GMP培训基本知识教学文稿课件

GMP培训基本知识l是是企业最大的投入不是金钱，而是精力，是理念的灌输，l是培训是培训 4/24/20242l 授之与鱼，一时鱼l 授之与渔，一世鱼4/24/20243l 为员工提供终身受聘的能力，而非终身聘用的条件4/24/20244GMP简介简介内容概要内容概要GMP简介简介:什么是什么是GMPl药品的特殊性药品的特殊性l药品不符合药品不符合GMP要求对要求对客户产生的影响客户产生的影响lGMP的发展史的发展史l为什么实施为什么实施GMPlGMP的发展趋势的发展趋势lGMP的基本内容的基本内容:l污染污染l差错差错l混淆混淆l企业如何符合企业如何符合GMP:l实施简介实施简介l实施实施GMP可以可以l实施实施GMP后后4/24/20245GMP简介简介GMP是英文是英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的缩写，中文含义为的缩写，中文含义为“药品药品生产质量管理规范生产质量管理规范”。它是药品生产和。它是药品生产和质量管理的基本准则，是制药企业必须质量管理的基本准则，是制药企业必须遵循的管理制度。遵循的管理制度。4/24/20246l世界卫生组织将 GMP 定义为:“质量保证的一部分质量保证的一部分。确保制品按照适合确保制品按照适合拟使用拟使用目的的目的的质量标质量标准准进行进行一致性一致性生产和质量控制生产和质量控制,并且满足并且满足市场许可市场许可的要求的要求”4/24/20247GMPl确保产品生产和控制一致性确保产品生产和控制一致性l减少那些不能通过制品检定来控制的风减少那些不能通过制品检定来控制的风险险交叉污染交叉污染混淆混淆4/24/20248GMPGMP的实质的实质 “建立一套系统完善的质量保障体系，建立一套系统完善的质量保障体系，防止防止差错、污染和混淆，差错、污染和混淆，不给任何不给任何偶然发生偶然发生的事件以机会，确保生产出的事件以机会，确保生产出安全、均一、稳安全、均一、稳定、符合质量标准定、符合质量标准的产品的产品”。4/24/20249GMP简介简介“没有什么努力能比在没有什么努力能比在完善质量保证体系方完善质量保证体系方面面的努力更能长久打动客户的努力更能长久打动客户,没有什么宣传没有什么宣传能够比向社会表白自己是为了生命与健康能够比向社会表白自己是为了生命与健康的安全而生产经营更加有力。的安全而生产经营更加有力。”4/24/202410GMP简介简介药品的定义：药品的定义：用于用于预防、治疗、诊断预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有节人的生理机能并规定有适应症、用法、用量的物适应症、用法、用量的物质质。包括药材、中药饮片、中成药、化学原料药及。包括药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。苗、血液制品和诊断药品等。4/24/202411GMP简介简介药品的特殊性：药品的特殊性：使用对象的特殊性使用对象的特殊性以人为使用对象以人为使用对象预防、治疗、诊断人的疾病预防、治疗、诊断人的疾病有目的地调节人的生理机能有目的地调节人的生理机能有规定的适用症、用法和用量要求有规定的适用症、用法和用量要求4/24/202412GMP简介简介药品的特殊性：药品的特殊性：使用方法的特殊性使用方法的特殊性除外观外，用户无法确定其内在质量除外观外，用户无法确定其内在质量许多药品的使用由医生决定，而不在用户自身许多药品的使用由医生决定，而不在用户自身使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度使用方法、数量、时间等多种因素在很大程度上决定了其效果上决定了其效果误用由可能会触及生命安全误用由可能会触及生命安全4/24/202413GMP简介简介药品质量要求药品质量要求(WHO)药品应适用于预定的用途、符合药品法定标准药品应适用于预定的用途、符合药品法定标准的各项要求的各项要求,并不使消费者承当安全、质量和并不使消费者承当安全、质量和疗效的风险疗效的风险.符合性质量符合性质量 适用性质量适用性质量4/24/202414GMP简介简介药品的特殊性要求药品必须符合：药品的特殊性要求药品必须符合：安全性安全性有效性有效性质量均一性质量均一性稳定性稳定性经济性经济性4/24/202415有效性有效性l定义：定义：指在规定的适应症、用法和用量的条件下能满足预防、指在规定的适应症、用法和用量的条件下能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。l疗效确切，适应症肯定，是药品质量根本要求。疗效确切，适应症肯定，是药品质量根本要求。l药品的基本特征，若对防治疾病药品的基本特征，若对防治疾病没有效，则不没有效，则不 能成为药品。能成为药品。l有有效效也也必必须须在在一一定定前前提提条条件件下下，即即有有一一定定的的适适 应应症症和和用用法法、用量。用量。l我我国国：“痊痊愈愈”、“显显效效”、“有有效效”、“显显著著疗疗效效”、“特特效效”以以区区别别之之；国国外外：“完完全全缓缓解解”、“部部分分缓缓解解”、“稳定稳定”来区别来区别4/24/202416安全性安全性l定定义义：指指按按规规定定的的适适应应症症和和用用法法、用用量量使使用用药药品品后后，人人体体产产生毒副反应的程度。生毒副反应的程度。l药药品品应应使使用用安安全全，毒毒副副作作用用小小，这这一一点点与与有有效效性性一一起起，构构成成药品的真正质量特性，既药品的真正质量特性，既药品在使用过程中所表现的特性。药品在使用过程中所表现的特性。l大多数药品均有不同程度的毒副反应大多数药品均有不同程度的毒副反应，因此，只有在衡量有，因此，只有在衡量有效性大于毒副反应，或可解除、缓解毒副作用的情况下才使效性大于毒副反应，或可解除、缓解毒副作用的情况下才使用某种药品。假如某物质对防治、诊断疾病有效，但是对人用某种药品。假如某物质对防治、诊断疾病有效，但是对人体有体有致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变的严重损害，甚至致死，则不能作的严重损害，甚至致死，则不能作为药品。