第28章-作用于血液及造血器官的药物

第第2828章章-作用于血液及造作用于血液及造血器官的药物血器官的药物凝血系统凝血系统 纤溶系统纤溶系统 血栓血栓 出血出血教学目标教学目标掌握掌握抗凝血药物（肝素、低分子量肝素、香豆素类），促凝抗凝血药物（肝素、低分子量肝素、香豆素类），促凝 血药（维生素血药（维生素K K）的药理作用、作用机制、临床应用及不）的药理作用、作用机制、临床应用及不 良反应。良反应。熟悉熟悉抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素B B1212）的临床应用及影响）的临床应用及影响铁吸收的因素。铁吸收的因素。了解了解抗血小板药（阿司匹林）、纤维蛋白溶解药（链激酶、抗血小板药（阿司匹林）、纤维蛋白溶解药（链激酶、尿激酶）的作用特点；血容量扩充剂（右旋糖酐）的作用特尿激酶）的作用特点；血容量扩充剂（右旋糖酐）的作用特点和临床应用。点和临床应用。血管破损处血管破损处血小板激活血小板激活释放凝血物质释放凝血物质出现纤维蛋白网出现纤维蛋白网生理性止血过程生理性止血过程1.血管血管平滑肌收缩平滑肌收缩2.血小板血小板的黏附和聚集的黏附和聚集 短暂短暂的止血的止血3.激活激活凝血凝血系统系统 4.纤维蛋白纤维蛋白形成形成 有效有效的止血的止血凝血只发生在受损血管凝血只发生在受损血管局部局部同时激活同时激活抗凝血抗凝血系统系统血液凝固（即血栓形成）血液凝固（即血栓形成）血液凝固相关知识血液凝固相关知识血凝概念：血凝概念：是指血液由流动状态变成不能流动的凝是指血液由流动状态变成不能流动的凝胶状态过程。胶状态过程。凝血因子：凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的物指血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后顺序，以罗马数字编号的有序，以罗马数字编号的有12种，种，即即-。常称。常称作作F-F。凝血因子的命名凝血因子的命名 Stuart-Prower因子因子血浆凝血活酶前体血浆凝血活酶前体纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子因子因子同义名同义名同义名同义名因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶原凝血酶原组织凝血激酶组织凝血激酶Ca2+前加速素前加速素前转变素前转变素抗血友病因子抗血友病因子血浆凝血激酶血浆凝血激酶接触因子接触因子 附：附：PK 前激肽释放酶前激肽释放酶 Ka 激肽释放酶激肽释放酶 PL或或PF3 血小板磷脂血小板磷脂 HMWK 高分子激肽原高分子激肽原 、凝血因子称凝血因子称维生素维生素K依赖性凝血因子。依赖性凝血因子。因子因子VI,VI,促凝血球蛋白：是活化后的第五因子，已被取消。促凝血球蛋白：是活化后的第五因子，已被取消。aaTFaaaaaPLaCa2+TFCa2+Ca2+aCa2+PLaCa2+HKKaPk内源性内源性外源性外源性变化方向变化方向催化方向催化方向难溶性难溶性凝凝血血过过程程示示意意图图TF：组织因子Ka：激肽释放酶Pk：前激肽释放酶HK：高分子激肽原凝血过程凝血过程 各种各种凝血因子凝血因子相继激活相继激活 凝血酶原激活复合物形成凝血酶原激活复合物形成 （a-Ca2+-a-PL）凝血酶原凝血酶原()凝血酶凝血酶(a)纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 引起引起血栓血栓形成形成第一节第一节 抗凝血药及促凝血药抗凝血药及促凝血药一、抗凝血药肝素肝素 (Heparin)【来源与化学】【来源与化学】1.为硫酸粘多糖，分子量大约为为硫酸粘多糖，分子量大约为15000左右。左右。2.具有强酸性，带有大量负电荷。具有强酸性，带有大量负电荷。肝素肝素 (Heparin)【来源与化学】【来源与化学】3.因为最早是从肝脏中发现、提取的，故因为最早是从肝脏中发现、提取的，故取名肝素。取名肝素。4.现在药用肝素是从动物内脏现在药用肝素是从动物内脏(肺肺)中提取，中提取，常用其钠盐即肝素钠。常用其钠盐即肝素钠。5.肝素多存在于肥大细胞、血浆及血管内肝素多存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。皮细胞中。【体内过程】【体内过程】1.静脉给药，口服不吸收。静脉给药，口服不吸收。2.单核巨噬细胞系统破坏，肾脏排出。单核巨噬细胞系统破坏，肾脏排出。3.抗凝活性半衰期与剂量有关。抗凝活性半衰期与剂量有关。药理作用药理作用1.抗凝血作用抗凝血作用2.降血脂作用降血脂作用3.抗炎作用抗炎作用4.抗血管内膜增生作用抗血管内膜增生作用抗凝作用机制抗凝作用机制肝素肝素AT-肝素肝素-AT-凝血酶凝血酶(a)肝素肝素-AT-凝血酶复合物凝血酶复合物 发挥抗凝作用发挥抗凝作用 解离解离 肝素肝素 AT-凝血酶凝血酶复合物复合物 反复利用反复利用 被单核被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统清除清除 AT-的特性的特性 1.AT-是含有赖氨酸残基蛋白酶抑制剂。是含有赖氨酸残基蛋白酶抑制剂。2.使凝血因子（使凝血因子（a、a、a、a、a）、）、激激肽释放酶（肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低）和纤溶酶活性降低起灭活凝血起灭活凝血因子作用的。