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文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。内内 容容从高病毒载量到准种从联合治疗专家建议看联合治疗小结内 容从高病毒载量到准种文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。“高病毒载量”目前尚无明确的定义,一般根据临床经验将慢乙 肝患者HBV DNA107或108拷贝/ml划分为高病毒载量。针对特殊人群（如孕妇、肝硬化）不同研究者各自赋予了“高病毒载量”不同的范围。何为高病毒载量？何为高病毒载量？美国FDA批准、国际公认的检测方法为罗氏的COBAS，与我国广泛应用的实时PCR相比，两种试剂的检测数值虽有差距，但结果一致性较好，呈直线相关。从ADF30001的结果来看，实时PCR的结果可能会低1-2个log“高病毒载量”目前尚无明确的定义,一般根据临床经验将慢乙 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。146例初治病例例初治病例 204耐药突变耐药突变:13%rtL180M+rtM204V 90%出现 rtL80V/I 或 rtV173L的病例通常伴随其他位点的变异202耐药突变耐药突变:5%阿德福韦耐药突变：没有发现基线时基线时HBV DNA水平较高的男性水平较高的男性患者更容易发现已经存在的AVR突变Fung S,et al.43rd EASL;Milan,Italy,MA;April 23-27,2008.Abstract 688.rt 突变突变流行率流行率(%)L80V/I7V173L1L180M7M204V/I13A181V/T01233V0N236T0A194T0T184G3S202I5M250V3抗病毒治疗前即存在预存耐药抗病毒治疗前即存在预存耐药 Fung S,et al.43rd EASL;Mil文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SASS预存耐药预存耐药核苷类药物治疗前慢性乙肝核苷类药物治疗前慢性乙肝 病人存在的耐药突变病人存在的耐药突变 预存耐药的原因：预存耐药的原因：预存耐药的原因：预存耐药的原因：高复制 101212-101313拷贝拷贝 低保真，高出错率约高出错率约10-5 高病毒载量与预存耐药的关系？高病毒载量与预存耐药的关系？由于基线准种的复杂性高-预存耐药风险高SASS 高病毒载量与预存耐药的关系？文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。准准 种种准种(Quasispecies)是指不同病毒种群间核酸突变造成的序列长度差异一般不超过核苷酸总长度25，尚不构成病原体不同基因型或血清型，但存在基因序列差异即基因异质性的现象。(在HBV感染者体内，常形成一个优势株为主的相关突变株病毒群，成为准种）准种实质是进化的一种生存优势，不同的乙肝病毒准种群对不同的抗病毒药物敏感性存在差别。越来越多的研究证实，HBV准种的产生与抗病毒治疗的耐药相关。影响抗病毒疗效因素很多，在难治性病例中准种可能占重要因素。准 种准种(Quasispecies)是指不同病毒种群间核文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。准种复杂度与病毒学应答高度相关准种复杂度与病毒学应答高度相关在基线水平，应答者和无应答者的准种复杂性和多样性无显著差异(p0.05)治疗4周时，应答者的准种复杂性和多样性明显低于无应答者(p40岁以上的患者联合治疗具体建议 建议3：对肝硬化、高病毒载量、合并HI文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基线高病毒载量者基线高病毒载量者 在基线HBV DNA高载量患者 （HBeAg阳性患者：HBV DNA 109拷贝/mL，HBeAg阴性患者:HBV DNA107拷贝/mL）中，单药治疗发生应答不佳和耐药的概率更高，对 部分患者应进行初始联合治疗。有数据显示，LAM联合ADV长期治疗安全有效。基线高病毒载量者 在基线HBV DNA高载量患者文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Santantonio et al,2002Santantonio et al,2002Santantonio et al,2002Santantonio et al,2002积极主动积极主动积极主动积极主动PCRPCRPCRPCRhybridizationhybridizationhybridizationhybridizationALTALTALTALTHBV DNAHBV DNAHBV DNAHBV DNA病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破临床耐药临床耐药临床耐药临床耐药突破病毒学病毒学病毒学病毒学生化学生化学生化学生化学6 6 6 612121212monthsmonthsmonthsmonthsALTALTALTALT耐药管理模式优化治疗模式初始联合模式被动处理被动处理被动处理被动处理从预存耐药的角度出发，治疗更加积极，联从预存耐药的角度出发，治疗更加积极，联合治疗的节点前移到初始联合，可以预防和合治疗的节点前移到初始联合，可以预防和减少耐药减少耐药Santantonio et al,2002积极主动PCR文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ETVETV单药治疗高病毒载量患者疗效不佳单药治疗高病毒载量患者疗效不佳HBV DNA转阴率（%）HBV DNA转阴：HBV DNA7 log cps/ml的患者接受病毒动力学分析。