为药品。4/24/2024171、马兜铃酸事件（比利时减肥中药制剂肾毒、龙胆泻肝丸）事件起源于20世纪90年代初。1990年、1992年，比利时有100多人服用减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾脏受到损伤，研究认为是减肥药中关木通所含马兜铃酸所导致。1994年，法国卫生部发现马兜铃酸可能造成末期肾脏衰竭后，这类药在法国禁止出售。1998年，英国报告两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。德国的一项白鼠实验中也发现马兜铃酸有致癌的迹向。1999年的医学杂志柳叶刀也刊登了有关马兜铃酸对人体有害的论文 2001年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。4/24/202418 北京中日友好医院肾内科1998年10月收治了第一例马兜铃酸肾病病人，现已有100多例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人；北京协和医院、北京朝阳医院等亦多次有此类病例报告。因此，北京多家医院肾内科大夫提请患者慎用龙胆泻肝丸。2003年2月28日国家药品监管局印发的关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知指出，自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理，在零售药店购买必须凭医师处方，患者应在医师指导下严格按适应症服用。2003年4月1日，国家药品监管局印发取消关木通药用标准的通知：凡生产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊（含软胶囊）、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业，务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为中国药典2000年版2002年增补本中收载的“木通”（木通科），其他国家标准处方中含“关木通”的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕。此外，含马兜铃酸的中药材等也将从有关中成药的配方中去除。4/24/2024192、麻黄事件 麻黄含生物碱0.3%2.5%，主要为麻黄碱，如服用剂量过大，时间过长则可能引起血压升高，乃至中风；失眠，忧郁症；肝炎，SGPT升高，腹泻；皮炎；乏力。1995年10月，FDA组织关于麻黄的专家听证会，提出了3项建议：（1）标签警告：内容包括与其他药物的相互作用、过量服用的危害、在没有专业医生推荐下不得连续服用超过7天，不应售给不足18岁的患者。（2）成品形式：主要指含麻黄碱的食品补充剂，防止因饮食该类产品而误服大量麻黄碱。（3）麻黄碱摄取剂量（推荐剂量）：总麻黄碱为25mg/次，麻黄碱为20mg/次，每天最多服4次。如果按麻黄中麻黄碱含量为2%计算，美国的推荐剂量折合成中药麻黄的量为0.125g/天，而中医临床上中药麻黄的剂量可用到9g/天，这还需要科研证据说明。4/24/202420稳定性稳定性l定义：定义：是指药品质量的稳定程度，在规定的条件下保持其有是指药品质量的稳定程度，在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力。效性和安全性的能力。l规定条件：规定条件：是指规定的有效期内，是指规定的有效期内，以及严格按生产、贮存、以及严格按生产、贮存、运输和使用的有关要求。运输和使用的有关要求。l假如某物质虽然具有防治、诊断疾病的有效性和安全性，但假如某物质虽然具有防治、诊断疾病的有效性和安全性，但极易变质，不稳定，则至少不能作为药品极易变质，不稳定，则至少不能作为药品。l稳定性是药品的重要质量特性。稳定性是药品的重要质量特性。稳定性好，有效期长，服用稳定性好，有效期长，服用方便。方便。4/24/202421均一性均一性l定义：定义：是指药品质量的一致性，主要表现为物理分布方面的是指药品质量的一致性，主要表现为物理分布方面的特性，是体现药品质量标准的质量特性。特性，是体现药品质量标准的质量特性。l药品的药品的每一单位产品都应符合有效性、安全性每一单位产品都应符合有效性、安全性的规定要求。的规定要求。l药物制剂的药物制剂的单位产品单位产品，如一片药、一支注射剂、一瓶酐水、，如一片药、一支注射剂、一瓶酐水、一瓶糖浆、一包冲剂等；原料药品的单位产品，如一箱药、一瓶糖浆、一包冲剂等；原料药品的单位产品，如一箱药、一袋药、一桶药。一袋药、一桶药。l人们人们用药剂量一般与药品的单位产品有密切关系用药剂量一般与药品的单位产品有密切关系，特别是有，特别是有效成份在单位产品中含量很少的药品，若效成份在单位产品中含量很少的药品，若不均一，则可能等不均一，则可能等于没有用药，或用量过大而中毒、甚至致死于没有用药，或用量过大而中毒、甚至致死。4/24/202422经济性经济性l定义：定义：指药品特殊的商品属性，它主要体现在药品的流通和指药品特殊的商品属性，它主要体现在药品的流通和交换环节中；指交换环节中；指药品生产、流通过程形成的价格水平药品生产、流通过程形成的价格水平。l 药药品品的的经经济济性性对对药药品品价价值值的的实实现现有有较较大大影影响响。若若成成本本价价格格昂昂贵贵，超超过过社社会会普普通通人人群群卫卫生生健健康康消消费费水水平平，如如人人工工合合成成胰胰岛岛素素，成成本本很很高高，尚尚不不能能作作为为药药品品，或或者者只只能能供供社社会会上上少少数数人使用。人使用。l药药品品经经济济性性对对药药品品生生产产企企业业也也十十分分重重要要，若若成成本本价价格格低低，则则可提高企业的经济效益。可提高企业的经济效益。l国家对药品价格实行国家对药品价格实行政府定价、政府指导价或者市场调节价。政府定价、政府指导价或者市场调节价。