多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定ppt课件

多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定1 1 1 1.流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2.病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3.临床临床临床临床表现表现表现表现4 4.临床检测临床检测临床检测临床检测5.5.诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6.疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义1.流行病学MMMM的发病率的发病率国家地区国家地区国家地区国家地区年发病率（每年发病率（每年发病率（每年发病率（每1010万）万）万）万）中国中国中国中国1 1-2-2美国（非裔）美国（非裔）美国（非裔）美国（非裔）（白种人）（白种人）（白种人）（白种人）男：男：男：男：10.210.2女：女：女：女：6.76.7男：男：男：男：4.74.7女：女：女：女：3.23.2欧盟欧盟欧盟欧盟5.725.72UpToDateWebsite.ClinicalandlaboratorymanifestationsofMM.UpToDateWebsite.ClinicalandlaboratorymanifestationsofMM.A&selectedTitle=280.AccessedFebruary2,2007.A&selectedTitle=280.AccessedFebruary2,2007.MM的发病率国家地区年发病率（每10万）中国1-2美国（非裔MMMM患者的年龄分布患者的年龄分布-2010-2010 年欧洲的一项研究结果显示年欧洲的一项研究结果显示男性多于女性男性多于女性男性多于女性男性多于女性 （1.5 1.5 1.5 1.5 倍）倍）倍）倍）中位诊断年龄中位诊断年龄中位诊断年龄中位诊断年龄:男性男性男性男性62626262岁，岁，岁，岁，女性女性女性女性61616161岁岁岁岁年龄年龄年龄年龄40 40 40 40 岁岁岁岁 ：97%-99%97%-99%97%-99%97%-99%MM患者的年龄分布-2010年欧洲的一项研究结果显示1 1 1 1.流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2.病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3.临床临床临床临床表现表现表现表现4 4.临床检测临床检测临床检测临床检测5.5.诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6.治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7.7.7.7.疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义1.流行病学浆细胞的来源浆细胞的来源浆细胞的来源浆细胞的来源浆细胞的来源浆细胞浆细胞在免疫系统的作用在免疫系统的作用抗原抗原抗原受体抗原受体T T辅助细胞辅助细胞细胞因子细胞因子记忆记忆细胞细胞浆细胞浆细胞多克隆性多克隆性浆细胞抗原抗原受体T辅助细胞细胞因子记忆细胞浆细胞多克隆性恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）的发生恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）的发生IL-6IL-6骨骨骨骨 髓髓髓髓基质细胞基质细胞基质细胞基质细胞MMCMMC染色体改变染色体改变染色体改变染色体改变1414q32q32 t t、-13-13基因突变基因突变基因突变基因突变RASRAS、p p5353前体前体前体前体细胞细胞细胞细胞理化因素理化因素理化因素理化因素遗传背景遗传背景遗传背景遗传背景抗原刺激抗原刺激抗原刺激抗原刺激病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染增生、浸润增生、浸润增生、浸润增生、浸润M蛋白蛋白前体前体前体前体细胞细胞细胞细胞粘附因子粘附因子粘附因子粘附因子单克隆性单克隆性恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）的发生IL-6骨髓MMC染色体改免疫球蛋白的分类免疫球蛋白的分类主要分为：主要分为：主要分为：主要分为：lgGlgG型型型型、lgMlgM型、型、型、型、lgAlgA型型型型、lgDlgD型、型、型、型、lgElgE型。型。型。型。HHHHL LL L轻链轻链基础结构基础结构基础结构基础结构重链重链 轻链轻链 轻链轻链免疫球蛋白的分类主要分为：lgG型、lgM型、lgA型1 1 1 1.流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2.病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3.临床临床临床临床表现表现表现表现4 4.临床检测临床检测临床检测临床检测5.5.诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6.治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7.7.7.7.疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义1.