GMP六大系统简介培训课件

GMPGMP六大系六大系统简介介提纲提纲12 3 GMP六大系统简介六大系统简介药品生产企业开办程序药品生产企业开办程序GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程2GMP六大系统简介第一部分第一部分 药品生产企业开办程序药品生产企业开办程序3GMP六大系统简介第一部分第一部分 药品生产企业开办程序药品生产企业开办程序v1984年年9月月20日第六届全国人民代表大会常务委员日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过的中华人民共和国药品管理法会第七次会议通过的中华人民共和国药品管理法，经，经2001年年2月月28日日第九届全国人民代表大会常务第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议（主席令第委员会第二十次会议（主席令第45号）号）、2015年年4月月24日日第十二届全国人民代表大会常务委员会第第十二届全国人民代表大会常务委员会第十四次会议进行了十四次会议进行了二次修订二次修订，其中对开办程序均有调，其中对开办程序均有调整。整。老第七条老第七条开办药品生产企业，须经企业所在地省、开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证，给药品生产许可证，凭药品生产许可证到工凭药品生产许可证到工商行政管理部门办理登记注册商行政管理部门办理登记注册。新第七条新第七条 开办药品生产企业，须经企业所在地省、开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证。无药品生产许可证的，给药品生产许可证。无药品生产许可证的，不得生产药品。不得生产药品。4GMP六大系统简介第一部分第一部分 药品生产企业开办程序药品生产企业开办程序v第二章药品生产企业管理第二章药品生产企业管理 第八条第八条开办药品生产企业，必须具备以下条件开办药品生产企业，必须具备以下条件:（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；及相应的技术工人；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。（四）具有保证药品质量的规章制度。第九条第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依依 本法制定的药品生产质量管理规范组织生产本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督。药品监督 理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书对认证合格的，发给认证证书。第三十一条第三十一条生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务生产新药或者已有国家标准的药品的，须经国务院药品监督管理部门批准，院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号并发给药品批准文号；药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。5GMP六大系统简介第一部分第一部分 药品生产企业开办程序药品生产企业开办程序v国内生产销售：国内生产销售：药品生产许可证药品生产许可证 药品批准文号药品批准文号 GMP认证证书认证证书v国外销售且需提供证明：国外销售且需提供证明：江苏省局在转发国家食品药品监督管理总局关江苏省局在转发国家食品药品监督管理总局关于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知中于出口欧盟原料药证明文件有关事项的通知中提出具体的要求：提出具体的要求：*申请出口欧盟原料药证明文件的企业应符合国申请出口欧盟原料药证明文件的企业应符合国家局规定的范围要求。家局规定的范围要求。对已有产品出口欧盟且无对已有产品出口欧盟且无药品生产许可证的企业须取得药品生产许药品生产许可证的企业须取得药品生产许可证后方可办理相关出口证明文件。可证后方可办理相关出口证明文件。6GMP六大系统简介第一部分第一部分 药品生产企业开办程序药品生产企业开办程序 *对于第二种品种，企业领取出口证明时，还应对于第二种品种，企业领取出口证明时，还应提供药品生产许可证副本原件，省局将在其提供药品生产许可证副本原件，省局将在其药品生产许可证副本变更页中记载：药品生产许可证副本变更页中记载：出口原出口原料药（料药（XXXX、XXX，不得在国内作为原料药销，不得在国内作为原料药销售使用）。售使用）。