4/24/202423GMP简介简介l药品质量不符合要求的影响药品质量不符合要求的影响对用户的影响对用户的影响l影响健康影响健康,严重时会危及生命严重时会危及生命4/24/202424GMP简介简介药品质量不符合要求的影响药品质量不符合要求的影响对制药企业产生的影响对制药企业产生的影响对制药企业产生的影响对制药企业产生的影响l与药品生产企业的与药品生产企业的宗旨相违背宗旨相违背l1份盈亏要花费份盈亏要花费8倍倍的销售来弥补的销售来弥补l责任和义务责任和义务被起诉被起诉l负面的公共效应负面的公共效应4/24/202425GMP简介简介药品质量不符合要求的影响药品质量不符合要求的影响对制药企业产生的影响对制药企业产生的影响对制药企业产生的影响对制药企业产生的影响l会导致会导致禁令、起诉禁令、起诉l一个失望的客户会对他周围一个失望的客户会对他周围23个人个人产生负面影响产生负面影响l一个满意的客户会对他周围一个满意的客户会对他周围3个人个人产生正面影响产生正面影响l赢得一位新客户要比留住一位老客户赢得一位新客户要比留住一位老客户多花费多花费5倍倍的资源的资源4/24/202426第一种是设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有发现；第一种是设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有发现；（如反应停、（如反应停、PPAPPA事件等）事件等）第二种是生产、经营过程中的质量问题和事故，生产、贮存、第二种是生产、经营过程中的质量问题和事故，生产、贮存、运输过程没有符合或维持药品预期的质量要求；（如梅花运输过程没有符合或维持药品预期的质量要求；（如梅花K K胶胶囊事件）囊事件）第三种是用药质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、第三种是用药质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。（如注水人事件）滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。（如注水人事件）GMP简介简介药品的三种质量风险药品的三种质量风险 4/24/2024271、PPA事件lPPAPPA是苯丙醇胺又称盐酸苯丙醇胺或盐酸去甲麻黄碱的简称。是苯丙醇胺又称盐酸苯丙醇胺或盐酸去甲麻黄碱的简称。l主要用于治疗感冒，是美国批准的唯一一种非处方类减肥药；含主要用于治疗感冒，是美国批准的唯一一种非处方类减肥药；含PPAPPA的药物已在美的药物已在美国使用了国使用了5050多年。多年。l美国美国FDAFDA通过历时通过历时5 5年，对年，对20002000个个18184949岁的患者，其中半数为女性进行研究，发岁的患者，其中半数为女性进行研究，发现约现约3535个发生中风的女性中约有个发生中风的女性中约有6 6人服用过含人服用过含PPAPPA的减肥药，在约的减肥药，在约650650个没有中风病个没有中风病史的病人中，有史的病人中，有1 1人使用过含人使用过含PPAPPA的减肥药。与脑区内某部位血流中断而致缺血性的减肥药。与脑区内某部位血流中断而致缺血性中风不同，中风不同，PPAPPA的副作用是增加因脑内出血而致出血性中风的危险。据美国的副作用是增加因脑内出血而致出血性中风的危险。据美国FDAFDA估估计，美国消费者每年购买计，美国消费者每年购买6060亿剂含亿剂含PPAPPA的成药，让这些含的成药，让这些含PPAPPA的药品撤出市场，每的药品撤出市场，每年将能防止年将能防止200200500500名名18184949岁的人士中风。岁的人士中风。l20002000年年1111月月1414日国药管安日国药管安20005242000524号关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制号关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通知，剂的通知，暂停使用和销售所有含暂停使用和销售所有含PPA的药品，暂停国内含的药品，暂停国内含PPA的新药、仿制的新药、仿制药、进口药的审批工作，涉及到药、进口药的审批工作，涉及到15个含个含PPA的复方制剂。的复方制剂。l中美史克损失中美史克损失7 7个亿。个亿。4/24/2024282、“梅花梅花K”胶囊事件胶囊事件l2001年年8月月20日，株洲一医院消化内科副主任日，株洲一医院消化内科副主任陈维顺在在查房房时，发现消化内科消化内科29床床的李的李凤艳服用了自己在服用了自己在药房房购买的广西半宙制的广西半宙制药集集团第三制第三制药厂生厂生产的的“梅花梅花K”黄柏胶囊（以下黄柏胶囊（以下简称称“梅花梅花K”）后出）后出现了消化道的反了消化道的反应。l9月月6日，株洲市一医院已日，株洲市一医院已经收治了收治了58名因名因为服用服用“梅花梅花K”中毒的病人中毒的病人，其中，其中40人人住院治疗，一人成为植物人住院治疗，一人成为植物人。l广西半宙制广西半宙制药集集团第三制第三制药厂原法人代表厂原法人代表为了了谋求更大的求更大的经济利益，把其利益，把其产品委品委托代理托代理给陕西某医西某医药公司公司负责总经销和外包装的提供。代理方擅自在和外包装的提供。代理方擅自在药品品说明明书上上扩大大药品功能及适品功能及适应症，并要求厂家添加四症，并要求厂家添加四环素成分。素成分。l根据湖南省根据湖南省药检部部门检测结果表明，果表明，该药厂添加了厂添加了过期失效的四期失效的四环素（厂家承素（厂家承认添加了四添加了四环素成分）。素成分）。药中含有的四中含有的四环素降解素降解产物物远远超超过了国家允了国家允许的安全范的安全范围。人服用后，。人服用后，临床表床表现为多多发性性肾小管功能障碍小管功能障碍综合症。合症。l该该药的最大危害是的最大危害是对人体的肝、人体的肝、肾造成造成损伤，特，特别是是对肾小管的小管的损伤。l这是这是一起致人以一起致人以严重危害、且中毒人数众多的假重危害、且中毒人数众多的假药案件案件。涉及到全国。涉及到全国25个地区。个地区。l涉案人员被逮捕判刑。涉案人员被逮捕判刑。