流行病学多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白分泌单克隆蛋白分泌单克隆蛋白分泌单克隆蛋白分泌骨髓瘤细胞浸润骨髓瘤细胞浸润骨髓瘤细胞浸润骨髓瘤细胞浸润细胞因子释放细胞因子释放骨质破坏骨质破坏骨质破坏骨质破坏无功能性免疫球无功能性免疫球蛋白免疫缺陷蛋白免疫缺陷感染感染溶骨性改变溶骨性改变,骨痛骨痛贫血贫血神经系统症状神经系统症状高钙血症高钙血症肾功能衰竭肾功能衰竭高粘血症高粘血症淀粉样变性淀粉样变性多发性骨髓瘤的临床表现单克隆蛋白分泌骨髓瘤细胞浸润细胞因子释1.MMC1.MMC的增生和浸润的增生和浸润贫血：贫血：贫血：贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。因子的抑制效应所引起。因子的抑制效应所引起。因子的抑制效应所引起。出血：出血：出血：出血：巨核细胞系统受抑。巨核细胞系统受抑。巨核细胞系统受抑。巨核细胞系统受抑。15%-30%15%-30%15%-30%15%-30%有出血过多或瘀斑。有出血过多或瘀斑。有出血过多或瘀斑。有出血过多或瘀斑。骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润骨髓瘤细胞向外浸润骨髓瘤细胞向外浸润骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼，导侵犯骨骼，导侵犯骨骼，导侵犯骨骼，导致骨痛。致骨痛。致骨痛。致骨痛。MMCMMCMMCMMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致破骨细胞，导致破骨细胞，导致破骨细胞，导致溶骨病变。溶骨病变。溶骨病变。溶骨病变。神经系统症状神经系统症状神经系统症状神经系统症状:中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓髓髓髓;外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻木等1.MMC的增生和浸润贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所2.M2.M蛋白引起的症状蛋白引起的症状骨髓瘤细胞分泌大量骨髓瘤细胞分泌大量骨髓瘤细胞分泌大量骨髓瘤细胞分泌大量MM蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。制。制。制。反复感染反复感染反复感染反复感染 淀粉样变性淀粉样变性淀粉样变性淀粉样变性 肾脏损害肾脏损害肾脏损害肾脏损害 高粘滞综合征高粘滞综合征高粘滞综合征高粘滞综合征 高钙血症高钙血症高钙血症高钙血症2.M蛋白引起的症状骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋主要临床表现主要临床表现CrabHyperHyperC Calcemiaalcemia（高钙血症）高钙血症）高钙血症）高钙血症）R Renal Impairmentenal Impairment（肾功能损伤）肾功能损伤）肾功能损伤）肾功能损伤）A Anemianemia（贫血）贫血）贫血）贫血）B Bone Diseaseone Disease（骨疾病）骨疾病）骨疾病）骨疾病）主要临床表现CrabHyperCalcemiaRenal1 1 1 1.流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2.病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3.临床临床临床临床表现表现表现表现4 4.临床检测临床检测临床检测临床检测5.5.诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6.治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7.7.7.7.疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义1.流行病学血常规血常规全血细胞计数（全血细胞计数（全血细胞计数（全血细胞计数（CBCCBC）白细胞计数（白细胞计数（白细胞计数（白细胞计数（WBCWBCWBCWBC）白细胞分类白细胞分类白细胞分类白细胞分类 血细胞比容血细胞比容血细胞比容血细胞比容 血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白 血小板计数血小板计数血小板计数血小板计数红细胞沉降率（红细胞沉降率（红细胞沉降率（红细胞沉降率（ESRESR）血浆粘度（血浆粘度（血浆粘度（血浆粘度（PVPV）血常规全血细胞计数（CBC）血清钙水平血清钙水平血清钙水平血清钙水平血清总蛋白、白蛋白血清总蛋白、白蛋白血清总蛋白、白蛋白血清总蛋白、白蛋白血清肌酐、血尿素氮（血清肌酐、血尿素氮（血清肌酐、血尿素氮（血清肌酐、血尿素氮（BUNBUN）肾功能肾功能肾功能肾功能乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDHLDH）肿瘤负荷肿瘤负荷肿瘤负荷肿瘤负荷C C反应蛋白（反应蛋白（反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）与与与与IL-6IL-6相关，非感染、炎症增相关，非感染、炎症增相关，非感染、炎症增相关，非感染、炎症增高时提示预后不良高时提示预后不良高时提示预后不良高时提示预后不良 2 2微球蛋白（微球蛋白（微球蛋白（微球蛋白（2M2M）细胞表面蛋白，其血清水平反细胞表面蛋白，其血清水平反细胞表面蛋白，其血清水平反细胞表面蛋白，其血清水平反应疾病程度，是重要的预后指标应疾病程度，是重要的预后指标应疾病程度，是重要的预后指标应疾病程度，是重要的预后指标血液生化检查血液生化检查血清钙水平血液生化检查M M蛋白的鉴定蛋白的鉴定 血清蛋白电泳（血清蛋白电泳（SPESPE）Alb 1 2 Alb 1 2 +-免疫固定电泳（免疫固定电泳（IFEIFE）免疫球蛋白和轻链定量免疫球蛋白和轻链定量 血清游离轻链检测（定量、比值）血清游离轻链检测（定量、比值）M蛋白的鉴定血清蛋白电泳（SPE）Alb1尿游离轻链的检测尿游离轻链的检测50605060901009010050605060室温室温室温室温本本本本-周（周（周（周（Bence-JonesBence-Jones）蛋白试）蛋白试）蛋白试）蛋白试验验验验尿游离轻链的检测5060901005060室温本血清和尿蛋白电泳血清和尿蛋白电泳血清和尿蛋白电泳血清和尿蛋白电泳血清蛋白电泳（血清蛋白电泳（血清蛋白电泳（血清蛋白电泳（SPESPE）是）是）是）是MMMM的标准检测方法。