因子作用的。3.但正常情况下但正常情况下,AT-,AT-的的抗凝抗凝血作用很血作用很弱弱。4.肝素可明显肝素可明显增强增强抗凝血酶抗凝血酶IIIIII的的抗凝抗凝活性活性可使其可使其抗凝抗凝血作用升高血作用升高达达千千倍以上。倍以上。肝素使肝素使AT-AT-抗凝活性增强机制抗凝活性增强机制肝素与AT-结合 形成肝素-AT-复合物使AT-构型发生改变 活性部位（精氨酸残基）充分暴露 加速AT-（精氨酸）与凝血因子（丝氨酸）通过肽键的结合 形成肝素-AT-凝血酶复合物 并抑制这些凝血因子的活性 使其灭活 起抗凝作用；作用作用特点特点1.口服无效，只能静脉给药。2.肝素作用的肝素作用的靶点多靶点多可灭活可灭活多多个个凝血因子凝血因子-a、a、a、a、a、激肽释放酶激肽释放酶（Ka）和纤溶酶。）和纤溶酶。3.体内、外均有强大抗凝作用（肝素肝素1u1u能使能使1ml1ml血浆血浆不凝）不凝）。4.抗凝作用抗凝作用迅速迅速（肝素肝素iv 10 min 起效），起效），但但维持时间维持时间短短（大约（大约 3-4 h 3-4 h）。）。临床用途临床用途 1.防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成防止血栓形成 和扩大和扩大,对已形成血栓无溶解作用。对已形成血栓无溶解作用。2.体内、外抗凝：用于心血管手术、体体内、外抗凝：用于心血管手术、体 外循环、血液透析、心导管检查等。外循环、血液透析、心导管检查等。3.DIC-早期的治疗：防止各种凝血因子和早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗引起的出血。纤维蛋白原消耗引起的出血。常见血栓栓塞性疾病常见血栓栓塞性疾病不良反应及用药注意事项不良反应及用药注意事项1.1.自发性出血：自发性出血：预防和处理：预防和处理：（1 1）定期监测凝血时间；（定期监测凝血时间；（2 2）停用）停用肝素；（肝素；（3 3）应用特效对抗解毒剂）应用特效对抗解毒剂 鱼精蛋白。鱼精蛋白。2.2.血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体。血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体。3.3.骨质疏松：可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。骨质疏松：可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。4.4.过敏反应：很少见。过敏反应：很少见。1mg1mg鱼精鱼精蛋白蛋白可可中中和和100U 100U 肝素肝素禁忌症禁忌症1.肝肾功能不全者禁用。2.有出血倾向者（溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等）3.孕妇使用引起：先兆流产、早产、死胎和畸胎。低分子量肝素低分子量肝素(LMWH)(LMWH)【常用制剂】依诺肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素 【给药途径】1.静脉给药 2.皮下注射作用特点作用特点1.1.由普通肝素直接分离或降解后分离所得。由普通肝素直接分离或降解后分离所得。2.2.选择性作用于选择性作用于aa，通过加速，通过加速aa灭活发挥灭活发挥抗凝作用抗凝作用。3 3.抗栓作用强，致出血作用弱。抗栓作用强，致出血作用弱。抗抗a/抗抗a=1(肝素肝素)、1.54.0(LMWH)4 4.对血小板功能影响小。对血小板功能影响小。5 5.半衰期长，生物利用度高。半衰期长，生物利用度高。肝素与低分子量肝素不同点肝素与低分子量肝素不同点 肝素通过AT-灭活凝血因子a、a、a 时，必须同时与AT-和这些凝血因子 结合。低分子量肝素灭活凝血因子a 时,仅须与AT-结合。香豆素类（香豆素类（coumarins）【常用药品】双香豆素（败坏翘摇素）双香豆素（败坏翘摇素）华法林（苄丙酮香豆素）华法林（苄丙酮香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）体内过程体内过程1.吸收：口服吸收良好，生物利用度几乎100%。2.分布：血浆蛋白结合率大于95%；不能透过血脑屏障，但能透过胎盘屏障。3.代谢和排泄：肝脏代谢；肾脏排泄；血浆半衰期约40h。作用机制作用机制1.口服具有抗凝作用。2.抗凝机制：为竞争性VitK拮抗剂，阻断VitK环氧化物转变为氢醌形式。在肝内抑制凝血因子在肝内抑制凝血因子-、前体和抗凝血蛋白前体和抗凝血蛋白C C和抗凝血蛋白和抗凝血蛋白S S的的羧化，羧化，使其处于无凝血活性的前体阶段，从而影使其处于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。响凝血过程。作用机制示意图作用机制示意图 -羧化酶羧化酶 、a、a、a、a 氢醌型氢醌型VitK VitK环氧化物环氧化物 ()香豆素类 VitK 环氧化物还原酶作用特点作用特点 1.口服易吸收,故称为口服抗凝药；2.2.体内抗凝，体外不抗凝；体内抗凝，体外不抗凝；香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活 化)；这些过程是在肝脏肝脏内进行的。3.3.抗凝作用缓慢、温和、持久；抗凝作用缓慢、温和、持久；4.华法林和新抗凝的抗凝作用较双香豆素强而快。