4/24/2024293、“注水人”事件l“地球人都知道，一天只有24小时，可我住院一天就输了30个小时的液？还有一天竟然输了81瓶液体，40支庆大霉素。这种输法，我岂不成注水病人？”今年2月18日到3月25日，广汉中学退休教师王大川在四川广汉市第三人民医院住院34天，可出院时，一张“可怕”的费用清单把他吓了一跳。l2月18日，他来到广汉市第三人民医院（简称广汉三医院）。王大川说，他的左肋有一个引流管，每天只需要到医院清洗从引流管流出的分泌物，更换创口上的纱布和棉球。广汉三医院医生建议他“只有住院才能报销医疗费”。l仅2月24日，他就“消费”了70支青霉素钠、61瓶氯化钠、14支庆大霉素、10瓶林格溶液、54支VC针、止血敏12支l2月25日，医院又“卖”给他10支庆大霉素、20瓶氯化钠l2月26日，止血敏36支、36瓶氯化钠l2月27日，他竟“用”了81瓶氯化钠、40支庆大霉素l事后，当他拿着这份清单向其他医院的医学专家“求教”时，专家告诉他：“大象一次也用不了这么多青霉素；要是真打了这么多庆大霉素，你耳朵应该早就聋了；这么多液体也足以让你变成注水人。”4/24/202430质量差质量差质量差质量差产品不安全产品不安全产品不安全产品不安全产品无效产品无效产品无效产品无效信息不足信息不足信息不足信息不足GMP薄弱的后果薄弱的后果4/24/202431GMP简介简介l对药品质量保证建立的一系列法规来构成对药品质量保证建立的一系列法规来构成药品药品质量保证链质量保证链GLP(Good Laboratory Practice)GCP(Good Clinical Practice)GMP(Good Manufacturing Practice)GSP(Good Supplying Practice)GUP(Good Use Practice)GAP(Good Agriculture Practice)GPP(Good Pharmaceutical Practice)4/24/202432药品质量各环节及法律法规系统药品质量各环节及法律法规系统临床前阶段：临床前阶段：化学化学 药学药学 毒理学毒理学临床阶段：临床阶段：一期一期(确认药学作用和安全性确认药学作用和安全性)二期二期(剂量研究，剂量研究，50-100病例病例)三期三期(对照试验，对照试验，500-5000病例病例)药政审查药政审查(资料和工厂资料和工厂)生产生产/四期临床四期临床商业化生产商业化生产经销商经销商药政检查药政检查医药医药/消费者消费者 GLP 药品非临床研究管理规范药品非临床研究管理规范 GCP药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范GMP/GCPGMP药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范GAP中草药裁培规范中草药裁培规范GSP医药商品质量管理规范医药商品质量管理规范GUP 医药商品使用管理规范医药商品使用管理规范GPP 医院药房管理规范医院药房管理规范新药证书新药证书 生产许可证生产许可证批准批准/转正转正4/24/202433国内外推行国内外推行GMPGMP的情况的情况GMP发展史l美国美国 1906年，年，美国美国“食品药品化妆品法食品药品化妆品法”在的诞生。在的诞生。1963年年，美国首次以法令形式颁发，美国首次以法令形式颁发GMP。1964年年，美国正式实施。，美国正式实施。1972年年，美国规定进入美国市场的药品生产，美国规定进入美国市场的药品生产 企业应符合企业应符合GMP。1976年年，美国修订，美国修订GMP，作为美国法律予，作为美国法律予 以推行。以推行。1978年年，再次修订，再次修订GMP。80年代和年代和90年代年代，多次修订，多次修订GMP。1993年年，现行，现行CGMP版本。版本。4/24/202434l第一次世界大战期间第一次世界大战期间,美国社会上出现的食品和美国社会上出现的食品和药品生产的不良行径药品生产的不良行径,被新闻界披露之后被新闻界披露之后,导致了导致了美国美国“食品药品化妆品法食品药品化妆品法”在在1906年的诞生。从年的诞生。从而以法律的形式而以法律的形式,要求药品要求药品,必需满足含量与纯度必需满足含量与纯度的标准要求的标准要求,并确定了以美国药典作为判断药品并确定了以美国药典作为判断药品质量、纯度和含量的法律依据。质量、纯度和含量的法律依据。GMP产生的背景资料产生的背景资料4/24/202435GMP失败的教训-案例分析“神奇的药物”投入使用。作为小儿科的万能药上市。是一种悬于液体工业溶剂双烯乙二醇中的芳香溶液.通常被认为是以酒精为基础的产品,但特殊配方为双烯乙二醇.摄取后,乙烯乙二醇代谢为草酸.358 中毒中毒 107 死亡死亡 251 发病但存活发病但存活1938 磺胺磺胺,一种甘香洒剂（甜的芳香的酒精与水的溶液，用作药物的赋形剂）一种甘香洒剂（甜的芳香的酒精与水的溶液，用作药物的赋形剂）4/24/202436GMP失败的教训-案例分析1955 脊灰疫苗脊灰疫苗(Cutter Labs,USA)(Lambert,E.C.,Medical Mistakes,Indiana University Press,1978)51 51 儿童麻痹儿童麻痹10 10 死亡死亡几个可能的原因几个可能的原因:病毒灭活过程批间存在差异病毒灭活过程批间存在差异.未经适当的病毒灭活工艺验证而急于放大生产未经适当的病毒灭活工艺验证而急于放大生产 现行的活病毒生产工艺采用热灭活步骤现行的活病毒生产工艺采用热灭活步骤.对于病毒对于病毒;加热灭活步骤的放大可能并不充分加热灭活步骤的放大可能并不充分4/24/202437GMP失败的教训-案例分析l1962年年,美国食品、药品和化妆品法案进行大修改。原因是美国食品、药品和化妆品法案进行大修改。原因是1961年年,一次源于前联邦德一次源于前联邦德国国,波及世界的本世纪最大的药物灾难波及世界的本世纪最大的药物灾难:一种曾用于妊娠反应的药物一一一种曾用于妊娠反应的药物一一Thalidomide（又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）导致成千上万例畸胎事件。