药物性肝损害的诊断与治疗

药物性肝损害的诊断与治药物性肝损害的诊断与治疗疗药物性肝损害的定义药物性肝损害的定义n n药物性肝损害（drug-inducedliverinjury,DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过敏反应所致的疾病。n nDILI是常见的药物不良反应之一，约占所有药物不良反应的10%15%。肝损害的评估标准及分型肝损害的评估标准及分型n n1 1）“肝损害肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下，是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙氨酸转氨酶（丙氨酸转氨酶（ALTALT）或结合胆红素（）或结合胆红素（DBilDBil）升）升高高22倍正常值上限（倍正常值上限（ULNULN），或天冬氨酸转氨酶），或天冬氨酸转氨酶（ASTAST）、碱性磷酸酶（）、碱性磷酸酶（ALPALP）和总胆红素）和总胆红素（TBilTBil）均升高，且其中之一升高）均升高，且其中之一升高2ULN2ULN；n n2 2）若单纯）若单纯ASTAST、ALPALP或或TBilTBil升高升高2ULN2ULN，或，或1ULN1ULNALTALT、ASTAST、ALPALP、TBilTBil2ULN2ULN（升高介（升高介于正常值上限的于正常值上限的1212倍之间），则称为倍之间），则称为“肝脏实验肝脏实验室检查异常室检查异常”，不宜称为，不宜称为“肝损害肝损害”；肝损害的评估标准及分型肝损害的评估标准及分型n n3 3）肝损害的分型（）肝损害的分型（ALTALT及及ALPALP均以均以ULNULN的倍数表的倍数表示）：示）：肝细胞性肝损害：肝细胞性肝损害：ALT2ULNALT2ULN，并且，并且ALTALT（ULNULN）/ALP/ALP（ULNULN）55；胆汁淤积性肝损害：胆汁淤积性肝损害：ALP2ULNALP2ULN，并且，并且ALTALT（ULNULN）/ALP/ALP（ULNULN）22；混合性肝损害：混合性肝损害：ALT2ULNALT2ULN，ALP2ULNALP2ULN，并，并且且2 2ALTALT（ULNULN）/ALP/ALP（ULNULN）5 5。该标准由国际医学科学组织委员会（该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMSCIOMS）于）于19901990年制订一直沿用至今。年制订一直沿用至今。药物性肝损害的诊断标准药物性肝损害的诊断标准n n（1 1）有与）有与DILIDILI发病规律相一致的潜伏期，初次用发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害的潜伏期一般在药后出现肝损害的潜伏期一般在590590天内，有特天内，有特异质反应者潜伏期可异质反应者潜伏期可5 5天，慢代谢药物（如胺碘天，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损害的潜伏期可酮）导致肝损害的潜伏期可9090天；停药后出现天；停药后出现肝细胞损害的潜伏期肝细胞损害的潜伏期1515天，出现胆汁淤积性肝损天，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期害的潜伏期3030天。天。n n（2 2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALTALT峰值水平在峰值水平在8 8天内下降天内下降50%50%（高度提示），或（高度提示），或3030天内下降天内下降50%50%（提示）；胆汁淤积性的血清（提示）；胆汁淤积性的血清ALPALP或或TBilTBil峰值水平在峰值水平在180180天内下降天内下降50%50%（提示）。（提示）。药物性肝损害的诊断标准药物性肝损害的诊断标准n n（3 3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒，急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素等）。n n（4 4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶（主要为发史，肝酶（主要为ALTALT、ALPALP）活性水平升高）活性水平升高至少至少2 2倍正常值上限。倍正常值上限。n n符合前符合前3 3项中的项中的2 2项以上，并且再加上第（项以上，并且再加上第（4 4）项，）项，均可确诊为均可确诊为DILIDILI。以上为以上为20072007年中华医学会肝胆疾病协作组制定的急性药物性肝损伤诊治建议（草案）年中华医学会肝胆疾病协作组制定的急性药物性肝损伤诊治建议（草案）中最新标准。中最新标准。容易引起容易引起DILI的药物的药物n n2003200820032008年国内文献致年国内文献致DILIDILI的药物种类的药物种类注：注：包括中草（成）药及保健品；包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素及抗甲状腺药物；包括甲状腺激素及抗甲状腺药物；包括精神疾病用药。包括精神疾病用药。药物种类药物种类综合报道综合报道个案报道个案报道合计合计例数例数%例数例数%例数例数%抗结核药抗结核药2359235927.7527.752131213167.8067.804490449038.5638.56中药中药1848184821.7421.7459359318.8718.872441244120.9720.97抗生素抗生素1176117613.8413.8414140.450.451190119010.2210.22解热镇痛药解热镇痛药6316317.427.4227270.860.866586585.655.65甲状腺药物甲状腺药物*3613614.254.252962969.429.426576575.645.64抗肿瘤药物抗肿瘤药物5775776.796.7959591.881.886366365.465.46神经系统用药神经系统用药 2962963.483.480 00 02962962.542.54免疫抑制剂免疫抑制剂2432432.862.865 50.160.162482482.132.13心血管疾病用药心血管疾病用药1601601.881.8814140.450.451741741.491.49其他药物其他药物2982983.513.511 