 19(s2):ii35-ii38.,直肠GIST： 初步治疗 手术 ?手术是可切除G,病例：高危小直肠,GIST,?,2008,年,12,月：,?,肿瘤切除，边界清楚,梭形细胞,GIST,核分裂数：,7/50 HPF,2 cm GIST,边界清楚,CD 34,阳性,CD 117,阳性,病例：高危小直肠GIST ?2008年12月： ?肿瘤切除，,下一步治疗如何选择？,1.,观察,2.,伊马替尼辅助治疗,3.,进行突变分析，确定是否需要接受辅助治疗,4.,放射治疗,下一步治疗如何选择？ 1.观察 2.伊马替尼辅助治疗 3,肿瘤参数,疾病复发或转移的患者百分比,%,肿瘤大小,核分裂,数,胃,十二指肠,空,/,回肠,结肠, 2 cm, 5/50,HPF,0,0,0,0, 2, 5,cm,1.9,8.3,4.3,8.5, 5, 10,cm,3.6, 34,24, 57, 10 cm,12,52, 2 cm, 5/50,HPF,*,*,*,54, 2, 5,cm,16,50,73,52, 5, 10,cm,55, 86,85, 71, 10 cm,86,90,病例：风险评估,Miettinen,分类：高危,Fletcher,分类：中危,复发风险, 50%,Miettinen et al. Semin Diagn Path. 2006; 23:70-83., Fletcher et al. Hum Pathol. 2002; 33:459-65.,风险,肿瘤大小,（,cm,）,核分裂数（,/50HPF,）,极低危,2,5,低危,2-5,5,中危,5,6-10,5-10,5,10,任意核分裂数,任意肿瘤,10,原发,GIST,的预后,肿瘤参数 疾病复发或转移的患者百分比% 肿瘤大小 核分裂数,3,期辅助治疗,(ACOSOG Z9001),：,概述,1. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,目的,主要,?,可切除的原发,GIST,患者的,RFS,次要,?,比较,OS,?,辅助治疗的安全性,/,疗效,治,疗,伊马替尼,?,400mg/d,治疗,1,年,入组标准,?,?,3 cm GIST,?,在入组前,14-70,天内进行手术,?,KIT-,阳性,GIST,?,未接受伊马替尼治疗,?,之前未进行辅助治疗,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 概述 1.,3,期辅助治疗,(ACOSOG Z9001),：,研究设计,1,2,1. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee.,http:/www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.,2. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,伊马替尼,(400,或,800mg/d),OS,随访,安慰剂（,1,年）,伊马替尼,(400mg/d,治疗,1,年,),复发,复发,3 cm,的可切除原发,GIST,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 研究设计1,预估,1,年,RFS (95% CI),：,伊马替尼：,98% (96,100),安慰剂：,83% (78,88),HR = 0.35 (0.22,0.53),P,0.0001,ACOSOG Z9001,：无复发生存,(RFS),中位随访时间：,19.7,个月,CI,：可信区间；,HR,：危险比,DeMatteo RP et al.,Lancet.,2009;373:1097-1104.,Imatinib,Placebo,12,个月时中断治疗,无,复,发,生,存,率,(%),P,0.0001,伊马替尼,安慰剂,时间（月）,风险患者数,安慰剂,伊马替尼,预估1年RFS (95% CI)： 伊马替尼：98% (,3,期辅助治疗,(ACOSOG Z9001),：,复发风险显著降低,ACOSOG Z9001,数据,(N=682),RFS,安慰剂,伊马替尼,400 mg/d,P,值,1,年,83%,98%,0.001,对于大多数患者而言，伊马替尼治疗的耐受性良好,DeMatteo