三组患者应答不佳比例类似三组患者应答不佳比例类似 结论：初治CHB采用Nas单药治疗应答不佳比例高，即使是强效的ETV其SVR亦60%，需对应答不佳的患者及时调整治疗方案LAMETVLDTLAMETVLDT单药治疗高病毒载量患者疗效不佳单药治疗高病毒载量患者疗效不佳Hepatol Int(2012)6:67309,P文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LAM+ADV初始联合治疗初始联合治疗CHB患者患者疗效优于疗效优于ETV单药治疗单药治疗HBV DNA300 copies/mlHBeAg血清转换率P P0.05P P=0.01P P=0.02喻剑华,施军平等.中华肝脏病杂志,2011,19(2):88-92.治疗96周时，联合组未见病毒学突破和耐药发生，而单药组累计发生病毒学突破4例，其中3例(6.3)检测到ETV相关耐药基因变异位点n=120基线基线HBV DNA(log)HBV DNA(log)LAMADV组 6.191.28 ETV单药组 5.951.71 LAM+ADV初始联合治疗CHB患者疗效优于ETV单药治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。初始联合治疗的初始联合治疗的HBeAgHBeAg、HBsAgHBsAg血清学血清学转换率高转换率高发生率2011 AASLD Abstract1396n=462入组462例患者,分为三组,LAM+ADV组192例,ETV组154例,TDF组60例,治疗时间为12个月.初始联合治疗的HBeAg、HBsAg血清学转换率高发生率文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者 代偿期肝硬化患者亦可根据基线病毒载量实施个体化治疗。低病毒载量者（106 拷贝/mL）可选择NAs单药治疗或LAM和ADV初始联合治疗；高病毒载量者（107拷贝/ml）推荐LAM和ADV初始联合治疗。代偿期肝硬化患者 代偿期肝硬化患者亦可根据基线病毒载量实施个文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对高病毒载量患者、反复出现的顽固性失代偿期肝硬化 患者和肝功能Child-Pugh评分8分的患者，首先推荐 LAM和ADV初始联合治疗，以避免反复发生失代偿和病情 加重的风险。ETV、TDF也可选用，但在失代偿期肝硬化患者中的安全 性和有效性数据较少。失代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治疗时间（月）完全应答率*（%）LAM+ADV组ETV组LAM+ADVLAM+ADV初始联合治疗乙肝肝硬化患者，初始联合治疗乙肝肝硬化患者，较较ETVETV单药治疗的完全应答率更高单药治疗的完全应答率更高 15549 119 29 94 15 完全应答率定义为:HBV DNA12 IU/mL LAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选病例数19756Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.提高疗效提高疗效48%59%60%70%43%56%55%67%010203文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LAM+ADVLAM+ADV初始联合与初始联合与LAMr add on ADVLAMr add on ADV治疗失代偿性乙肝肝硬化的比较治疗失代偿性乙肝肝硬化的比较Fan XH et al.World J Gastroenterol 2011 November 21;17(43)4804-4809LAM+ADV初始联合与LAMr add on ADV治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。LAM+ADVLAM+ADV初始联合治疗组病毒学、血清学初始联合治疗组病毒学、血清学应答及肝功能改善均优于应答及肝功能改善均优于Add onAdd on组组P=0.045两组两组HBV DNA转阴率转阴率（1 103 copies/mL）Fan XH et al.World J Gastroenterol 2011 November 21;17(43)4804-4809LAM+ADV初始联合治疗组病毒学、血清学应答及肝功能改善均文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。总结1.从准种的理论角度出发，高病毒载量预存204位点耐 药的Nave患者应采取更加积极的抗病毒治疗。2.联合治疗的节点前移到初始联合可以更好的对慢乙 肝病人进行全种管理，提高疗效，降低耐药。3.循证证据证实：初始联合疗效优于单药治疗。总结1.从准种的理论角度出发，
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