由于的标准检测方法。由于的标准检测方法。由于的标准检测方法。由于尿液可以浓缩许多倍尿液可以浓缩许多倍尿液可以浓缩许多倍尿液可以浓缩许多倍，因，因，因，因此检查游离轻链时此检查游离轻链时此检查游离轻链时此检查游离轻链时尿蛋白电泳（尿蛋白电泳（尿蛋白电泳（尿蛋白电泳（UPEUPE）比）比）比）比SPESPE灵敏灵敏灵敏灵敏。80%80%的的的的MMMM患者可发现患者可发现患者可发现患者可发现MM蛋蛋蛋蛋白白白白AlbuminAlbuminTracing of serum Tracing of serum proteinprotein electrophoresis-electrophoresis-normalnormal 1 1 2 2 AlbuminAlbuminTracing of Tracing of serum protein serum protein electrophoresis-electrophoresis-abnormalabnormalStained gelStained gelimageimageM spikeM spike 2 2 1 1血清和尿蛋白电泳AlbuminTracingofseruNormal SPE.Normal SPE.SPE and IFE of a serum IgG SPE and IFE of a serum IgG monoclonal protein.monoclonal protein.NormalSPE.SPEandIFEofas蛋白电泳存在的问题蛋白电泳存在的问题MM蛋白浓度太高时可能不准确蛋白浓度太高时可能不准确蛋白浓度太高时可能不准确蛋白浓度太高时可能不准确不能把单纯不能把单纯不能把单纯不能把单纯MM蛋白与正常免疫球蛋白分开蛋白与正常免疫球蛋白分开蛋白与正常免疫球蛋白分开蛋白与正常免疫球蛋白分开非分泌型非分泌型非分泌型非分泌型MMMM轻链型轻链型轻链型轻链型:24h:24h尿轻链总量意义更大尿轻链总量意义更大尿轻链总量意义更大尿轻链总量意义更大其他浆细胞病：其他浆细胞病：其他浆细胞病：其他浆细胞病：ALAL淀粉样变性、淀粉样变性、淀粉样变性、淀粉样变性、LCDDLCDD蛋白电泳存在的问题M蛋白浓度太高时可能不准确Serum free light chain immunoassayExposed Exposed surfacesurfaceHidden Hidden surfacesurfaceLight chainLight chainHeavy chainHeavy chainantibodyantibodytargettargetExposed Exposed surfacesurfaceLambdaKappaSerumfreelightchainimmunoaSensitivity of assays for serum FLC quantitation with Sensitivity of assays for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits.error bars indicating the different claimed limits.SensitivityofassaysforseruKatzmann,Katzmann,Clin Chem Clin Chem 2002;48:1437-14442002;48:1437-1444sFLCs published normal range0.10.11 110101001001000100010000100001000001000000.10.11 11010100100100010001000010000100000100000Serum Kappa FLC(mg/L)Serum Kappa FLC(mg/L)Serum Lambda FLC(mg/L)Serum Lambda FLC(mg/L)Normal seraNormal seraRenal impairmentRenal impairment(non-MG)(non-MG)Bradwell,Bradwell,Lancet Lancet 2003;361:489-4912003;361:489-491Katzmann,ClinChem2002;48:6 6121218182424Time(months)Time(months)Serum FLC(mg/L)Serum FLC(mg/L)0 050,00050,000 5,0005,0002502501001001010500500Urine FLC(mg/L)Urine FLC(mg/L)50,00050,0005,0005,0002,0002,0001,0001,00010103030Serum FLCSerum FLCUrine FLCUrine FLCserumserumurineurineNormal range:Normal range:Overflow Overflow proteinuriaproteinuriaRenal impairmentRenal impairmentSerum and urine FLCs during the development of LCMM6121824Time(months)SerumFLCsFLCs in LCMM and NSMM Drayson Drayson Blood Blood 2001;97:2900 2902 2001;97:2900 2902 Normal seraNormal seraKappa LCMMKappa LCMMLambda LCMMLambda LCMMNSMMNSMMsFLCsinLCMMandNSMMD0 0404080801201201601602002000 040408080120120160160200200240240280280320320Time