乳腺癌内分泌治疗基本策略课件

乳腺癌内分泌治疗的基本策略乳腺癌内分泌治疗的基本策略1分子靶向分子靶向分子靶向分子靶向生物治疗生物治疗生物治疗生物治疗手术手术放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗化疗化疗治治 疗疗 方方 法法分子靶向生物治疗手术放疗内分泌治疗化疗治 疗 方 法21896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内分泌治疗的历史内分泌治疗的历史1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺3内分泌治疗生物学机制内分泌治疗生物学机制4绝经的定义 绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：绝经的定义可参考以下几条标准：1.1.双侧卵巢切除术后。双侧卵巢切除术后。2.2.年龄年龄6060岁。岁。3.3.年年龄龄6060岁岁，且且在在没没有有化化疗疗和和服服用用他他莫莫昔昔芬芬、托托瑞瑞米米芬芬和和卵卵巢巢功功能能抑抑制制治治疗疗的的情情况况下下停停经经1 1年年以以上上，同同时时血血FSHFSH及及雌雌二二醇醇水水平平符符合合绝绝经经后后的的范范围围；而而正正在在服服用用他他莫莫昔昔芬芬、托托瑞瑞米米芬芬，年年龄龄6060岁岁的的停停经经患患者者，必必须须连连续续监监测测血血FSHFSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。及雌二醇水平符合绝经后的范围。绝经的定义 绝经通常是生理性的月经永5绝经的定义n4、正在接受LH-RH 激动剂或拮抗剂治疗的患者，无法判定其是否绝经；n5、正在接受辅助化疗的绝经前女性，停经不能作为判断绝经的依据，因为尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢复的可能。对于化疗引起停经的女性，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以确保患者处于绝经后状态。化疗导致的闭经不是真正意义上的绝经，芳香化酶抑制剂的应用也要慎重，尤其是对年轻患者，因为年轻患者化疗后月经恢复的可能性要高于年龄大的患者 绝经的定义4、正在接受LH-RH 激动剂或拮抗剂治疗的患者，6 绝经前妇女生理垂体垂体下丘脑下丘脑卵巢卵巢肾上腺肾上腺正常的靶器官、正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤激素受体阳性的肿瘤雌激素雌激素雄激素雄激素雌激素雌激素FSH-卵泡雌激素卵泡雌激素LH-黄体生成素黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 绝经前妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器7 绝经后妇女生理垂体垂体下丘脑下丘脑卵巢卵巢肾上腺肾上腺正常的靶器官、正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤激素受体阳性的肿瘤雄激素雄激素雌激素雌激素FSH-卵泡雌激素卵泡雌激素LH-黄体生成素黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素负反馈负反馈 绝经后妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器8抑制雌激素依赖性生长雌激素生物合成雌激素生物合成靶细胞靶细胞细胞核细胞核芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂雌激素生物合成雌激素生物合成抑制细胞增殖抑制细胞增殖抗雌激素抗雌激素药物药物抑制雌激素依赖性生长雌激素生物合成靶细胞细胞核芳香化酶抑制9内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位n nNCCN指南要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。n n雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治疗。内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位NCCN指南要求对所有原发10乳腺癌术后复发风险的分组 危危险险度度判判别别要点要点转转移淋巴移淋巴结结其他其他低度低度阴性阴性同同时时具具备备以下以下5 5条条标标本中病灶大小（本中病灶大小（pTpT）2cm2cm，且且分分级级a a 1 1级级 且且瘤周脉管未瘤周脉管未见肿见肿瘤侵犯瘤侵犯b b 且且Her-2/neu Her-2/neu 基因没有基因没有过过度表达或度表达或扩扩增增c c 且且年年龄龄3535岁岁 （且且 ER ER和和/或或PRPR表达）表达）中度中度以下以下5 5条至少具条至少具备备一条：一条：标标本中病灶大小（本中病灶大小（pTpT）2cm2cm，或或分分级级 2-3 2-3级级 或或有瘤周脉管有瘤周脉管肿肿瘤侵犯瘤侵犯 Her-2Her-2基因基因过过度表达或度表达或扩扩增增 或或年年龄龄3535岁岁 （或（或 ER ER和和PRPR表达缺失）表达缺失）1-31-3个阳性个阳性未未见见Her-2Her-2过过度表达和度表达和扩扩增。（并且增。（并且ERER和和/或或PRPR表达）表达）高度高度（并且（并且ERER和和PRPR表达缺失）或表达缺失）或Her-2Her-2过过度表达或度表达或扩扩增。增。44个阳性个阳性乳腺癌术后复发风险的分组 危险度判别要点转移淋巴结其他低度阴11乳腺癌内分泌治疗的选择危危险级别险级别ER/PgR ER/PgR 阳性阳性内分泌治内分泌治疗疗反反应应不确定不确定ERER和和PgRPgR阴性阴性低危低危内分泌治内分泌治疗疗或或不用不用内分泌治内分泌治疗疗或或不用不用不适用内分泌治不适用内分泌治疗疗中危中危单单用用内分泌治内分泌治疗疗或或化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗高危高危化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗 乳腺癌内分泌治疗的选择危险级别ER/PgR 阳性内分泌治疗反12乳腺癌内分泌治疗基本策略课件13乳腺癌内分泌治疗基本策略课件14乳腺癌内分泌治疗基本策略课件15乳腺癌内分泌治疗基本策略课件16ER阳性/HER2阴性进展期乳腺癌的内分泌治疗ER阳性/HER2阴性进展期乳腺癌的内分泌治疗17原发性内分泌治疗耐药n指术后辅助内分泌治疗2 年内出现复发转移的情况，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6 个月内出现疾病进展。