（又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）导致成千上万例畸胎事件。l波及世界各地，受害人数超过一万五千人。出生的婴儿没有臂和腿，手直接连在躯体波及世界各地，受害人数超过一万五千人。出生的婴儿没有臂和腿，手直接连在躯体上，形似海豹，被称为上，形似海豹，被称为“海豹肢海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达，这样的畸形婴儿死亡率达5050以上。以上。l在市场上流通了六年的该药品未经过严格的临床试验，并且最初生产该药的药厂曾隐在市场上流通了六年的该药品未经过严格的临床试验，并且最初生产该药的药厂曾隐瞒了收到的有关该药毒性的一百多例报告。致使一些国家如日本迟至瞒了收到的有关该药毒性的一百多例报告。致使一些国家如日本迟至19631963年才停止使年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。l而美国是少数辛免遇难的少数国家之一，原因是而美国是少数辛免遇难的少数国家之一，原因是FDAFDA在审查此药时发现该药品缺乏足在审查此药时发现该药品缺乏足够的临床试验资料而拒绝进口。正是该事件促使了够的临床试验资料而拒绝进口。正是该事件促使了GMPGMP的诞生。的诞生。4/24/202438反应停事件的原因反应停事件的原因l先天性不足，没有对药物及其杂质进行足够的安全性试验，缺乏严格的新药审批制度。l后天性缺陷，生产过程中造成的污染、混淆。l经销及使用不规范方面的各种问题。l作为制药企业的共性问题是缺乏有效的质量保证。4/24/202439GMP产生的背景资料l1962年美国食品、药品和化妆品法的修正案年美国食品、药品和化妆品法的修正案,明显加强明显加强了药品法的作用了药品法的作用,具体体现在对制药企业有如下三方面具体体现在对制药企业有如下三方面要求要求:(一一)要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料料:即不仅要即不仅要 证明药品是有效的证明药品是有效的,而且要证明药品是安全的而且要证明药品是安全的;l(二二)要求制药企业要向要求制药企业要向食品药品管理局食品药品管理局报告药报告药品的不良反应品的不良反应;l(三三)要求制药企业实施药品生产和质量管理规要求制药企业实施药品生产和质量管理规范范(即即GMP)4/24/202440GMPGMP发展史发展史WHOl1969年，WHO向 成员国推荐GMP。l1975年，WHO正式公布GMPl1977年，作为WHO法令向成 员国推荐。l1990、1991、1992年三次修订 GMP。4/24/202441l1973年，年，日本制药工业协会推出了自己日本制药工业协会推出了自己 的的GMP。l1974年，年，日本政府颁布日本政府颁布GMP，进行指导，进行指导 推行。推行。l1980年，年，日本决定正式实施日本决定正式实施GMP。GMPGMP发展史发展史日本4/24/202442GMPGMP发展史发展史中国l1982年年，制定药品生产管理规范（试行稿），并开，制定药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些药品生产企业中试行。（推行）始在一些药品生产企业中试行。（推行）l1984年年，国家医药管理局颁布推行。，国家医药管理局颁布推行。l1988年年，卫生部以法令形式颁布。（推行），卫生部以法令形式颁布。（推行）l1992年年，卫生部第，卫生部第27号令颁布号令颁布1992年修订本）。年修订本）。l1995年年10月月药品认证管理中心于正式开始受理药品生产药品认证管理中心于正式开始受理药品生产企业认证工作。（认证）企业认证工作。（认证）l1998年年8月月SDA成立，大力推进实施成立，大力推进实施GMP。（强制）。（强制）l1999年年8月月1日日SDA第第9号令颁布（号令颁布（1998年修订本）。年修订本）。4/24/202443GMP的分类的分类GMP的分类（的分类（从适用范围分）：世界卫生组织世界卫生组织颁布的颁布的WHO GMP世界区域性国家互认世界区域性国家互认的的GMP国家性质颁布的国家性质颁布的GMP部分部分制药企业内部制定制药企业内部制定的的GMP4/24/202444为什么要实施GMPl保证药品质量安全有效。保证药品质量安全有效。l国际形式的需要。国际形式的需要。l药品国际贸易的质量证明制度。药品国际贸易的质量证明制度。l药品进入国际市场与竞争的先决条件。药品进入国际市场与竞争的先决条件。l药品质量的检查制度。药品质量的检查制度。l国内形式需要。国内形式需要。l药品生产企业的生存和发展需要。药品生产企业的生存和发展需要。4/24/202445为什么要实施GMPlGMP来源于各方面对药品质量的新要求：来源于各方面对药品质量的新要求：q来自于产品和服务的顾客来自于产品和服务的顾客q来自于经销商来自于经销商q来自于社会公众、国家政府、国际市场和自然来自于社会公众、国家政府、国际市场和自然环境环境q来自于企业自身和市场来自于企业自身和市场4/24/202446为什么要实施GMP一、保证药品质量安全有效保证药品质量安全有效 GMP是质量保证的一部分。是质量保证的一部分。lGMP的的条条款款主主要要针针对对消消除除生生产产过过程程中中隐隐患患，使使差差错减少到最低程度。错减少到最低程度。l抽样检验的局限性。抽样检验的局限性。4/24/202447为什么要实施GMP二、国际形式需要国际形式需要l 已有已有100多个国家或地区的药品生产采用多个国家或地区的药品生产采用GMP 管理制度。管理制度。l 中国已加入中国已加入WTO三、药品国际贸易的质量证明制度药品国际贸易的质量证明制度l 第第45次世界卫生大会规定：出口国药品必须具次世界卫生大会规定：出口国药品必须具 有按照有按照l GMP的要求进行定期监督检查、符合的要求进行定期监督检查、符合GMP要要 求的证明求的证明。4/24/202448为什么要实施GMP四、药品进入国际市场参与竞争的药品进入国际市场参与竞争的 先决条件先决条件l美国美国1973年规定：凡不符合年规定：凡不符合GMP的医药的医药 品禁止输入。