from presentation(days)Time from presentation(days)Serum Lambda FLC(mg/L)Serum Lambda FLC(mg/L)30304040505060607070IgG(g/L)IgG(g/L)IgGIgGLambda FLCLambda FLCIntact Ig MM:Monitoring treatment responseLambda NRLambda NRChemotherapyChemotherapy040801201602000408012016020024Normalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of Normalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent complete response after treatment.(Courtesy of G Tricot).subsequent complete response after treatment.(Courtesy of G Tricot).NormalisationofsFLCspriortALAmyloidosis0.10.11 110101001001000100010000100001000001000000.10.11 1101010010010001000 1000010000100000100000Serum Kappa FLC(mg/L)Serum Kappa FLC(mg/L)Serum Lambda FLC(mg/L)Serum Lambda FLC(mg/L)Normal seraNormal seraKappa LCMMKappa LCMMLambda LCMMLambda LCMMNSMMNSMMAL amyloidAL amyloidLachmann H.Lachmann H.et alet al.BJHBJH 2003;122:78-84 2003;122:78-84ALAmyloidosis0.11101001000100骨穿刺及活检骨穿刺及活检穿刺穿刺-需要多部位穿刺需要多部位穿刺需要多部位穿刺需要多部位穿刺-以最高计数为依据以最高计数为依据以最高计数为依据以最高计数为依据-骨髓浆细胞比例与骨髓浆细胞比例与骨髓浆细胞比例与骨髓浆细胞比例与MM蛋白不成比例蛋白不成比例蛋白不成比例蛋白不成比例-有诊断价值有诊断价值有诊断价值有诊断价值-无疗效判断价值（除非获得无疗效判断价值（除非获得无疗效判断价值（除非获得无疗效判断价值（除非获得CRCR，不需要定期复查），不需要定期复查），不需要定期复查），不需要定期复查）-如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺-免疫表型对预后的意义免疫表型对预后的意义免疫表型对预后的意义免疫表型对预后的意义骨穿刺及活检穿刺活检活检-对非分泌型诊断意义较大对非分泌型诊断意义较大对非分泌型诊断意义较大对非分泌型诊断意义较大-获得获得获得获得CRCR后确认后确认后确认后确认-骨损伤部位的活检骨损伤部位的活检骨损伤部位的活检骨损伤部位的活检-免疫组化：免疫组化：免疫组化：免疫组化：CD56CD56、CD38CD38、CD138CD138、等表达等表达等表达等表达骨穿刺及活检骨穿刺及活检活检骨穿刺及活检骨髓瘤的细胞遗传学骨髓瘤的细胞遗传学常用的遗传学技术：染色体常用的遗传学技术：染色体GG显带技术、显带技术、FISHFISH技术等技术等 染色体：超二倍体、亚二倍体是影响染色体：超二倍体、亚二倍体是影响染色体：超二倍体、亚二倍体是影响染色体：超二倍体、亚二倍体是影响MMMM疗效反应和生存期的重要因素。疗效反应和生存期的重要因素。疗效反应和生存期的重要因素。疗效反应和生存期的重要因素。荧光原位杂交（荧光原位杂交（荧光原位杂交（荧光原位杂交（FISHFISH）检测高危）检测高危）检测高危）检测高危MMMM具有具有具有具有t(4;14)t(4;14)、t(14;16)t(14;16)、t(14;20)t(14;20)、del(17p)del(17p)、1q+1q+中期细胞遗传学检出中期细胞遗传学检出中期细胞遗传学检出中期细胞遗传学检出13q-13q-也是高危因素之一也是高危因素之一也是高危因素之一也是高危因素之一指导治疗策略制定并提示预后指导治疗策略制定并提示预后指导治疗策略制定并提示预后指导治疗策略制定并提示预后骨髓瘤的细胞遗传学常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FIS1 1 1 1.流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2.病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3.临床临床临床临床表现表现表现表现4 4.临床检测临床检测临床检测临床检测5.5.诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6.治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 7.7.7.7.疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义1.