药物的相互作用药物的相互作用1.使病人对香豆素类抗凝药敏感性使病人对香豆素类抗凝药敏感性增高或加强增高或加强其作用其作用的因素的因素 保泰松、甲苯磺丁脲、水合氯醛、奎尼丁能使药物从血浆蛋白结合处置换能使药物从血浆蛋白结合处置换出来，增加血药浓度。出来，增加血药浓度。第三代头孢菌素、广谱抗菌药物抑制肠道产生维生素抑制肠道产生维生素K的细菌，维生素的细菌，维生素K吸收减少，妨碍凝血因子合成。吸收减少，妨碍凝血因子合成。甲状腺素甲状腺素能增加香豆素类与受体的亲和力。老年人、肝病患者和甲亢患者能增加香豆素类与受体的亲和力。老年人、肝病患者和甲亢患者可增强其作用。可增强其作用。水杨酸盐、西咪替丁、甲硝唑等可抑制肝药酶诱导剂。等可抑制肝药酶诱导剂。阿司匹林、消炎痛、羟苄青霉素能与其发生协同作用，增强其抗凝作用。能与其发生协同作用，增强其抗凝作用。药物的相互作用药物的相互作用2.能能降低降低香豆素类抗凝作用的因素香豆素类抗凝作用的因素 消胆胺消胆胺在肠道与华法林结合，降低华在肠道与华法林结合，降低华 法林的吸收和生法林的吸收和生物利用度。物利用度。巴比妥类、利福平、苯妥英、灰黄霉素巴比妥类、利福平、苯妥英、灰黄霉素等肝药酶诱导等肝药酶诱导剂能使该类药物消除增加。剂能使该类药物消除增加。维生素维生素K能增加凝血因子合成，降低该类药物作用。能增加凝血因子合成，降低该类药物作用。临床应用临床应用 1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等。2.一般与肝素同时-联合使用：肝素起效快应急34 天停药；香豆素类作用缓慢而持久。不良反应及用药注意事项不良反应及用药注意事项1.过量易引起自发性出血：(1)可用大量可用大量VitKVitK对抗，但作用缓慢。对抗，但作用缓慢。(2)病情较重时，要输新鲜血浆、全血对病情较重时，要输新鲜血浆、全血对抗抗(其内含有大量有活性的凝血因子其内含有大量有活性的凝血因子)。2.影响胎儿骨骼发育 肝素肝素与与香豆素类香豆素类作用比较表作用比较表 肝素肝素 华法林华法林（苄丙（苄丙酮香豆素酮香豆素)Haparin warfarinHaparin warfarin 用法：用法：静脉静脉 口服口服靶点靶点：AT-Vit KVit K （抗凝血酶抗凝血酶IIIIII）凝血凝血 a、a、a、a、（凝血酶原凝血酶原）、）、因子因子 a、Ka和纤溶酶和纤溶酶 、解救解救：鱼精蛋白鱼精蛋白 VitKVitK、新鲜血浆、全血、新鲜血浆、全血途径：途径：体内、外体内、外 体体内内时间：时间：快快 慢、持久慢、持久1.天然天然型维生素型维生素KK1K22.人工人工合成维生素合成维生素KK3K4（脂脂溶性）溶性）（水水溶性）溶性）口服吸收口服吸收需要需要胆汁参与胆汁参与口服吸收口服吸收不需要不需要胆汁胆汁参与参与二、促凝血药二、促凝血药甲萘醌（menadione）药理作用及机制药理作用及机制1.1.促凝血作用促凝血作用2.2.镇痛作用：镇痛作用：VitK3 因因VitK3可微量脑室注射镇痛（纳洛酮可微量脑室注射镇痛（纳洛酮阻断）；可阻断）；可抑制抑制胃肠胃肠道平滑肌道平滑肌收缩，故收缩，故可可用于用于胃肠痉挛等胃肠痉挛等解痉解痉止痛。止痛。维生素维生素K作用机制示意图作用机制示意图 -羧化酶羧化酶 、a、a、a、a（凝血因子前体）（凝血因子前体）（活性凝血因子（活性凝血因子)氢醌型氢醌型VitK VitK环氧化物环氧化物 VitK 环氧化物还原酶环氧化物还原酶 临床应用临床应用 1.1.用于用于VitK缺乏所致的出血缺乏所致的出血（VitK吸收障碍、吸收障碍、VitK合合成障碍成障碍）2.2.用于低凝血酶原所致的出血用于低凝血酶原所致的出血 (1)(1)长期大量应用维生素长期大量应用维生素K K拮抗剂（拮抗剂（如双香豆素类如双香豆素类,水水杨酸和敌鼠钠等杨酸和敌鼠钠等抑制凝血酶原的活化、合成）抑制凝血酶原的活化、合成）(2)2)肝功能不良肝功能不良凝血酶原的合成能力凝血酶原的合成能力疗效不佳疗效不佳或无效。或无效。因胆汁不足而因胆汁不足而影影响吸收响吸收如阻塞性如阻塞性黄疸和胆瘘病黄疸和胆瘘病人体主要人体主要VitK来源的来源的肠道细菌缺乏或受抑制肠道细菌缺乏或受抑制;如新生儿出血和长期如新生儿出血和长期服用广谱抗生素服用广谱抗生素不良反应不良反应 维生素维生素K K1 1静注过快可致血管平滑肌扩张静注过快可致血管平滑肌扩张面红、面红、出汗、胸闷出汗、胸闷甚至甚至血压剧降血压剧降，以肌注为宜。，以肌注为宜。K3、K4可致：（可致：（1 1）新生儿、早产儿）新生儿、早产儿溶血反应、溶血反应、核黄疸核黄疸（新生儿红细胞膜脆性大（新生儿红细胞膜脆性大易破裂）；易破裂）；(2)(2)高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症（K3、K4 还具有氧化作用）。还具有氧化作用）。K3、K4可诱发可诱发G6PD(葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶)缺乏者缺乏者溶血溶血反应（因为反应（因为G6PD的作用是维持的作用是维持还原型谷光苷肽的水平，而还原型谷光苷肽是还原型谷光苷肽的水平，而还原型谷光苷肽是维维持红细胞膜的完整性的）。持红细胞膜的完整性的）。