品禁止输入。lEEC（欧共体）自（欧共体）自1994年年1月起进入的药月起进入的药 品有出口国药政局符合品有出口国药政局符合GMP要求证明。要求证明。4/24/202449为什么要实施GMP五、药品质量的检查制度药品质量的检查制度l药品生产监督法规药品生产监督法规 药品法第九条：药品生产企业药品法第九条：药品生产企业 必须按照必须按照SDA制定的制定的GMP要求组织生产。要求组织生产。lSDA执法检查监督的依据。执法检查监督的依据。4/24/202450为什么要实施GMPv产品的两条责任：产品的两条责任：1.法律上的产品起源于责任，对不能令人满意的质量法律上的产品起源于责任，对不能令人满意的质量立即作出反映。立即作出反映。2.广告的准确性和真实性广告的准确性和真实性v严格的产品责任要求，要求生产和经营企业要有充严格的产品责任要求，要求生产和经营企业要有充分事实依据证明，对产品的性能和安全性提出保证；分事实依据证明，对产品的性能和安全性提出保证；v向消费者证明产品的质量。向消费者证明产品的质量。4/24/202451为什么要实施为什么要实施GMP六、六、国内形式需要实施国内形式需要实施GMPl截止截止2004年年5月底，已有月底，已有2761家药品生家药品生产企业通过产企业通过GMP认证认证l在在6月底有月底有3101家企业通过家企业通过GMP认证。认证。l新开办企业（车间）发证新开办企业（车间）发证l现有企业换证现有企业换证l与药品企业许可证、换发证相结合。与药品企业许可证、换发证相结合。l新药生产审批（新药报批现场考察）新药生产审批（新药报批现场考察）l仿制药品审批仿制药品审批l新药技术转让新药技术转让l药品异地生产和委托加工药品异地生产和委托加工l药品价格药品价格l药品招标销售、使用药品招标销售、使用4/24/202452为什么要实施GMP六、国内形式需要实施国内形式需要实施GMPl2003年年1月月1日不在受理单一剂型的日不在受理单一剂型的GMP认证申请认证申请l2003年年1月月1日起，凡未取得相应剂型日起，凡未取得相应剂型GMP证书的企业，证书的企业，一律不得进行广告宣传一律不得进行广告宣传l2003年年10月月31日前，凡申请认证的企业，资料报日前，凡申请认证的企业，资料报SDAl2004年年6月月30日前日前,企业生产的原料药和制剂必须取得企业生产的原料药和制剂必须取得GMP证书证书l2004年年7月月1日起，凡未取得日起，凡未取得GMP证书的剂型和品种，证书的剂型和品种，一律停止生产。一律停止生产。4/24/202453为什么要实施GMP七、药品生产企业的生存和发展需要七、药品生产企业的生存和发展需要l提高管理水平提高管理水平l提高人员素质提高人员素质l使利润最大化（降低成本）使利润最大化（降低成本）4/24/202454为什么要实施GMP实施实施GMPGMP可以可以与国际管理接轨，是药品进入国际市场与国际管理接轨，是药品进入国际市场的必备条件的必备条件使得药品生产企业取得良好的效益使得药品生产企业取得良好的效益符合法规要求，降低企业风险符合法规要求，降低企业风险良好的职业道德的要求良好的职业道德的要求4/24/202455GMP实施现状实施现状2004年年2月，列入认证的药品生产企业共有月，列入认证的药品生产企业共有4979家。家。2004年年7月月1日前通过日前通过GMP认证的企业认证的企业3101家，约占家，约占62.3。市场上市场上80的药品是在通过的药品是在通过GMP认证的企业生产。认证的企业生产。1998年全国药品抽样检查合格率为年全国药品抽样检查合格率为89。2002年全国药品抽样检查合格率为年全国药品抽样检查合格率为96.9。2003年全国药品抽样检查合格率为年全国药品抽样检查合格率为97.1。4/24/202456 GMP实施现状实施现状中国有关中国有关GMP的管理办法的管理办法制订有关法律法规，指定专门机构负责。制订有关法律法规，指定专门机构负责。拟订实施拟订实施GMP计划。计划。制订实施制订实施GMP措施。措施。制定实施制定实施GMP相关政策，促进企业推进实施相关政策，促进企业推进实施GMP。4/24/202457GMP实施现状实施现状成立机构与立法成立机构与立法1995年年7月，卫生部第月，卫生部第53号方下达了关于开展药品号方下达了关于开展药品GMP认证工作的通知，并于同年认证工作的通知，并于同年10月月1日日正式授正式授理认证企业。理认证企业。1998年年8月，月，SDA成立成立，由其职能司，由其职能司DDSI负责负责GMP认证管理，认证管理，SDA-CCD承办具体工作；承办具体工作；于于1999年年4月，第月，第105号方印发药品号方印发药品GMP认证管理认证管理办法的通知。办法的通知。将推行实施将推行实施GMP纳入新修订的药品管理法。纳入新修订的药品管理法。结合中国国情，与国际先进标准接轨，修订结合中国国情，与国际先进标准接轨，修订GMP。4/24/202458GMP实施现状实施现状拟定拟定GMP实施计划实施计划l分剂型，分品种，有步骤实施分剂型，分品种，有步骤实施l新开办企业（车间）新开办企业（车间）l1998年，血液制品年，血液制品l2000年，粉针（含冻干），大容量注射剂、基因工程年，粉针（含冻干），大容量注射剂、基因工程产品产品l2002年，小容量注射剂年，小容量注射剂l其它剂型或产品（其它剂型或产品（2004年年6月月30日）日）l部分正在改造的企业可延长到部分正在改造的企业可延长到2004年年12月月31日日4/24/202459GMP实施实施计划计划内容内容要求要求企企 业业 总总 数数通过认证通过认证企业数企业数1998年年12月月31日日 血液制品血液制品63 39 2000年年12月月31日日冻干粉针剂冻干粉针剂450386 大容量注射液大容量注射液 3932962002年年12月月31日日小容量注射液小容量注射液 2003年年1月月1日起不再受理同一企业多次日起不再受理同一企业多次GMP认证申请。认证申请。