出口欧盟原料药证明文件的出口欧盟原料药证明文件的有效期不有效期不超过三年超过三年并且应与药品并且应与药品GMP证书有效期一致，证书有效期一致，到期后企业应重新申请。到期后企业应重新申请。7GMP六大系统简介第一部分第一部分 药品生产企业开办程序药品生产企业开办程序 *省局将按照新修订药品省局将按照新修订药品GMP要求组织生产现场检查。要求组织生产现场检查。对于一年内通过欧盟（含其成员国）药品监管机构对于一年内通过欧盟（含其成员国）药品监管机构GMP认证的企业，省局原则上可豁免现场检查，直接认证的企业，省局原则上可豁免现场检查，直接予以出具证明。有下列情形之一，企业须重新通过省予以出具证明。有下列情形之一，企业须重新通过省局组织的局组织的现场检查现场检查后方可出具证明：后方可出具证明：（一）（一）没有通过新修订的药品没有通过新修订的药品GMP认证的；认证的；（二）与国内销售产品的生产工艺或生产车间不同的；（二）与国内销售产品的生产工艺或生产车间不同的；（三）（三）2年内企业出现过重大违法违规行为的；年内企业出现过重大违法违规行为的；（四）日常监管中发现存在较多缺陷的；（四）日常监管中发现存在较多缺陷的；（五）省局或市局认为需要重新进行生产现场检查的。（五）省局或市局认为需要重新进行生产现场检查的。8GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程 9GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程GMP实施的历史背景实施的历史背景 1961年发生了震惊世界的年发生了震惊世界的“反应停反应停”事件，事件，这是上世纪涉及世界的最大的药物灾难事件；这这是上世纪涉及世界的最大的药物灾难事件；这一事件促使了一事件促使了GMP的诞生，的诞生，1963年美国年美国FDA颁颁布了世界上第一部药品生产质量管理规范，布了世界上第一部药品生产质量管理规范，从此从此GMP在世界各国或联邦组织得到不断更新与在世界各国或联邦组织得到不断更新与发展。发展。10GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程什么是什么是GMP？即药品生产质量管理规范，即药品生产质量管理规范，GMP是是Good Manufacturing Practice For Drugs的简的简称，是在生产全过程中，用科学、合理、规范化称，是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理办法。管理办法。11GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程现代药品生产的特点现代药品生产的特点 1、原料、辅料品种多，消耗大；、原料、辅料品种多，消耗大；2、采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术、采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；装备；3、药品生产系统的复杂性、综合性；、药品生产系统的复杂性、综合性；4、产品质量要求严格；、产品质量要求严格；5、生产管理法制化。、生产管理法制化。12GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程实施实施GMP的目的的目的 最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。产出符合预定用途和注册要求的药品。第一章第三条第一章第三条13GMP六大系统简介生产管理的基本要求生产管理的基本要求符合质量标准、满足用户需求符合质量标准、满足用户需求符合生产许可和注册批准符合生产许可和注册批准防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染资质和技能资质和技能合格的产品合格的产品按照工艺规程和按照工艺规程和SOP利用厂房和设施设备利用厂房和设施设备经过培训的人员经过培训的人员14GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程我国我国GMP的历史沿革的历史沿革v1982年，中国医药工业协会制定了药品生产质量年，中国医药工业协会制定了药品生产质量管理规范并在医药行业推行管理规范并在医药行业推行v1988年年3月月17日，卫生部颁布了日，卫生部颁布了GMPv1992年发布了年发布了1988年修订版年修订版 v1999年国家药品监督管理局颁布了年国家药品监督管理局颁布了1998年修订版年修订版v2011年年1月卫生部颁布了月卫生部颁布了2010年修订版年修订版15GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程2010版版GMP修订的出发点修订的出发点 