第二节第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药白溶解抑制药纤维蛋白溶解药常用药物：链激酶（streptokinase，SK）尿激酶（urokinase，UK）纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)常用药物：氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）氨甲环酸（AMCHA）一、纤维蛋白溶解药（溶栓药）【作用机制】间间/直接激活纤溶酶原转变为直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶纤溶酶 常用于急性栓塞性疾病常用于急性栓塞性疾病溶解新近溶解新近形成的血栓形成的血栓故称为溶栓药；因对已经故称为溶栓药；因对已经机化的血栓无效，故应及早使用。机化的血栓无效，故应及早使用。链激酶链激酶【作用特点】1.1.溶血性链球菌培养液提取溶血性链球菌培养液提取2.2.作用机制作用机制-间接间接激活激活纤溶酶原转变为纤溶酶原转变为纤纤溶酶溶酶3.3.溶解溶解新近新近形成的形成的血栓（血栓（6h6h以内）以内）【临床用途】1.1.肺栓塞和深部静脉栓塞。肺栓塞和深部静脉栓塞。2.2.用于心肌梗死和脑梗死的早期治疗用于心肌梗死和脑梗死的早期治疗。作用机制作用机制激活激活纤溶酶纤溶酶 (链链激酶激酶)SK结合结合SK-纤溶酶原纤溶酶原复合物复合物纤溶酶原纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原原(降解产物降解产物)对羧基苄胺对羧基苄胺(氨甲苯酸氨甲苯酸)氨甲氨甲环环酸酸（-）不良反应不良反应 1.出血出血(有严重出血有严重出血)机制：机制：纤溶酶的纤溶酶的选择性选择性差差对对、等等部分凝血部分凝血因子因子及及正常正常纤维蛋白纤维蛋白也有降解作也有降解作用。用。处理：处理：静注静注对羧基苄胺对羧基苄胺（氨甲苯酸）、同时（氨甲苯酸）、同时可补充可补充新鲜新鲜血浆或全血。血浆或全血。不良反应不良反应 2.2.抗原性（首次加大剂量）和致热性。抗原性（首次加大剂量）和致热性。SK(链激酶链激酶)是从是从溶血性链球菌培养溶血性链球菌培养液提取，可引起液提取，可引起抗原抗原-抗体抗体反应反应发热、发热、过敏等。过敏等。禁忌症禁忌症 1 1.活动性出血及有出血倾向者禁用（如活动性出血及有出血倾向者禁用（如:高高血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期）。血压、消化性溃疡、术后伤口愈合期）。2.(2.(链激酶链激酶)SK可水解部分凝血因子，一般可水解部分凝血因子，一般不与抗凝药合用。不与抗凝药合用。尿激酶尿激酶（urokinase,UK）【作用机制】直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓。直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓。【临床应用】1.1.用途同用途同SK。2.2.适用于对适用于对SK过敏或耐受者（因无抗原性）。过敏或耐受者（因无抗原性）。3.3.对脑部栓塞效果特别好。对脑部栓塞效果特别好。4.4.价格昂贵。价格昂贵。SK和和UK的异同点的异同点【相同点】1.促进纤溶酶原激活为纤溶酶，使新形成血栓溶解。促进纤溶酶原激活为纤溶酶，使新形成血栓溶解。2.用于急性血栓栓塞性疾病；对形成已久并已经机用于急性血栓栓塞性疾病；对形成已久并已经机化的血栓无效。化的血栓无效。3.主要不良反应为出血。主要不良反应为出血。【不同点】1.SK对纤溶酶原无直接作用；对纤溶酶原无直接作用；UK为直接作用。为直接作用。2.SK有抗原性、致热性，有抗原性、致热性，UK无。无。纤维蛋白溶解药的发展史纤维蛋白溶解药的发展史【第一代溶栓药第一代溶栓药】SK、UK 共同共同缺点缺点-选择性选择性差差。【第二代溶栓药第二代溶栓药】阿尼普酶：阿尼普酶：它与抗凝剂、抗血小板药物等联合作用治疗血栓它与抗凝剂、抗血小板药物等联合作用治疗血栓是今后临床研究的主要方向。作用与第是今后临床研究的主要方向。作用与第一一代溶栓药相似、选代溶栓药相似、选择性择性高高，不良反应，不良反应少、但少、但半衰期半衰期短短，给药，给药频频繁。繁。【第三代溶栓药第三代溶栓药】是应用现代分子生物学对是应用现代分子生物学对第一代和第二代第一代和第二代溶溶栓药物进行栓药物进行改造改造，目前大多处于，目前大多处于实验阶段实验阶段。雷特普酶：雷特普酶：具有具有选择性溶栓效果，起效快且给药方便，半衰期长。选择性溶栓效果，起效快且给药方便，半衰期长。【天然溶栓药天然溶栓药】葡激酶（SAK）等，现已能用DNA重组技术制备。二、纤维蛋白溶解抑制药【常用药物常用药物 】1.1.氨甲苯酸（对羧基苄胺、氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）2.2.氨甲环酸氨甲环酸 （AMCHA）【作用机制机制】能能竞竞争争性性抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原激激活活因因子子，使使纤纤溶溶酶酶原原不不能能转转化化为为纤纤溶溶酶酶，阻阻止止纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解，从从而而发挥发挥止血止血作用。作用。临床应用临床应用1.1.适用于纤维蛋白溶解活性增高引起的出血。适用于纤维蛋白溶解活性增高引起的出血。2.2.异常出血：如异常出血：如DIC后期、产后出血及肺、后期、产后出血及肺、肝、胰、前列腺等手术后出血（这些组织肝、胰、前列腺等手术后出血（这些组织部位含有大量的纤溶酶原激活因子）。