RP et al.,Lancet.,2009;373:1097-1104.,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001) ： 复发风险显著,ACOSOG Z9001,：不同肿瘤大小的,RFS,DeMatteo RP et al.,Lancet.,2009;373:1097-1104.,与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗能,显著延长,RFS,（在每个大小肿瘤组中）,肿瘤大小,3,且,6 cm,肿瘤大小,6 cm,且,10 cm,肿瘤大小,10 cm,无,复,发,生,存,率,(%),安慰剂,伊马替尼,时间（月）,风险患者数,P,=0.011,P,=0.041,P, 0.001,安慰剂,伊马替尼,安慰剂,伊马替尼,无,复,发,生,存,率,(%),无,复,发,生,存,率,(%),时间（月）,风险患者数,时间（月）,风险患者数,ACOSOG Z9001：不同肿瘤大小的RFS,ACOSOG Z9001,：总生存,(OS),?,伊马替尼辅助治疗组的,OS,与安慰剂组无显著差异,?,更长时间的随访可能会延长,OS,DeMatteo RP et al.,Lancet.,2009;373:1097-1104.,伊马替尼,安慰剂,生,存,率,(%),P,=0.47,时间（月）,风险患者数,安慰剂,伊马替尼,ACOSOG Z9001：总生存(OS) ?伊马替尼辅助治疗,ACOSOG Z9001,：,不同基因突变类型,辅助治疗获益存在差异,?,KIT,基因外显子,11,突变与,PDGFRA,基因非,D842V,突变患者,接受辅助治疗，术后,RFS,得到显著改善,?,KIT,基因外显子,9,突变、,PDGFRA D842V,突变型、野生型,GIST,接受辅助治疗的益处不显著。,?,美国国立综合癌症网络（,NCCN,）指南与欧洲肿瘤内科学,会（,ESMO,）指南均未推荐将基因突变类型作为伊马替尼,辅助治疗的依据。,?,我国共识推荐，对,PDGFRA D842V,突变型,GIST,患者术,后无须给予伊马替尼辅助治疗。,ACOSOG Z9001：不同基因突变类型辅助治疗获益存在差,辅助治疗的最佳时限,?,尚未有明确的证据确定辅助治疗的最佳时限,?,在,ASCOG Z9000,、,Z9001,研究中，患者接受伊马替尼辅,助治疗,1,年后停药，复发率显著升高,?,目前我国共识推荐，对中危患者应至少给予伊马替尼辅助,治疗,1,年，高危患者的辅助治疗时间至少为,2,年,辅助治疗的最佳时限 ?尚未有明确的证据确定辅助治疗的最佳时,辅助治疗剂量,?,我国共识推荐伊马替尼辅助治疗剂量为,400 mg/d,。,辅助治疗剂量 ?我国共识推荐伊马替尼辅助治疗剂量为4,争,议,?,伊马替尼辅助治疗的时限,比较辅助治疗,1,年与,3,年的,SSGXV,临床研究结果将在,2011,年,ASCO,年会上进行报告，其结果将会对辅助治,疗时限选择产生指导意义,?,基因突变类型，但尚未在伊马替尼辅助治疗中得到最终确认,?,Z9001,研究提示，不同基因突变类型,GIST,辅助治疗获益存在,差异,?,PDGFRAD842V,突变型在复发转移性,GIST,患者中，对伊马替,尼原发耐药已得到广泛共识，因此，对该类患者不推荐予伊,马替尼辅助治疗。,争 议 ?伊马替尼辅助治疗的时限,病例：患者随访,?,2009,年,1,月：这例患者开始接受,400mg/d,伊马替尼辅助治疗,?,最后一次随访时（,2010,年,2,月）处于无疾病状态,病例：患者随访 ?2009年1月：这例患者开始接受400m,直肠,GIST,：总结,?,组织学表型与突变特征与其他,GIST,相似,?,复发类型一样（与其他,GIST,相比，更多的是局部复发）,?,超声,+,内窥镜,+,术前活检有用,?,治愈性手术和保留括约肌是主要目标,?,基于肿瘤大小与核分裂数进行风险评估,?,伊马替尼辅助治疗不仅适用于治疗直肠,GIST,，也适用于治疗其,他部位的,GIST,?,如不能,R0,切除，或减少瘤负后，,R0,切除时损伤减小，且为了预,防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗,直肠GIST：总结 ?组织学表型与突变特征与其他GIST相似,