原发性内分泌治疗耐药指术后辅助内分泌治疗2 年内出现复发转移18继发性内分泌治疗耐药n术后辅助内分泌治疗过程中，治疗2 年后出现复发转移，辅助内分泌治疗结束后12 月内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6 个月出现疾病进展。继发性内分泌治疗耐药术后辅助内分泌治疗过程中，治疗2 年后19ER阳性/HER2阴性进展期乳腺癌n目前认为，激素受体阳性乳腺癌是一种慢性疾病，患者的生存时间长、预后好。大部分这类患者对内分泌治疗敏感，治疗获益大，因此，推荐首选内分泌治疗。但是，对于存在内脏危象、症状严重、明确存在内分泌治疗耐药的患者，如果其在内分泌治疗阶段出现疾病进展，可以首选化疗，以便快速减轻或缓解临床症状，控制肿瘤发展，改善生活质量。n也有部分专家认为，即使是激素受体阳性的患者，也可以优先选择化疗，之后序贯内分泌治疗以维持治疗效果，患者也可能会获益。所以，辩证地考虑患者的治疗获益并使其经历更少的不良反应，是临床选择治疗的基本原则。ER阳性/HER2阴性进展期乳腺癌目前认为，激素受体阳性乳腺20常用的内分泌治疗药物n选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群；芳香化酶抑制剂：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑；逆转内分泌耐药或联合内分泌治疗的靶向药物：依维莫司、CDK4/6。常用的内分泌治疗药物选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、托瑞米21优先化疗还是内分泌治疗n优先内分泌治疗的条件：无病生存时间大于2 年，没有内脏危象，无症状或症状很轻。n优先化疗的条件：无病生存时间小于1 年，内脏危象，症状严重。介于上述两者之间的情况选择个体化治疗。通常建议给予患者更少的化疗，或者更少的化疗周期。优先化疗还是内分泌治疗优先内分泌治疗的条件：无病生存时间大于22选择内分泌治疗的一般状况n如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需要，即使患者存在内脏转移，内分泌治疗也是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗。n根据治疗的反应和患者的情况，可以进行23 线的内分泌治疗。医生在为进展期乳腺癌患者选择内分泌治疗的药物时，一定要考虑患者在辅助内分泌治疗阶段使用的内分泌药物的治疗时间和耐药情况。选择内分泌治疗的一般状况如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减23化疗联合内分泌治疗n目前尚无报道患者可自此类治疗中获得生存益处，因此，专家组不建议内分泌治疗和化疗的联合应用。化疗联合内分泌治疗目前尚无报道患者可自此类治疗中获得生存益处24内分泌治疗药物的应用n绝经后的患者，一线内分泌治疗可以选择芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常会优先选择芳香化酶抑制剂，存在芳香化酶抑制剂治疗禁忌证、曾行芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗且无病生存时间短、或因经济原因不能接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，可考虑给予他莫昔芬或托瑞米芬。n氟维司群是雌激素受体拮抗剂，有两种给药方式，即每4 周250 mg和每4 周500 mg。大剂量氟维司群能显著延长患者的mPFS（23.4 个月vs 13.1 个月），且耐受性良好。因此，大剂量氟维司群（每4周500 mg）目前也被推荐用于绝经后患者的一线内分泌治疗。内分泌治疗药物的应用绝经后的患者，一线内分泌治疗可以选择芳香25绝经前患者通常采用他莫昔芬n如果患者辅助阶段应用过他莫昔芬，也可以考虑卵巢功能完全抑制（包括药物性卵巢功能抑制），去势后加用芳香化酶抑制剂。这里要强调的是：对45 岁以下、未绝经的患者，在给予药物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制剂时要慎重，要检测激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因为如果卵巢功能不能被完全抑制，该疗法的效果不佳。绝经前患者通常采用他莫昔芬如果患者辅助阶段应用过他莫昔芬，也26绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者n芳香化酶抑制剂治疗后进展的乳腺癌患者，可以根据患者的实际情况，考虑以下几种治疗。n非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，依维莫司联合依西美坦是有效的治疗方式；对内分泌治疗失败的患者，依维莫司也可以联合他莫昔芬、来曲唑和氟维司群。2012 年7月20 日，美国FDA 基于BOLERO-2 研究的结果批准了依维莫司绝经后激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。使用依维莫司治疗应权衡其疗效和不良反应。患者接受依维莫司治疗的主要不良反应是口腔溃疡和肺间质纤维化；对于口腔溃疡在用药时就要预防，包括口腔淡盐水漱口，及时治疗口腔溃疡等。总之，应根据具体情况进行个体化治疗。绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者芳香化酶抑制剂治疗后进展的27绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者n大剂量氟维司群（每4 周500 mg）。n可以换用另一类芳香化酶抑制剂。如非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，可以考虑换为甾体类芳香化酶抑制依西美坦治疗，反之亦然。n使用他莫昔芬或托瑞米芬。n孕激素也可作为一种治疗选择。绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者大剂量氟维司群（每4 周28维持治疗n进展期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，在临床实践中被广泛应用，是一个合理的选择。维持治疗进展期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，在临床实践中29总结总结30谢谢！谢谢！31