部位含有大量的纤溶酶原激活因子）。不良反应不良反应 1 1.用量过大可产生血栓，诱发心肌梗塞。用量过大可产生血栓，诱发心肌梗塞。2 2.有血栓形成倾向者禁用。有血栓形成倾向者禁用。3 3.对创伤性出血、癌性出血及非纤维蛋白对创伤性出血、癌性出血及非纤维蛋白溶解引起的出血溶解引起的出血无止血效果无止血效果。第三节第三节 抗血栓药（抗血小板药）抗血栓药（抗血小板药）【血小板的功能】【血小板的功能】1.1.粘附、聚集与释放功能。粘附、聚集与释放功能。2.2.血小板参与止血和凝血过程形成血栓，并与冠状血小板参与止血和凝血过程形成血栓，并与冠状动脉狭窄引起的急性心肌缺血有关。动脉狭窄引起的急性心肌缺血有关。3.3.活化的血小板释放多种血管活性因子、细胞因子活化的血小板释放多种血管活性因子、细胞因子和生长因子。和生长因子。引起血小板聚集的诱因引起血小板聚集的诱因1.1.生理性致聚剂：生理性致聚剂：ADP、肾上腺素、肾上腺素、5-5-羟羟色胺、组胺、胶原、凝血酶、血栓烷等。色胺、组胺、胶原、凝血酶、血栓烷等。2.2.病理性致聚剂：病理性致聚剂：细菌、病毒、免疫复合细菌、病毒、免疫复合物和药物等。物和药物等。抗血小板药物分类抗血小板药物分类1.1.抑制血小板代谢的药物，如抑制血小板代谢的药物，如阿司匹林阿司匹林（环氧酶抑制（环氧酶抑制药）、药）、利多格雷利多格雷（TXA2合成酶抑制药和合成酶抑制药和TXA2受体受体阻断药）、阻断药）、双嘧达莫双嘧达莫（dipyridamole,磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制药）。抑制药）。2.2.阻碍阻碍ADPADP介导的血小板活化的药物：如介导的血小板活化的药物：如噻氯匹定。噻氯匹定。3.3.凝血酶抑制药：如凝血酶抑制药：如阿加曲斑、水蛭素阿加曲斑、水蛭素等。等。4.4.血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体阻断药：如受体阻断药：如阿昔单抗阿昔单抗。膜磷脂 磷脂酶 花生四烯酸环加氧酶环加氧酶环内过氧化物（环内过氧化物（PGG2、PGH2）血栓素血栓素A2(TXA2)抑制抑制环加氧酶环加氧酶，减少，减少TXA2，抑制血小板的聚集。，抑制血小板的聚集。TXA2合成酶 血小板的聚集血小板的聚集阿司匹林阿司匹林 【临床应用】【临床应用】防止血栓形成，以治疗心、脑血栓及血栓栓塞防止血栓形成，以治疗心、脑血栓及血栓栓塞性疾病。应用性疾病。应用3 3个月能使不稳定性心绞痛发生个月能使不稳定性心绞痛发生急性急性心肌梗塞心肌梗塞降低降低48%48%、死亡率降低、死亡率降低51%51%。【不良反应】【不良反应】胃肠道反应等。胃肠道反应等。阿司匹林阿司匹林双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）dipyridamoledipyridamole药理作用药理作用 抑制血小板聚集抑制血小板聚集,磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 机制：机制：1.增加血小板内增加血小板内cAMP浓度浓度 2.增加增加PGI2活性活性 3.抑制腺苷再摄取抑制腺苷再摄取,腺苷可激活腺苷酸环化酶腺苷可激活腺苷酸环化酶 4.轻度抑制血小板环氧化酶轻度抑制血小板环氧化酶,减少减少TXA2产生产生cAMP磷磷酸酸二二酯酯酶酶5-AMP双嘧达莫双嘧达莫()体内过程体内过程 给药途径给药途径 口服但吸收缓慢口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 91%-99 生物利用度生物利用度 27%-59 达峰时间达峰时间 1-3h 代谢代谢 肝脏肝脏 t1/2 10-12h 排泄排泄 胆汁胆汁双嘧达莫双嘧达莫临床应用临床应用治疗血栓栓塞性疾病，与阿司匹林合用效果好治疗血栓栓塞性疾病，与阿司匹林合用效果好(增强抗增强抗血小板聚集作用血小板聚集作用)也与华法林合用防止心脏瓣膜置换术后血栓的形成也与华法林合用防止心脏瓣膜置换术后血栓的形成不良反应不良反应轻微，主要是胃肠道反应，上腹部不适，恶心等，与剂轻微，主要是胃肠道反应，上腹部不适，恶心等，与剂量有关，继续用药可逐渐消失量有关，继续用药可逐渐消失双嘧达莫双嘧达莫凝血酶抑制药凝血酶抑制药-水蛭素水蛭素水蛭水蛭又名：马蜞又名：马蜞 、马蛭、马蛭 马蟥马蟥、马鳖马鳖水蛭素水蛭素（天然、重组）：（天然、重组）：可可抑制凝血酶抑制凝血酶，具有，具有抗栓抗栓作用。近年新发现水蛭制作用。近年新发现水蛭制剂在剂在防治心脑血管疾病和防治心脑血管疾病和抗癌抗癌方面具有特效。方面具有特效。水蛭素的水蛭素的特点特点1.1.水蛭素与凝血酶按水蛭素与凝血酶按1:1结合结合形成复合物形成复合物抑制凝血酶的活性抑制凝血酶的活性抑制血小板的功能。抑制血小板的功能。2.2.预防术后血栓形成、血管成形术后再狭窄；预防术后血栓形成、血管成形术后再狭窄；3.3.优点：抗凝作用比肝素强优点：抗凝作用比肝素强3 35 5倍；对倍；对AT-AT-缺乏者有效。缺乏者有效。第四节第四节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 一、抗贫血药一、抗贫血药【贫血概念贫血概念】循环血液中单位容积内血红蛋白（循环血液中单位容积内血红蛋白（HbHb）浓）浓度、红细胞（度、红细胞（RBCRBC）计数低于正常值者。）