10.030.032992992.572.57总计总计85008500100100314331431001001164311643100100DILI的易患因素的易患因素因素因素影响影响药物药物年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮儿童多见儿童多见丙戊酸钠、水杨酸类丙戊酸钠、水杨酸类性别性别女性多见女性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬男性多见男性多见阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关某些草药某些草药部分与剂量有关部分与剂量有关抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遗传遗传家族史家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类与与HLAHLA明显有关明显有关阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸线粒体缺陷线粒体缺陷丙戊酸钠丙戊酸钠酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬肥胖肥胖增加发生率增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿增加发生率增加发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝病肝病增加肝损伤增加肝损伤甲氨喋呤甲氨喋呤糖尿病糖尿病增加肝纤维化增加肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤艾滋病艾滋病过敏反应增加过敏反应增加磺胺类磺胺类肾功能减退肾功能减退增加肝毒性、纤维化增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺类异烟肼、磺胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植增加血管毒性增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安DILI的发生机制的发生机制n nDILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制）3种。n n以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反应。DILI的发生机制的发生机制n n药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏，与与药物剂量药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异烟肼发生率为烟肼发生率为0.5%2%0.5%2%。n n特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免疫系统，导致肝损害，这与疫系统，导致肝损害，这与药物剂量药物剂量无关，具有无关，具有不可预测性，多伴有过敏症状不可预测性，多伴有过敏症状1818周，甚至停药后周，甚至停药后3434周出现。周出现。n n代谢异常性：与个体代谢异常性：与个体CYPCYP遗传多态性相关（最长遗传多态性相关（最长可达可达1 1年），与年），与药物剂量药物剂量无关。存在无关。存在CYPCYP遗传缺损遗传缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。n n发病机制可互相重叠。发病机制可互相重叠。DILI分型与临床表现分型与临床表现n n急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分型由混合型，该分型由CIOMSCIOMS建立，由建立，由FDAFDA药物肝毒性委员会药物肝毒性委员会修订。修订。n n1 1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILIDILI的主要表现，导致的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：肝炎型：肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALTALT、ASTAST、胆、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（脉短期（3535天）使用大剂量四环素（天）使用大剂量四环素（3g/d3g/d）以后。可）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。DILI分型与临床表现分型与临床表现n n2 2）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮）胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢素类激素、口服避孕药及环孢素A A等，可使肝细胞等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及等症状，随后出现黄疸及ALPALP增高，增高，-GT-GT和胆固和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。n n3 3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积。淤积。DILI分型与临床表现分型与临床表现n n慢性肝损害慢性肝损害n n1 1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清痛、消瘦、凝血酶原时间延长、血清IgGIgG、IgMIgM增高、抗核增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。n n2 2）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋仅为偶然从系统的肝活检标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原面可有转氨酶中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。血症等。DILI分型与临床表现分型与临床表现n n3 3）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续病药物之后黄疽持续6 6周以上，或因药物诱发急性肝炎而周以上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达维持生化异常已达1 1年，包括有年，包括有ALPALP和和-GT-GT增高的无黄疸增高的无黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高痒，直接胆红素升高6060，胆固醇亦升高。，胆固醇亦升高。n n4 4）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。可见中心性肥胖和肝功能异常。n n5 5）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与激素药、蛋白同化激素、口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。