1、加强对弄虚作假行为的制约、加强对弄虚作假行为的制约 2、加强对药品注册、上市后的监管、加强对药品注册、上市后的监管 药品放行药品放行 物料的来源和质量标准物料的来源和质量标准 产品的处方和工艺产品的处方和工艺 药品召回药品召回 3、强化软件管理、强化软件管理 4、强化无菌药品管理、强化无菌药品管理16GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程2010版版GMP的框架的框架 一、基本要求（一、基本要求（14章章313条）条）二、二、11个附录个附录 1、无菌药品、无菌药品 2、原料药、原料药 3、生物制品、生物制品 4、血液制品、血液制品 5、中药制剂、中药制剂17GMP六大系统简介第二部分第二部分 GMP实施的历史背景与过程实施的历史背景与过程 6、中药饮片、中药饮片 7、医用氧、医用氧 8、取样、取样 9、放射性药品、放射性药品 10、确认和验证、确认和验证 11、计算机化系统、计算机化系统18GMP六大系统简介第三部分第三部分 GMP六大系统简介六大系统简介19GMP六大系统简介第三部分第三部分 GMP六大系统简介六大系统简介v六大系统六大系统 质量系统质量系统（Quality）实验室系统实验室系统（Laboratory Control）生产系统生产系统（Production）设施及设备系统（设施及设备系统（Facilities and Equipment）物料系统物料系统（Materials）包装和标签系统（包装和标签系统（Packaging and labeling）20GMP六大系统简介第三部分第三部分 GMP六大系统简介六大系统简介vICH Q7A 原料药原料药GMP指南指南 v深思熟虑的深思熟虑的Q7A如果如果Q7A要求你做什么，你就应尽可能的去做；要求你做什么，你就应尽可能的去做；如果指南禁止你做什么，则你很可能是不应该做的；如果指南禁止你做什么，则你很可能是不应该做的；如果指南并没有禁止做什么，则大概是可以做的；如果指南并没有禁止做什么，则大概是可以做的；如果并没有要求你一定得做什么，则你可能并不需要去如果并没有要求你一定得做什么，则你可能并不需要去做。做。21GMP六大系统简介第三部分第三部分 GMP六大系统简介六大系统简介22GMP六大系统简介第三部分第三部分 GMP六大系统简介六大系统简介v六大系统的检查共性六大系统的检查共性*书面的经批准的规程书面的经批准的规程*确认书面规程得到执行，形成的记录文件确认书面规程得到执行，形成的记录文件*检查包括从起始原料到成品的全过程检查包括从起始原料到成品的全过程*根据检查情况，检查的覆盖面和深度可以变化根据检查情况，检查的覆盖面和深度可以变化*人员的培训人员的培训/资质资质*变更控制变更控制*对不希望的偏差进行的书面调查对不希望的偏差进行的书面调查23GMP六大系统简介第三部分第三部分 GMP六大系统简介六大系统简介质量系统的关键元素简介质量系统的关键元素简介24GMP六大系统简介 FDA评价质量系统采用两个不同的步骤评价质量系统采用两个不同的步骤:检查员评估质量部门是否行使其职责，审核检查员评估质量部门是否行使其职责，审核和批准与质量相关的程序和批准与质量相关的程序,并确保这些规程以及相并确保这些规程以及相关的记录与其适用预期用途一致。关的记录与其适用预期用途一致。检查员对质量部门所收集和分析的数据进行评检查员对质量部门所收集和分析的数据进行评估估,用于确定质量问题以及在纠正措施中连接其他用于确定质量问题以及在纠正措施中连接其他体系。体系。25GMP六大系统简介v对于以下企业质量计划中的每一个对于以下企业质量计划中的每一个关键元素关键元素,企企业应该有书面的经过批准的规程以及相关的文件业应该有书面的经过批准的规程以及相关的文件记录。记录。26GMP六大系统简介v职责：职责：有足够的人员确保履行质量部门的职责。有足够的人员确保履行质量部门的职责。v产品质量回顾，产品质量回顾，不少于一年一次，含所有生产批次。包不少于一年一次，含所有生产批次。包括以下有关信息：括以下有关信息：投诉调查投诉调查 偏差调查偏差调查 不合格调查不合格调查 变更控制变更控制 返工返工/再加工事件再加工事件 退货退货/报废报废 稳定性试验稳定性试验 生产数据，生产数据，包括收率和关键产品质量特性包括收率和关键产品质量特性对以上不利数据应有趋势分析，并对不合理的变量进行了对以上不利数据应有趋势分析，并对不合理的变量进行了更正或降低程度。更正或降低程度。27GMP六大系统简介v投诉调查：投诉调查：记录成文：评估；及时进行调查；当投诉记录成文：评估；及时进行调查；当投诉被证实，采取整改措施以避免再发生。被证实，采取整改措施以避免再发生。