计数低于正常值者。贫血类型贫血类型 类型类型 主要治疗药物主要治疗药物 缺铁性贫血：缺铁性贫血：铁剂铁剂 巨幼红细胞性贫血：巨幼红细胞性贫血：叶酸、叶酸、VitBVitB1212 再生障碍性贫血：再生障碍性贫血：综合疗法综合疗法 【概念】铁铁(Fe)是维持人体正常是维持人体正常造血造血，所必需的重要，所必需的重要的的微量元素微量元素之一，当体内用来合成之一，当体内用来合成血红素血红素的贮存的贮存Fe缺乏使缺乏使Hb合成合成减少减少，而出现的，而出现的小细胞低色素性小细胞低色素性贫血，称之为缺铁性贫血。贫血，称之为缺铁性贫血。【铁剂的作用】补补充充体体内内铁铁量量不不足足，增增加加血血红红蛋蛋白白合合成成，治治疗缺铁性贫血。疗缺铁性贫血。缺铁性贫血缺铁性贫血多数红细胞体积小于正常，所有的红细胞中多数红细胞体积小于正常，所有的红细胞中 血色素含量血色素含量很少。中心淡染区扩大，红细胞看起来像轮子，故称为很少。中心淡染区扩大，红细胞看起来像轮子，故称为轮状红细胞。轮状红细胞。正常红细胞正常红细胞缺铁性贫血的原因缺铁性贫血的原因缺铁性贫血发病率缺铁性贫血发病率铁的正常需求量铁的正常需求量1.正常人对正常人对Fe的需求量约的需求量约1mg/日；日；2.生理性损失铁生理性损失铁(Fe)1mg/日；日；3.而体内储存而体内储存Fe量很大，约量很大，约45g，一般不，一般不会出现缺铁性贫血。会出现缺铁性贫血。体内总铁量约体内总铁量约4g，其中血红蛋白铁占，其中血红蛋白铁占6070。肝、脾骨髓肝、脾骨髓的网状内皮的网状内皮细胞中。细胞中。铁的吸收铁的吸收1.1.食物中的铁食物中的铁(Fe)(Fe)主要以主要以FeFe2 2离子形式存在。离子形式存在。2.2.从十二指肠及空肠上段从十二指肠及空肠上段,经肠黏膜上皮被吸收。经肠黏膜上皮被吸收。影响铁吸收的因素影响铁吸收的因素 1.胃酸或稀盐酸，酸性环境有助于铁的离子化，胃酸或稀盐酸，酸性环境有助于铁的离子化，可促进铁的吸收；维生素可促进铁的吸收；维生素C C、食物中的果糖、半、食物中的果糖、半胱氨酸等物质有助于铁的还原，可促进铁的吸收。胱氨酸等物质有助于铁的还原，可促进铁的吸收。2.胃酸缺乏、服用抗酸药不利于铁的还原；食物胃酸缺乏、服用抗酸药不利于铁的还原；食物中的高磷、高钙、鞣酸等物质可使铁沉淀，妨碍中的高磷、高钙、鞣酸等物质可使铁沉淀，妨碍吸收。吸收。3.四环素等药物易于铁络合，不利于铁的吸收。四环素等药物易于铁络合，不利于铁的吸收。铁的代谢铁的代谢 FeFe2 2入血后，一部分铁被运输到：骨髓、肝、脾、脑入血后，一部分铁被运输到：骨髓、肝、脾、脑等其他含等其他含FeFe组织中加以贮存；另一部分进入组织中加以贮存；另一部分进入红细胞红细胞的的FeFe，在在线粒体线粒体上与上与原卟啉原卟啉结合形成结合形成血红素血红素参与形成参与形成HbHb。铁的排泄铁的排泄 1.主要随肠粘膜细胞、皮肤粘膜细胞、毛主要随肠粘膜细胞、皮肤粘膜细胞、毛发和指甲的脱落而丢失。发和指甲的脱落而丢失。2.微量从胆汁、尿和汗液中排出。微量从胆汁、尿和汗液中排出。铁剂的临床应用铁剂的临床应用1.对症治疗：如失血过多。对症治疗：如失血过多。2.缺铁性贫血缺铁性贫血的防治。的防治。口口服服一一周周,网网织织红红细胞明显细胞明显上升上升。2 24 4周周血血红红蛋蛋白白明明显显增增加加，达达正正常常值值需需1 13 3月。月。此此后后减减半半量量继继续续半半量量用用药药2 23 3月月，以以补充骨髓储存铁。补充骨髓储存铁。铁制剂的类型及选用铁制剂的类型及选用1.口服制剂口服制剂:（1 1）硫酸亚铁片（硫酸亚铁片（Fe2+:最常用最常用,吸收率高吸收率高,适用于一般人的轻、中度缺铁性适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。（贫血。（2 2）枸椽酸铁铵糖浆（）枸椽酸铁铵糖浆（Fe3+）:吸收吸收率低但刺激小率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。用于不能吞服片剂的小儿。2.2.注射制剂注射制剂:（1 1）右旋糖酐铁针剂）右旋糖酐铁针剂:肌肉注射，肌肉注射，需皮试，适用重症患者或口服不能耐受或无需皮试，适用重症患者或口服不能耐受或无效者。效者。硫酸亚铁片硫酸亚铁片不良反应不良反应1.1.口服以胃肠反应多见，饭后服可减轻。口服以胃肠反应多见，饭后服可减轻。2.2.黑便和便秘。黑便和便秘。3.3.过量可致中毒。过量可致中毒。(1)(1)小儿误服小儿误服1 1克克以上，可引起以上，可引起急性中毒急性中毒（呕吐、（呕吐、腹泻、休克等）。腹泻、休克等）。(2)(2)误服误服2 2克以上克以上,便可引起便可引起惊厥、死亡惊厥、死亡。(3)(3)急性中毒：特殊解毒剂急性中毒：特殊解毒剂-去铁胺（铁螯合去铁胺（铁螯合剂）剂）去铁胺去铁胺100mg可中和可中和8.5mg的的铁铁不良反应不良反应4.肌注可致局部刺激疼痛。肌注可致局部刺激疼痛。【概念概念】是由于是由于DNA合成障碍，所引起的一组大细合成障碍，所引起的一组大细胞、高色素性贫血，主要是叶酸和胞、高色素性贫血，主要是叶酸和/或维生素或维生素B B1212 缺缺乏所致。乏所致。【特点特点】胞核与胞质的发育及成熟均不同步，前者较胞核与胞质的发育及成熟均不同步，前者较后者迟缓，结果形成了形态、质和量以及功能均异后者迟缓，结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞，即细胞的常的细胞，即细胞的巨幼变巨幼变。巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血患者血象巨幼红细胞性贫血患者血象致病原因致病原因l摄入不足，需要增加。摄入不足，需要增加。l吸收不良，利用障碍。吸收不良，利用障碍。叶酸叶酸(folic acid)【来源】【来源】广泛存在于动植物食品中广泛存在于动植物食品中,动物动物细胞自身不能合成叶酸，人体所需叶酸细胞自身不能合成叶酸，人体所需叶酸只能直接从植物摄取。只能直接从植物摄取。药理作用药理作用1.嘌呤、嘧啶、氨基酸等是合成核酸和蛋白质的原料嘌呤、嘧啶、氨基酸等是合成核酸和蛋白质的原料,在它们的合成中均需四氢叶酸作为一碳基团传递体。在它们的合成中均需四氢叶酸作为一碳基团传递体。2.叶酸本身无活性叶酸本身无活性,在体内可转变为四氢叶酸在体内可转变为四氢叶酸,四氢叶酸四氢叶酸作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与上述生作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与上述生化代谢化代谢。3.叶酸缺乏叶酸缺乏时，上述代谢合成受阻，导致时，上述代谢合成受阻，导致DNADNA、RNARNA合合成障碍，会影响到细胞的成障碍，会影响到细胞的有丝分裂有丝分裂过程，过程，细胞分裂细胞分裂成熟受影响成熟受影响，从而影响到细胞生成的数量和质量，从而影响到细胞生成的数量和质量，导致导致巨幼红细胞性贫血。巨幼红细胞性贫血。临床应用临床应用1.叶酸主要用于巨幼红细胞性贫血疗治，与维生素叶酸主要用于巨幼红细胞性贫血疗治，与维生素B B12 12 合用效果更好。合用效果更好。2.缺铁性贫血无效。缺铁性贫血无效。3.预防神经管畸形预防神经管畸形：怀孕前后服用叶酸可预防脊柱：怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂和无脑儿等畸形的出现。裂和无脑儿等畸形的出现。临床应用临床应用4.叶酸对抗药如：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄胺嘧叶酸对抗药如：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶等引起的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶啶等引起的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸生成障碍，需要用甲酰四氢叶酸受抑制，四氢叶酸生成障碍，需要用甲酰四氢叶酸钙治疗，而不用叶酸治疗。钙治疗，而不用叶酸治疗。5.因叶酸仅能纠正贫血因叶酸仅能纠正贫血血象血象，不能不能改善神经损害症状，改善神经损害症状，故故“恶性贫血恶性贫血”需同时加用需同时加用维生素维生素B B1212纠正神经症纠正神经症状；以状；以维生素维生素B B1212 为主，叶酸为辅。为主，叶酸为辅。维生素维生素B B12 12 （Vitamin BVitamin B1212）【概述】1.1.为一组含钴的为一组含钴的B B族维生素总称。族维生素总称。2.2.动物内脏、牛奶、蛋黄中含量丰富的动物内脏、牛奶、蛋黄中含量丰富的VitB12。3.3.正常人每日需要量约正常人每日需要量约1 1 g g。4.4.人体本身不能合成，完全依赖食物，且人体本身不能合成，完全依赖食物，且VitB12必须必须与胃壁细胞分泌的内因子结合，才能避免被破坏并与胃壁细胞分泌的内因子结合，才能避免被破坏并促进吸收。促进吸收。5.90%5.90%贮存于肝脏；口服胆道排泄，肝肠循环；注射贮存于肝脏；口服胆道排泄，肝肠循环；注射经肾排泄经肾排泄。药理作用药理作用1.1.促进促进四氢叶酸四氢叶酸循环利用。循环利用。四四氢氢叶叶酸酸作作为为一一碳碳单单位位代代谢谢的的辅辅酶酶，参参与与嘧嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代谢。啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代谢。维生素维生素B B1212缺乏时，缺乏时，5-5-甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸转化为转化为四四氢叶酸氢叶酸发生困难发生困难,表现出叶酸缺乏症状表现出叶酸缺乏症状-巨幼巨幼红细胞性贫血。红细胞性贫血。药理作用药理作用2.2.能促进细胞分裂、维持能促进细胞分裂、维持神经髓鞘神经髓鞘的完整性。的完整性。（1 1）促使促使脂肪酸脂肪酸中间产物中间产物甲基丙二酰甲基丙二酰CoACoA变成变成琥珀酰琥珀酰CoACoA，参与，参与三羧酸循环三羧酸循环，这与神经髓鞘，这与神经髓鞘脂质合成有关。脂质合成有关。脂肪酸脂肪酸 甲基丙二酰甲基丙二酰CoA CoA 琥珀酰琥珀酰CoACoA 三羧酸循环三羧酸循环脱氧腺苷脱氧腺苷B B1212(变位酶的辅酶变位酶的辅酶)变位酶变位酶药理作用药理作用(2)(2)维生素维生素B B1212缺乏时缺乏时则异常的单链脂肪酸则异常的单链脂肪酸进入进入神经细胞膜的类脂质中神经细胞膜的类脂质中造成神经髓鞘脂质合成障造成神经髓鞘脂质合成障碍。维生素碍。维生素B B1212缺乏症的神经损害与此有关，又称缺乏症的神经损害与此有关，又称恶性贫血恶性贫血。