流行病学主要标准主要标准主要标准主要标准组织学活检证实浆细胞瘤组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 30%30%过量过量MM蛋白存在蛋白存在IgG3.5g/dLIgG3.5g/dL（血清）血清）IgA2g/dLIgA2g/dL（血清）血清）轻链轻链(本周氏蛋白本周氏蛋白)1g/241g/24小时小时次要标准次要标准次要标准次要标准骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 1029%1029%MM蛋白存在，但未达到主要标准中的规定蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症低丙种球蛋白血症)IgM50mg/dLIgM50mg/dLIgA100mg/dLIgA100mg/dLIgG600mg/dLIgG600mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1 1个主要标准个主要标准+1+1个次要标准，或个次要标准，或3 3个次要标准个次要标准多发性骨髓瘤诊断的多发性骨髓瘤诊断的多发性骨髓瘤诊断的多发性骨髓瘤诊断的SWOGSWOG（西南肿瘤工作组）标准（西南肿瘤工作组）标准（西南肿瘤工作组）标准（西南肿瘤工作组）标准主要标准组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多30%过量M中国中国MMMM诊治指南（诊治指南（20082008年）年）-最低诊断标准最低诊断标准 （同时符合下列二项（同时符合下列二项（同时符合下列二项（同时符合下列二项）骨髓骨髓骨髓骨髓单克隆浆细胞单克隆浆细胞单克隆浆细胞单克隆浆细胞 10%10%或虽或虽或虽或虽10%30g/LIgG30g/L或或或或IgA20g/LIgA20g/L或或或或24h24h尿轻链尿轻链尿轻链尿轻链1g1g，但有些有症状，但有些有症状，但有些有症状，但有些有症状MMMM患者低于此水平患者低于此水平患者低于此水平患者低于此水平骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常10%10%，但未设定最低阈值，但未设定最低阈值，但未设定最低阈值，但未设定最低阈值，因为约因为约因为约因为约5%5%有症状有症状有症状有症状MMMM患者骨髓浆细胞患者骨髓浆细胞患者骨髓浆细胞患者骨髓浆细胞10%10%，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞胞胞胞 10%10%，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实 或或或或 轻链限制性表达轻链限制性表达轻链限制性表达轻链限制性表达出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRABCRAB）：高钙血症、肾功能不全、贫血、）：高钙血症、肾功能不全、贫血、）：高钙血症、肾功能不全、贫血、）：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害溶骨损害溶骨损害溶骨损害有症状有症状有症状有症状MMMM最重要的标准是确定终末器官的损害最重要的标准是确定终末器官的损害最重要的标准是确定终末器官的损害最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶，包括：贫血、高钙血症、溶，包括：贫血、高钙血症、溶，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染*校正血清钙校正血清钙校正血清钙校正血清钙(mmol/L)=(mmol/L)=血清总钙血清总钙血清总钙血清总钙(mmol/L)-0.025(mmol/L)-0.025血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度(g/L)+1.0(g/L)+1.0 或校正血清钙或校正血清钙或校正血清钙或校正血清钙(mg/dl)=(mg/dl)=血清总钙血清总钙血清总钙血清总钙(mg/dl)-(mg/dl)-血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度血清白蛋白浓度(g/L)+4.0(g/L)+4.0关于诊断标准血/尿M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤D-SD-S分期系统分期系统分期系统分期系统（Durie/SalmonDurie/Salmon分期分期）分期分期分期分期瘤细胞数（瘤细胞数（10101212个细个细胞胞/m/m2 2）特征特征特征特征I I期期期期低肿瘤负荷低肿瘤负荷0.6100g/L100g/L2 2、副蛋白合成率低副蛋白合成率低IgG50g/LIgG50g/LIgA30g/LIgA30g/L尿尿 或或 轻链轻链 1.21.2符合下列一项符合下列一项或一项以上或一项以上：1 1、血红蛋白血红蛋白 70g/LIgG70g/LIgA50g/LIgA50g/L尿尿 或或 轻链轻链12g/2412g/24小时小时3 3、高、高血钙血钙症症 4 4、进展性溶骨病变、进展性溶骨病变A A：肾功能正常（：肾功能正常（血血肌酐肌酐2.0mg/dL2.0mg/dL）B B：肾功能损害（：肾功能损害（血血肌酐肌酐 2.0mg/dL2.0mg/dL）DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854DurieBGM,SalmonSE,Cancer1975;36(9):842-854多发性骨髓瘤D-S分期系统（Durie/Salmon分期Durie/Salmon plus Durie/Salmon plus 分期分期Durie/Salmonplus分期ISS(International Staging System)ISS(International Staging System)分期分期 分期分期 标准标准中位生存期中位生存期（月）（月）I I期期低血清低血清2-M=35g/L6262II II期期介于介于I,I,IIIIII之间之间4 44 4IIIIII期期高血清高血清2-M=5.5mg/L2929II II期分两类：血清期分两类：血清 2-M3.5mg/L,2-M3.5mg/L,白蛋白白蛋白3.5g/dL;=3.5-2-M=3.5-=5.5mg/L,=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何无论白蛋白水平如何GreippPP,MiguelJS,etalJCO2005;23(15):3412-3420GreippPP,MiguelJS,etalJCO2005;23(15):3412-3420ISS(InternationalStagingSystmSMART2.0mSMART2.0危险分层危险分层mSMART2.0危险分层1 1 1 1.