n n6 6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。管系任何一级水平，最明显的是肝静脉血管病变。DILI的预防的预防n n1 1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝脏基础状态。改善肝脏基础状态。n n2 2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，及时发现，尽早治疗。时发现，尽早治疗。n n3 3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILIDILI的发的发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑热息痛的毒性。热息痛的毒性。n n4 4）预防性使用）预防性使用“保肝保肝”药的几个特殊情况：（药的几个特殊情况：（1 1）抗肿瘤化抗肿瘤化疗疗，尤其是大剂量使用化疗药物；（，尤其是大剂量使用化疗药物；（2 2）抗结核化疗，尤）抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；（其是多个品种联合使用；（3 3）器官移植后使用抗排异药）器官移植后使用抗排异药物；（物；（4 4）长期使用降糖药；（）长期使用降糖药；（5 5）长期使用治疗甲亢的药长期使用治疗甲亢的药物物。DILI的处理原则的处理原则n n（1）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；n n（2）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损害的药物；n n（3）合并其他慢性肝病者出现DILI时应立即停药；n n（4）重型DILI要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；n n（5）慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。DILI的治疗措施的治疗措施n n（1 1）急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、）急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。剂量等进行催吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。n n（2 2）肝细胞保护药物：如谷胱甘肽、硫普罗宁、腺苷蛋氨酸、复方）肝细胞保护药物：如谷胱甘肽、硫普罗宁、腺苷蛋氨酸、复方甘草甜素等。甘草甜素等。n n（3 3）利胆、退黄药物：如熊去氧胆酸、甘草酸二铵等。）利胆、退黄药物：如熊去氧胆酸、甘草酸二铵等。n n（4 4）促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱等。）促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱等。n n（5 5）合理使用糖皮质激素：如胆汁淤积型可考虑适量使用。）合理使用糖皮质激素：如胆汁淤积型可考虑适量使用。n n（6 6）积极有效地治疗重型）积极有效地治疗重型DILIDILI：尽早实施人工肝治疗，适时进行肝：尽早实施人工肝治疗，适时进行肝移植。移植。n n（7 7）特殊药物中毒的特殊治疗：如乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中）特殊药物中毒的特殊治疗：如乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒解毒药，且服用对乙酰氨基酚后毒解毒药，且服用对乙酰氨基酚后1010小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著；异烟肼引起的肝炎可用大剂量的维生素效果最显著；异烟肼引起的肝炎可用大剂量的维生素B6B6静脉滴注；肉静脉滴注；肉碱用于丙戊酸钠所致肝脏损害。碱用于丙戊酸钠所致肝脏损害。化疗引起的化疗引起的DILI分度分度n n抗癌药物常见毒副反应分级标准（抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO）N=N=正常值上限正常值上限正常值上限正常值上限 0 0度度 度度 度度 度度 度度 胆红素胆红素1.25N10N10N谷丙转氨酶谷丙转氨酶（ALTALT）1.25N10N10N碱性磷酸酶碱性磷酸酶（ALPALP）1.25N10N10N化疗引起的化疗引起的DILI预防预防n n化疗前：化疗前：了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗的治疗。肝功能达到以下标准才可考虑化疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗：血清胆红素血清胆红素血清胆红素血清胆红素 1.1.1.1.2 2 2 25 N5 N5 N5 N（0 0 0 0度）；度）；度）；度）；A A A AL L L LP P P P、AST AST AST AST 和和和和ALT 2.5NALT 2.5NALT 2.5NALT 2.5N（度）（无肝转度）（无肝转度）（无肝转度）（无肝转移移移移),),),),但若有肝转移，但若有肝转移，但若有肝转移，但若有肝转移，A A A AL L L LP P P P、AST AST AST AST 和和和和/或或或或 ALT ALT ALT ALT 5N 5N 5N 5N（度）。度）。度）。度）。化疗引起的化疗引起的DILI预防预防n n化疗期间：化疗期间：密切监测肝功能密切监测肝功能；注意合并用药对肝脏的影响；注意合并用药对肝脏的影响；合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗；夫定治疗；对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物；保肝药物；出现肝损害应给予积极保肝治疗。出现肝损害应给予积极保肝治疗。化疗引起化疗引起DILI后的化疗策略后的化疗策略n出现出现22级的肝毒性时级的肝毒性时l l暂停化疗，直到毒性恢复至暂停化疗，直到毒性恢复至1 1级以内，然后级以内，然后减少减少用药剂量至原剂量的用药剂量至原剂量的75%75%；l l如第二次出现如第二次出现22级的肝毒性，则暂停用药，级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至直到毒性恢复至1 1级以内，然后级以内，然后减少减少用药剂用药剂量至原剂量的量至原剂量的50%50%；如第三次出现如第三次出现22级的肝毒性，则级的肝毒性，则考虑停用考虑停用此化疗药更换其他化疗方案。此化疗药更换其他化疗方案。