脱氧腺苷脱氧腺苷B12琥珀酰琥珀酰CoA 甲基丙二酰甲基丙二酰CoA（蓄积）（蓄积）变位酶变位酶 丙酰丙酰CoA 单链脂肪酸单链脂肪酸 中枢神经中枢神经神经炎、神经炎、神经萎缩神经萎缩临床应用临床应用1.临床用于治疗贫血：临床用于治疗贫血：恶性贫血恶性贫血:以维生素以维生素B B1212 为主，叶酸为辅。为主，叶酸为辅。巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血:以叶酸为主，维生素以叶酸为主，维生素B B1212为辅。为辅。2.神经系统疾病的辅助治疗神经系统疾病的辅助治疗:神经炎、神经萎缩、神经炎、神经萎缩、神经痛。神经痛。3.肝病的辅助治疗肝病的辅助治疗:肝炎、肝硬化。肝炎、肝硬化。不良反应及注意事项不良反应及注意事项【不良反应不良反应】过敏反应，甚至休克。过敏反应，甚至休克。【注意事项注意事项】1.1.改善人群膳食结构及改变生活习惯。改善人群膳食结构及改变生活习惯。2.2.营养知识教育，纠正偏食及不良的烹调习惯。营养知识教育，纠正偏食及不良的烹调习惯。3.3.婴儿提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食。婴儿提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食。4.4.孕妇多食新鲜蔬菜和动物蛋白，可补充叶酸。孕妇多食新鲜蔬菜和动物蛋白，可补充叶酸。病例分析 一个因胃溃疡胃大切的患者，术后5年出现面色苍白，自觉无明显头昏乏力，来我院查血清铁蛋白低，维生素B12低，骨髓细胞内外铁低。如何治疗？方法：右旋糖酐铁肌肉注射，叶酸，维生素B12补充造血原料。二、造血细胞生长因子二、造血细胞生长因子【常用造血细胞生长因子常用造血细胞生长因子】1.1.红细胞生成素红细胞生成素（Erythropoietin,EPOErythropoietin,EPO）2.2.粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）：）：非格司亭非格司亭 3.3.粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）：）：沙格司亭沙格司亭【临床应用临床应用】主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、再障、艾滋病等有关的血细主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、再障、艾滋病等有关的血细胞缺乏症。胞缺乏症。红细胞生成素：红细胞生成素：其最佳的适应症是慢性肾衰导致的贫血其最佳的适应症是慢性肾衰导致的贫血 。第五节第五节 血容量扩充药血容量扩充药【概述概述】为高分子化合物，是脱水的葡萄糖的聚合物；为高分子化合物，是脱水的葡萄糖的聚合物；根据分子量分为中、低和小分子量右旋糖酐三种。根据分子量分为中、低和小分子量右旋糖酐三种。大量失血或大面积烧伤大量失血或大面积烧伤血容量急剧减少血容量急剧减少低低血容量性休克。血容量性休克。【理想的血容量扩充药条件理想的血容量扩充药条件】1.能维持血液胶体渗透压。能维持血液胶体渗透压。2.作用持久，排泄较慢，但不会持久蓄积于体内。作用持久，排泄较慢，但不会持久蓄积于体内。3.无毒性和抗原性。无毒性和抗原性。右旋糖酐右旋糖酐药理作用及应用药理作用及应用扩充血容量：扩充血容量：分子量大不易透出血管外分子量大不易透出血管外能提高血浆胶体渗透压能提高血浆胶体渗透压（自身输液）（自身输液）组织间水份转移至血管内而扩容组织间水份转移至血管内而扩容用于低用于低血容量性休克，以中分子量为佳。血容量性休克，以中分子量为佳。2.渗透性利尿作用：渗透性利尿作用：低分子、小分子量右旋糖酐低分子、小分子量右旋糖酐易从肾小球滤过而不被易从肾小球滤过而不被肾小管重吸收肾小管重吸收发挥渗透性利尿作用发挥渗透性利尿作用可防止急性尿闭。可防止急性尿闭。3.抗凝作用：抗凝作用：(1)(1)水分进入血管内水分进入血管内血液稀释。血液稀释。(2)(2)低分子、小分子量右旋糖酐，可附着于红细胞低分子、小分子量右旋糖酐，可附着于红细胞和血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集。和血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集。(3)(3)具有改善微循环，用于防止具有改善微循环，用于防止DIC形成和血栓栓形成和血栓栓塞性疾病，如脑血栓形成和心肌梗塞。小分子塞性疾病，如脑血栓形成和心肌梗塞。小分子量右旋糖酐作用更强。量右旋糖酐作用更强。不良反应不良反应1.少，偶有过敏反应，如发热、荨麻疹等。以分子少，偶有过敏反应，如发热、荨麻疹等。以分子量大者多见。量大者多见。2.心衰、慢性肾功能不良慎用：因为增加血容量就心衰、慢性肾功能不良慎用：因为增加血容量就 加重了心、肾的工作负担。加重了心、肾的工作负担。3.禁用于血小板减少症等出血性疾病：抗凝作用，禁用于血小板减少症等出血性疾病：抗凝作用，以免出血增加。以免出血增加。思思 考考 题题肝素的药理作用、临床应用、主要不良反应及肝素的药理作用、临床应用、主要不良反应及防治？防治？比较肝素与双香豆素的异同点？比较肝素与双香豆素的异同点？维生素维生素K K的作用机制、临床应用和不良反应？的作用机制、临床应用和不良反应？影响铁剂吸收的因素有哪些？临床如何应用？影响铁剂吸收的因素有哪些？临床如何应用？不良反应是什么？不良反应是什么？对恶性贫血（巨幼红）如何治疗？对恶性贫血（巨幼红）如何治疗？