2003年年12月月31日，国家局停止受理企业日，国家局停止受理企业GMP认证的申请认证的申请2004年年6月月30日日 所有药品制剂和原料药所有药品制剂和原料药 体外诊断试剂、中药饮片、药用辅料、医用氧气、药用体外诊断试剂、中药饮片、药用辅料、医用氧气、药用空心胶囊等生产企业应按空心胶囊等生产企业应按GMP要求组织生产，其认证管要求组织生产，其认证管理规定另行通知理规定另行通知 4/24/202460我国药品我国药品GMP实施存在的问题实施存在的问题l发展不平衡：广东、浙江、江苏、北京、山东发展不平衡：广东、浙江、江苏、北京、山东等地发展较好。等地发展较好。l部分企业还有等待观望的思想，想拖到部分企业还有等待观望的思想，想拖到2004年。年。l人才问题：专业技术人才匮乏。人才问题：专业技术人才匮乏。l硬件问题较多：设计、建材、施工、设备等影硬件问题较多：设计、建材、施工、设备等影响较大。响较大。l资金不足：资金不足：90%以上中小企业经济效益低，利以上中小企业经济效益低，利润率仅占销售收入的润率仅占销售收入的5-6%，且逐年下降。，且逐年下降。4/24/202461GMP实施现状实施现状国际国际GMPGMP实施现状实施现状国际上国际上GMP对制药企业强制实施对制药企业强制实施国际间、区域国家间互相认可国际间、区域国家间互相认可国家之间相互参照借鉴国家之间相互参照借鉴内容修订高频率内容修订高频率操作性强操作性强4/24/202462国际国际GMP发展趋势发展趋势被越来越多的政府、企业和专家公认为必被越来越多的政府、企业和专家公认为必备的管理制度备的管理制度GMPGMP发展趋向于国际化发展趋向于国际化引起更多政府、企业重视，如资源投入引起更多政府、企业重视，如资源投入4/24/202463国际国际GMP发展趋势发展趋势药品进入国际贸易领域的必备条件药品进入国际贸易领域的必备条件越来越多的国家以法规的形式颁布实施越来越多的国家以法规的形式颁布实施修订频繁，标准不断完善丰富，要求更加严格修订频繁，标准不断完善丰富，要求更加严格合理合理国际化、标准化、动态管理国际化、标准化、动态管理4/24/202464中国中国GMP发展趋势发展趋势“入关入关”后，后，GMPGMP成为中国药品进入国际市成为中国药品进入国际市场的质量证明场的质量证明机遇：有产品走向国际市场的环境机遇：有产品走向国际市场的环境挑战：必须符合国际挑战：必须符合国际GMP标准标准4/24/202465GMP的目的l消除任何隐患污染混药差错4/24/202466实施GMP的目的l保证药品质量l防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错67GMP的思想l系统的思想系统的思想l预防为主的思想预防为主的思想l全过程控制的思想全过程控制的思想l全员参与的思想全员参与的思想l技术与管理相结合的思想技术与管理相结合的思想68GMP的基本内容的基本内容lGMP98修订版共14章88条，内容涉及机机构与人员、厂房与设施、设备、物料、构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告和自检。报告和自检。4/24/202469GMP实施要素GMP产品开发验证培训质量参与审计供应商控制实验室控制产品稳定性管理变更控制调查物料管理系统回顾客户投诉处理4/24/202470GMP的基本内容的基本内容lGMP根据药品生产的特点，结合现代质根据药品生产的特点，结合现代质量管理思想，从量管理思想，从硬件、软件和湿件硬件、软件和湿件三个三个方面对建立药品生产质量保证体系提出方面对建立药品生产质量保证体系提出了具体要求。了具体要求。4/24/202471GMP的基本内容的基本内容l人员人员l厂房厂房l设备设备l物料物料l环境环境污染污染混淆混淆差错差错l正确的方法正确的方法4/24/202472GMP实施简介实施简介药品生产过程中非常常见的错误药品生产过程中非常常见的错误污染污染混淆混淆差错差错4/24/202473GMP实施简介实施简介污染的基本概念污染的基本概念4/24/202474GMP实施简介实施简介污染的定义：污染的定义：定义定义1：当某物与不洁净的或腐坏物接触：当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从而使该物变得不纯净或不或混合在一起从而使该物变得不纯净或不适用时，它即受到污染。适用时，它即受到污染。定义定义2：当一个产品中存在有不需要的物：当一个产品中存在有不需要的物质时，它即受到污染。质时，它即受到污染。污染的形式污染的形式尘粒污染和微生物污染尘粒污染和微生物污染4/24/202475GMP实施简介实施简介污染的特点污染的特点尘粒污染：普遍性、大量存在、尘粒大小的区别尘粒污染：普遍性、大量存在、尘粒大小的区别很大；很大；微生物污染：由微生物引起，微生物大量存在于微生物污染：由微生物引起，微生物大量存在于空气、水、土壤中；微生物具有繁殖快空气、水、土壤中；微生物具有繁殖快传播污染的四大媒介传播污染的四大媒介：空气、水、表面和人空气、水、表面和人4/24/202476尘粒污染l80来源于人l15来源于工作器具和设备l5来源于工作场所和过滤系统4/24/202477GMP实施简介实施简介防止污染的措施防止污染的措施l消除污染源消除污染源选址、厂区环境控制、洁净厂房选址、厂区环境控制、洁净厂房无不愉快气味、空气、土地和水均无污染。无不愉快气味、空气、土地和水均无污染。厂址所在地大气含层量低，自然环境好，无鼠类和寄生厂址所在地大气含层量低，自然环境好，无鼠类和寄生虫危害。虫危害。目前和可预见的将来，市政区域规划，不会使厂址环境目前和可预见的将来，市政区域规划，不会使厂址环境发生上述不卫生的变法。发生上述不卫生的变法。水、电、燃料、排污等在目前和今后发展时容易解决。水、电、燃料、排污等在目前和今后发展时容易解决。洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于50米。米。4/24/202478GMP实施简介实施简介l防止污染的传播防止污染的传播局部捕尘、设备密闭、空气净化、人员净化、局部捕尘、设备密闭、空气净化、人员净化、物料净化、清洗、消毒物料净化、清洗、消毒l消除污染消除污染销毁，防止污染的进一步扩散；销毁，防止污染的进一步扩散；返工或再加工消除污染返工或再加工消除污染4/24/202479GMP实施简介实施简介l混淆的定义混淆的定义混淆是指一种或一种以上的其它原材混淆是指一种或一种以上的其它原材料或成品与已标明品名等的原料或成料或成品与已标明品名等的原料或成品相混，俗称品相混，俗称“混药混药”。