流行病学流行病学流行病学流行病学2 2 2 2.病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制病因及发生机制3 3 3 3.临床临床临床临床表现表现表现表现4 4.临床检测临床检测临床检测临床检测5.5.诊断诊断诊断诊断与与与与分期分期分期分期6 6 6 6.疗效判断及疗效判断及疗效判断及疗效判断及CRCRCRCR的意义的意义的意义的意义1.流行病学MM疗效评价标准疗效评价标准SWOGSWOG（西南肿瘤协作组（西南肿瘤协作组（西南肿瘤协作组（西南肿瘤协作组)EBMTEBMT（欧洲骨髓移植协作组（欧洲骨髓移植协作组（欧洲骨髓移植协作组（欧洲骨髓移植协作组）IMWIMW（国际骨髓瘤工作组）（国际骨髓瘤工作组）（国际骨髓瘤工作组）（国际骨髓瘤工作组）MM疗效评价标准SWOG（西南肿瘤协作组)MM疗效评价标准疗效评价标准:改良改良SWOG标准标准疗效分类疗效分类定义定义完全缓解完全缓解(CR)CR)符合以下两种情况：符合以下两种情况：血和尿中单克隆蛋白消失血和尿中单克隆蛋白消失持续至少持续至少6 6周周 骨髓内浆细胞不超过骨髓内浆细胞不超过 3%3%接近完全接近完全缓解缓解(nCR)nCR)符合以下两种情况：单克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少经过间隔6周的2次测定如果存在本周氏蛋白，需减少到初始水平的10%以下部分缓解部分缓解(PR)PR)单克隆蛋白水平或生成速度减少50%疾病稳定疾病稳定(SD)(SD)单克隆蛋白水平或生成速度减少25%49%疾病进展疾病进展(PD(PD）血清或尿中M蛋白水平增加，新出现高钙血症，或进展性骨骼病变MM疗效评价标准:改良SWOG标准疗效分类定义完全缓解符MM疗效评价标准疗效评价标准:Blad标准标准疗效分类疗效分类定义定义完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解 (CR)CR)CR)CR)符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部：免疫固定法免疫固定法免疫固定法免疫固定法检测血清和尿中检测血清和尿中M M蛋白消失，持续蛋白消失，持续6 6周。周。骨髓涂片和环锯骨髓活检（如果进行活检）浆细胞骨髓涂片和环锯骨髓活检（如果进行活检）浆细胞5%,5%,如果如果M M蛋白消失持续蛋白消失持续6 6周，则无需重复骨髓活检。周，则无需重复骨髓活检。溶骨性病变的数量和大小没有增加。溶骨性病变的数量和大小没有增加。软组织浆细胞瘤消失。软组织浆细胞瘤消失。部分缓解部分缓解部分缓解部分缓解 (PR)PR)PR)PR)符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部：符合以下全部：血清血清M M蛋白减少蛋白减少 50%50%，持续，持续6 6周。周。2424小时尿轻链蛋白分泌减少小时尿轻链蛋白分泌减少 90%90%或或200 25%25%，且绝对值增加，且绝对值增加 5 5 g/Lg/L，至少经一至少经一次重复试验证实。次重复试验证实。2424小时尿轻链蛋白分泌增加小时尿轻链蛋白分泌增加25%25%，且绝对值增加，且绝对值增加200200 mg/24mg/24小时，至少经一次重复实验证实。小时，至少经一次重复实验证实。骨髓穿刺或环锯活检浆细胞增加骨髓穿刺或环锯活检浆细胞增加 25%25%，且绝对值增加，且绝对值增加10%10%。已有的骨骼病变或软组织浆细胞瘤大小明确增加。已有的骨骼病变或软组织浆细胞瘤大小明确增加。出现新的骨骼病变或软组织浆细胞瘤。出现新的骨骼病变或软组织浆细胞瘤。无其他原因引起的高钙血症。无其他原因引起的高钙血症。MM疗效评价标准:Blad标准疗效分类定义CR后复发IMW统一疗效标准统一疗效标准sCRsCRsCRsCR 在在在在CRCRCRCR基础上，基础上，基础上，基础上，1 1 1 1、血清游离轻链（、血清游离轻链（、血清游离轻链（、血清游离轻链（FLCFLCFLCFLC）比值正常。）比值正常。）比值正常。）比值正常。2 2 2 2、及、及、及、及骨髓内骨髓内骨髓内骨髓内无克隆性浆细胞（免无克隆性浆细胞（免无克隆性浆细胞（免无克隆性浆细胞（免疫组化或免疫荧光证实）疫组化或免疫荧光证实）疫组化或免疫荧光证实）疫组化或免疫荧光证实）CRCRCRCR 1 1 1 1、血清和尿、血清和尿、血清和尿、血清和尿M M M M蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）2 2 2 2、无任何软组织浆细胞瘤的表现。、无任何软组织浆细胞瘤的表现。、无任何软组织浆细胞瘤的表现。、无任何软组织浆细胞瘤的表现。3 3 3 3、骨髓内浆细胞、骨髓内浆细胞、骨髓内浆细胞、骨髓内浆细胞 5%5%5%5%VGPR 1VGPR 1VGPR 1VGPR 1、血清蛋白电泳、血清蛋白电泳、血清蛋白电泳、血清蛋白电泳M M M M蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；或或或或1 1 1 1、血清、血清、血清、血清M M M M蛋白下降蛋白下降蛋白下降蛋白下降 90909090。