v六大体系中六大体系中偏差或事故调查偏差或事故调查：记录成文；有评估；迅：记录成文；有评估；迅速进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生速进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生.v不合格调查不合格调查：记录成文；有评估；及时进行调查；确：记录成文；有评估；及时进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生。定并实施整改措施以避免再发生。voos调查调查：记录成文；有评估；迅速进行调查；确定：记录成文；有评估；迅速进行调查；确定并实施整改措施以避免再发生。并实施整改措施以避免再发生。28GMP六大系统简介v变更控制变更控制：记录成文；有评估；实施前批准变更；：记录成文；有评估；实施前批准变更；确定是否需要再验证的要求；追踪实施过程。确定是否需要再验证的要求；追踪实施过程。v返工返工/再加工再加工：记录成文；评估；审核和批准；：记录成文；评估；审核和批准；实施前确定验证要求；稳定性评估实施前确定验证要求；稳定性评估v退货退货/报废报废：记录成文；做评估；如果被认可进：记录成文；做评估；如果被认可进行调查，必要时扩大调查；成品处理行调查，必要时扩大调查；成品处理v稳定性试验稳定性试验：依照方案实施规程；按时分析样品；：依照方案实施规程；按时分析样品；对失败进行调查，适当时扩大范围；必要时发布对失败进行调查，适当时扩大范围；必要时发布区域警报。区域警报。29GMP六大系统简介v验证验证/确认确认：验证：验证/再验证活动的状态（如，计算再验证活动的状态（如，计算机、生产工艺、实验室方法），比如验证方案和机、生产工艺、实验室方法），比如验证方案和报告的审核和批准。报告的审核和批准。v培训培训/资质确认资质确认：记录成文；追踪所有员工的出席：记录成文；追踪所有员工的出席率；充足的培训频率充足的培训频率以确保员工率；充足的培训频率充足的培训频率以确保员工适应当前的工作要求和合适的适应当前的工作要求和合适的CGMPs；无论何；无论何时规程和操作发生变更，员工要按程序进行再培时规程和操作发生变更，员工要按程序进行再培训，并确定员工是否理解指令。训，并确定员工是否理解指令。v生产和检验记录的生产和检验记录的审核、产品放行审核、产品放行。v所有与所有与质量相关活动的审核和批准质量相关活动的审核和批准。30GMP六大系统简介v合同商审计以及关键合同商审计以及关键物料供应商物料供应商审计审计审计审计。v召回召回（包括对任何不符合既定标准的（包括对任何不符合既定标准的API尝试回尝试回收），明确问题的根源并确定整改措施。收），明确问题的根源并确定整改措施。注：注：记录很关键。如果没有写下并正确记录，检记录很关键。如果没有写下并正确记录，检查员将不清楚是否是按正确方法处理的。切记，查员将不清楚是否是按正确方法处理的。切记，FDA的观点是：如果你没有记录，就表示从未发的观点是：如果你没有记录，就表示从未发生。生。31GMP六大系统简介v质量系统潜在严重失误：质量系统潜在严重失误：1、审核、审核/批准，含标准制定批准，含标准制定 2、未及时记录所执行的操作、未及时记录所执行的操作3、对稳定性、对稳定性、OOS和生产和生产/投诉中所做的失败进投诉中所做的失败进行调查和趋势分析行调查和趋势分析4、对其他系统进行评估以确保符合、对其他系统进行评估以确保符合GMP和和SOP5、验证出错，含对再验证结果的评估、验证出错，含对再验证结果的评估6、稳定性计划的实施、稳定性计划的实施32GMP六大系统简介7、质量部门的责任没有明确定义或者没有执行其职、质量部门的责任没有明确定义或者没有执行其职责；责；8、职员没有培训或者培训不够充分、职员没有培训或者培训不够充分；9、分析方法转换研究、分析方法转换研究10、年度产品质量回顾、年度产品质量回顾11、对新杂质的回应、对新杂质的回应12、未经正确调查放行、未经正确调查放行OOS产品产品13、区域警报的发布（药品出现质量问题通过区域、区域警报的发布（药品出现质量问题通过区域警报告知警报告知FDA33GMP六大系统简介 实验室系统的关键元素简介实验室系统的关键元素简介34GMP六大系统简介工厂应该要有书面的经批准的与所有实验室活动相关工厂应该要有书面的经批准的与所有实验室活动相关的规程和相关文件。检查的关键之处为：的规程和相关文件。检查的关键之处为：v对于必要的实验室操作对于必要的实验室操作,应该配备足够的化验员和管应该配备足够的化验员和管理理人员人员v员工要足够的员工要足够的资质资质v对化验员进行定期的对化验员进行定期的培训培训，并需获得证书，并需获得证书v要配备足够的要配备足够的设施和设备设施和设备v分析仪器和设备的分析仪器和设备的校验和维护计划校验和维护计划、记录。要有仪、记录。