4/24/202480GMP实施简介实施简介l产生混淆的原因产生混淆的原因状态标识未标、不清楚或有误状态标识未标、不清楚或有误清场不彻底清场不彻底物料相似或类同物料相似或类同工作责任心不够工作责任心不够4/24/202481GMP实施简介实施简介l差错：差错：质量事故中人为差错约占质量事故中人为差错约占15%左右；左右；产生的原因主要是：产生的原因主要是：人员心理、生理疲劳等引起。人员心理、生理疲劳等引起。工作责任心不够工作责任心不够工作能力不够工作能力不够培训不到位培训不到位 4/24/202482GMP实施简介实施简介GMPGMP的实质的实质 通过严格执行规程，防止药品在生通过严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现混淆、污染、和人产全过程中出现混淆、污染、和人为差错，以保证药品质量的均一性、为差错，以保证药品质量的均一性、稳定性。稳定性。4/24/202483GMP实施简介实施简介关于检验（质量的不同认识阶段）关于检验（质量的不同认识阶段）l检验的作用：检验的作用：检验同审核一样不增检验同审核一样不增加产品价值加产品价值。检验并不校正生产体系以及在这个体系下产品的检验并不校正生产体系以及在这个体系下产品的缺陷，仅仅找出生产体系和产品的缺陷缺陷，仅仅找出生产体系和产品的缺陷l检验的可靠性：检验的可靠性是建立在对生产过程全检验的可靠性：检验的可靠性是建立在对生产过程全面控制的基础上。面控制的基础上。l源头检验和防犯装置（最好的检验是在有可能产生缺源头检验和防犯装置（最好的检验是在有可能产生缺陷之前检验）陷之前检验）4/24/202484GMP实施简介实施简介GMPGMP的实质的实质 通过严格执行规程，防止药品在生通过严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现产全过程中出现混淆、污染和人为混淆、污染和人为差错差错，以保证药品质量的均一性、，以保证药品质量的均一性、稳定性。稳定性。4/24/202485GMP实施简介实施简介质量保证体系质量保证体系厂房与设施厂房与设施基础基础与药品生产相适应与药品生产相适应符合相应法规要求（消防、安全、环保、符合相应法规要求（消防、安全、环保、产业政策等）产业政策等）满足满足GMP要求要求4/24/202486GMP实施简介实施简介质量保证体系质量保证体系组织机构与人员组织机构与人员关键关键要求设置独立的质量管理机构，要求设置独立的质量管理机构，并对机构的职能、相应的人员及人并对机构的职能、相应的人员及人员任职资格提出要求员任职资格提出要求 4/24/202487GMP实施简介实施简介质量保证体系质量保证体系文件管理体系文件管理体系保证保证l为什么文件系统如此重要为什么文件系统如此重要 质量保证系统的需要质量保证系统的需要 防止错误从口出防止错误从口出 批生产记录的历史追溯批生产记录的历史追溯 表明一个控制系统表明一个控制系统4/24/202488GMP实施简介实施简介质量控制流程质量控制流程l 供应商审计供应商审计l 进厂物料检查进厂物料检查l 生产过程控制生产过程控制l 成品审核、放行成品审核、放行l 客户服务客户服务4/24/202489GMP的基本精神的基本精神l一切行为以书面作业为准则一切行为以书面作业为准则l一切行为有标准一切行为有标准l有防范未来任何可能造成污染或失误有防范未来任何可能造成污染或失误的措施的措施l证明如此做法是有效与正确的证明如此做法是有效与正确的l定时检讨或有任何异常现象时会有追定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为踪原因行为4/24/202490GMP的基本精神的基本精神实施实施GMPGMP通过以下内容来体现通过以下内容来体现有章可循有章可循照章办事照章办事有案可查有案可查4/24/202491怎样遵守怎样遵守GMP4/24/202492立立 足足 高高 起起 点点l采用采用GMP规范进行项目设计规范进行项目设计l符合符合GMPGMP规范要求的的厂房设施规范要求的的厂房设施l先进的设备先进的设备l人员培训，骨干队伍人员培训，骨干队伍4/24/202493你你 今今 天天 生生 产产 的的 产产 品，品，明明 天天 可可 能能 由由 你你 自自 己己 或或你你 所所 热热 爱爱 的的 人人 使使 用。用。立立 足足 高高 起起 点点4/24/202494G M P 可视为您生活的一部分可视为您生活的一部分！立立 足足 高高 起起 点点4/24/202495怎样遵守怎样遵守GMPlGMP意味着意味着“好的文件系统规范好的文件系统规范”l为什么文件系统如此重要为什么文件系统如此重要 质量保证系统的需要质量保证系统的需要 防止错误从口出防止错误从口出 批生产记录的历史追溯批生产记录的历史追溯 表明一个控制系统表明一个控制系统4/24/202496怎样遵守怎样遵守GMPl供应商审计供应商审计l进厂物料检查进厂物料检查l生产过程控制生产过程控制l成品审核、放行成品审核、放行l客户服务客户服务4/24/202497怎样遵守怎样遵守GMPl系统的思想系统的思想l预防为主的思想预防为主的思想l全过程控制的思想全过程控制的思想l全员参与的思想全员参与的思想l技术与管理相结合的思想技术与管理相结合的思想4/24/202498企业如何符合企业如何符合GMPl书面的、经过审核书面的、经过审核/批准的规程批准的规程l及时有效的人员培训及时有效的人员培训l按照书面的规程执行并有相应的监控按照书面的规程执行并有相应的监控l及时、真实的结果记录及时、真实的结果记录l结果跟踪与整改措施的落实结果跟踪与整改措施的落实l系统维护系统维护4/24/202499实施实施GMP后后l建立了一套系统完善、行之有效的质量保证体系建立了一套系统完善、行之有效的质量保证体系l生产管理井然有序，生产现场