2 2 2 2、尿、尿、尿、尿M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 0.1g/24h0.1g/24h0.1g/24h0.1g/24hPRPRPRPR 1 1 1 1、血清、血清、血清、血清M M M M蛋白降低蛋白降低蛋白降低蛋白降低 50 50 50 50，24 24 24 24h h h h尿尿尿尿M M M M蛋白的降低蛋白的降低蛋白的降低蛋白的降低 90%90%90%90%或或或或 0.2g/24h.0.2g/24h.0.2g/24h.0.2g/24h.2 2 2 2、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿M M M M蛋白不可测定（血蛋白不可测定（血蛋白不可测定（血蛋白不可测定（血M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 10g/L10g/L10g/L10g/L；24h24h24h24h尿尿尿尿M M M M蛋白蛋白蛋白蛋白 0.2g0.2g0.2g0.2g），要求血），要求血），要求血），要求血清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小 50 50 50 50 3 3 3 3、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿、如果血、尿M M M M蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链 10mg/L10mg/L10mg/L10mg/L）都不可测定时，）都不可测定时，）都不可测定时，）都不可测定时，而骨髓浆细胞比例而骨髓浆细胞比例而骨髓浆细胞比例而骨髓浆细胞比例30303030，则要求骨髓内浆细胞数目减少，则要求骨髓内浆细胞数目减少，则要求骨髓内浆细胞数目减少，则要求骨髓内浆细胞数目减少 50 50 50 50 4 4 4 4、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小 50 50 50 50IMW统一疗效标准sCR 在CR基础上，1、血清游离IMW统一疗效标准统一疗效标准SDSDSDSD 不符合不符合不符合不符合CRCRCRCR、VGPRVGPRVGPRVGPR、PRPRPRPR、PDPDPDPD标准者标准者标准者标准者 PD PD PD PD 符合下列一项或几项：符合下列一项或几项：符合下列一项或几项：符合下列一项或几项：1 1 1 1、血清、血清、血清、血清M M M M蛋白增加蛋白增加蛋白增加蛋白增加 25%25%25%25%或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加 5g/L 5g/L 5g/L 5g/L 2 2 2 2、尿、尿、尿、尿M M M M蛋白增加蛋白增加蛋白增加蛋白增加 25%25%25%25%或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加或绝对值增加 200mg/24h 200mg/24h 200mg/24h 200mg/24h 3 3 3 3、若血尿、若血尿、若血尿、若血尿M M M M蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加 25%25%25%25%，绝对值增加应，绝对值增加应，绝对值增加应，绝对值增加应 10mmol/L10mmol/L10mmol/L10mmol/L 4 4 4 4、骨髓浆细胞百分比绝对值增加、骨髓浆细胞百分比绝对值增加、骨髓浆细胞百分比绝对值增加、骨髓浆细胞百分比绝对值增加 10%10%10%10%5 5 5 5、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加加加加 6 6 6 6、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙 11.5mmol/L 11.5mmol/L 11.5mmol/L 11.5mmol/L或或或或2.65mmol/L2.65mmol/L2.65mmol/L2.65mmol/L）IMW统一疗效标准SD不符合CR、VGPR、PR、PIFM：CR+VGPR影响疗效影响疗效EFSEFSP P=0.0007=0.0007p=7.10p=7.105 5 IFM99doubleASCTIFM99doubleASCTCR+VGPR:440CR+VGPR:4400 02502501,5001,5007507501,0001,000 1,2501,2505005001,7501,750 2,0002,000 2,2502,2500.000.00SurvivalSurvival DistributionFunctionDistributionFunction1.001.000.750.750.500.500.250.25PR:290PR:290OSOSp=7.10p=7.105 5 CR+VGPR:440CR+VGPR:4400 02502501,5001,5007507501,0001,000 1,2501,2505005001,7501,750 2,0002,000 2,2502,2500.000.00SurvivalSurvivalDistributionFunctionDistributionFunction1.001.000.750.750.500.500.250.25PR:290PR:290IFM-90IFM-905 5年年年年OSOS 72%-CR or VGPR72%-CR or VGPR 39%-PR39%-PR 0%-PR0%-PRAttal,et al.Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146Attal,et al.Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146HarousseauJL,MoreauP.HarousseauJL,MoreauP.J Clin OncolJ Clin Oncol,2009,2009,27,27（3434）：）：57205720IFM：CR+VGPR影响疗效EFSP=0.0007668668例病人接受例病人接受例病人接受例病人接受TotalTotalTherapy2Therapy2方案治疗方案治疗方案治疗方案治疗以严格的以严格的以严格的以严格的CRCR判定标准，取判定标准，取判定标准，取判定标准，取得得得得CRCR者有更长的者有更长的者有更长的者有更长的4 4年年年年OSOS及及及及EFSEFS但是，但是，但是，但是，PRPR与与与与PRPR之间的之间的之间的之间的结果无显著差异结果无显著差异结果无显著差异结果无显著差异Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004Tricot,Getal.ASHAbstract936,2004.TT2:CR的重要性的重要性668例病人接受TotalTherapy2方案治疗TASCT后治疗反应与生存密切相关（长期随访）后治疗反应与生存密切相关（长期随访）西班牙西班牙西班牙西班牙GEMGEM和和和和PETHEMAPETHEMA研究研究研究研究344344例例例例1989-1989-19981998年年年年间间ASCTASCT治治治治疗疗的患者的患者的患者的患者中位随中位随中位随中位随访长访长达达达达12.512.5年（至年（至年（至年（至2010.22010.2）CRCR者的者的者的者的PFSPFS和和和和OSOS均均均均优优于于于于nCR(P=0.002nCR(P=0.002和和和和P=0.01)P=0.01)和和和和VGPR(P=0.003VGPR(P=0.003和和和和P=0.0001)P=0.0001)者，者，者，者，而而而而nCRnCR和和和和VGPRVGPR者者者者间间的的的的PFS(P=0.9)PFS(P=0.9)和和和和OS(P=0.2)OS(P=0.2)无差无差无差无差别别获获得得得得CRCR者者者者1212年的生存高达年的生存高达年的生存高达年的生存高达35%35%，而，而，而，而nCRnCR、VGPRVGPR和和和和PRPR者分者分者分者分别为别为22%22%、16%16%和和和和16%16%各各各各组组的中位的中位的中位的中位PFSPFS分分分分别为别为4747、3030、2727和和和和2323个个个个月，月，月，月，OSOS为为9191、5656、5555和和和和4343个月个月个月个月OSOS和和和和PFSPFS平台出平台出平台出平台出现现在在在在1111年后年后年后年后35%CR35%CR组组患者和患者和患者和患者和11%nCR+VGPR+PR11%nCR+VGPR+PR患患患患者者者者1717年仍生存；其中年仍生存；其中年仍生存；其中年仍生存；其中CRCR组组无复无复无复无复发发，后者，后者，后者，后者2 2例例例例复复复复发发取得取得取得取得CRCR是生存率最重要的预后因素是生存率最重要的预后因素是生存率最重要的预后因素是生存率最重要的预后因素CRCR患者有患者有患者有患者有“治愈治愈治愈治愈”的可能的可能的可能的可能ASHAnnuMeetAbstr2009;114(22):1811ASHAnnuMeetAbstr2009;114(22):1811Blood,2011,118:529-535Blood,2011,118:529-535ASCT后治疗反应与生存密切相关（长期随访）西班牙GEM和PHarousseau,J.-L.etal.Blood2010;116:3743-3750Harousseau,J.-L.etal.Blood2010;116:3743-3750VISTA：CR与与TTP和和TNT相关相关TTPTTP：至疾病进展时间：至疾病进展时间,TNT,TNT：至下次治疗时间：至下次治疗时间，Harousseau,J.-L.etal.Blood11751175例老年患者分析：新药治疗获得例老年患者分析：新药治疗获得例老年患者分析：新药治疗获得例老年患者分析：新药治疗获得CRCR与与与与PFSPFS和和和和OSOS密切相关密切相关密切相关密切相关GayFetal.Blood2011;117:3025-3031GayFetal.Blood2011;117:3025-3031SurvivalcurvesaccordingtoresponseinSurvivalcurvesaccordingtoresponseinpatientsolderthan75years.(A)PFSinpatientsolderthan75years.(A)PFSinpatientsolderthan75yearsachievingpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.(B)OSinpatientsCR,VGPR,andPR.(B)OSinpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,olderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.andPR.GISMM-2001GISMM-2001MPvsMPT/331MPvsMPT/331例例,theDutch-Belgian,theDutch-BelgianCooperativeTrialGroupforHematologyOncologyCooperativeTrialGroupforHematologyOncology(HOVON)(HOVON)MPMP vsMPT/344vsMPT/344例例,andtheGIMEMA,andtheGIMEMAMM0305MM0305VMPvsVMPT-VTVMPvsVMPT-VTphase3trials/phase3trials/511511例例PFSPFSOSOS LandmarkanalysisLandmarkanalysisofPFSofPFSLandmarkanalysisLandmarkanalysisofOSofOS1175例老年患者分析：新药治疗获得CR与PFS和OS密切相IFM992005/01:IFM992005/01:诱导治疗后获得诱导治疗后获得诱导治疗后获得诱导治疗后获得VGPRVGPR与与与与PFSPFS相关相关相关相关MoreauPetal.Blood2011;117:3041-3044MoreauPetal.Blood2011;117:3041-3044(A)(A)AchievementofVGPRafterAchievementofVGPRafterinductiontherapyversusnoinductiontherapyversusnotherapy;therapy;(B)(B)achievementofVGPRafterachievementofVGPRafter