要有仪器校验规程并及时进行校验，要有维护规程，按照器校验规程并及时进行校验，要有维护规程，按照生产商的建议进行维护生产商的建议进行维护35GMP六大系统简介v计算机化或自动化程序的计算机化或自动化程序的验证和安全性验证和安全性。原始数。原始数据保存的安全性据保存的安全性v合适的批准、保存和使用标准品的合适的批准、保存和使用标准品的规程规程。对照标。对照标准品：来源、纯度和含量，必要时通过检验确定准品：来源、纯度和含量，必要时通过检验确定与现存官方对照标准品的等效性。工作标准品的与现存官方对照标准品的等效性。工作标准品的分析证书分析证书v分析方法的分析方法的验证验证或药典方法的或药典方法的确认确认v色谱系统的（色谱系统的（GC和和HPLC等）的等）的系统适用性检查系统适用性检查v质量质量标准和取样计划标准和取样计划的发放的发放 36GMP六大系统简介v实验室实验室变更变更控制控制v制定制定试剂的有效期试剂的有效期v对突发的对突发的事故和偏差进行调查事故和偏差进行调查并记录并记录v采用经批准的方法进行采用经批准的方法进行检验检验，完成检验记录，保，完成检验记录，保留所有原始记录（如色谱和光谱图）留所有原始记录（如色谱和光谱图）v由第二位有资格的化验员及时由第二位有资格的化验员及时复核复核分析结果分析结果v遵循遵循OOS规程，规程，包括及时完成调查，使用预先制包括及时完成调查，使用预先制定的复验取样计划定的复验取样计划37GMP六大系统简介v足够的关键原料和成品的足够的关键原料和成品的留样留样。定期检测成品留。定期检测成品留样并记录样并记录v稳定性稳定性检测计划，包括显示检测方法能力的稳定检测计划，包括显示检测方法能力的稳定性证明。性证明。v给每一个给每一个API工艺建立完整工艺建立完整杂质图谱的检测杂质图谱的检测方法方法（注：杂质图谱通常与工艺相关）。（注：杂质图谱通常与工艺相关）。38GMP六大系统简介v实验室系统潜在严重失误实验室系统潜在严重失误1、采用未经验证的方法、采用未经验证的方法2、不充分的、不充分的OOS调查和记录、偏差调查欠缺调查和记录、偏差调查欠缺3、审核并变更实验室电脑软件的变更、审核并变更实验室电脑软件的变更4、审核并批准稳定性试验箱确认报告、审核并批准稳定性试验箱确认报告5、数据的完整性方面问题，保留原始数据欠缺、数据的完整性方面问题，保留原始数据欠缺6、建立、建立/遵循实验室操作变更系统欠缺遵循实验室操作变更系统欠缺39GMP六大系统简介7、缺少计算机化和或缺少计算机化和或/自动化处理的验证自动化处理的验证8、遵循批准的分析方法欠缺、遵循批准的分析方法欠缺9、缺少能指示稳定性的方法、缺少能指示稳定性的方法10、遵循稳定性程序欠缺、遵循稳定性程序欠缺11、取样不充分、取样不充分40GMP六大系统简介 生产系统的关键元素简介生产系统的关键元素简介41GMP六大系统简介v工厂应该要有书面的经批准的与所有生产活动工厂应该要有书面的经批准的与所有生产活动相相关的规程关的规程。书面的操作规程应该包括中间体和成。书面的操作规程应该包括中间体和成品的生产。检查的关键之处为：品的生产。检查的关键之处为：v批生产记录批生产记录的批准和保存的批准和保存v批记录的分发、确认和控制批记录的分发、确认和控制v各组分的投料各组分的投料程序和操作程序和操作v设备内容物和生产设备内容物和生产状态状态（视情况而定）的标识，（视情况而定）的标识，以及设备状态的标识，比如：生产批号、数量、以及设备状态的标识，比如：生产批号、数量、工序；待清洁、已清洁、工序；待清洁、已清洁、42GMP六大系统简介v实施工艺实施工艺变更变更变更变更的控制系统的控制系统v执行开工前的执行开工前的准备工作准备工作（如调试、清场）（如调试、清场）v计算计算并记录实际产量和理论产量的比值并记录实际产量和理论产量的比值v现行的、同步的并且是完整的批生产记录现行的、同步的并且是完整的批生产记录v关键工艺步骤的二次关键工艺步骤的二次复核复核签名签名v完成某一生产阶段的合理的完成某一生产阶段的合理的时限时限v执行并记录中控执行并记录中控测试和检查测试和检查（如（如p H、温度、温度、纯度、收率等）纯度、收率等）43GMP六大系统简介v工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性安全性v偏差偏差的记录和调查的记录和调查v预防和纠正措施预防和纠正措施以防再次发生以防再次发生v在专门的区域进行生产在专门的区域进行生产操作操作。非无菌药品生产中。非无菌药品生产中进行微生物控制（如致病菌）；管道开口处，不进行微生物控制（如致病菌）；管道开口处，不进行操作时，用塑料袋包好进行操作时，用塑料袋包好v所有盛放中间体或物料的容器有所有盛放中间体或物料的容器有物料标识物料标识，生产，生产现场原料管理与仓库要求一致现场原料管理与仓库要求一致44GMP六大系统简介v所有计量器具在有效所有计量器具在有效校验校验期内。期内。v如有中间体、成品暂存，需要有如有中间体、成品暂存，需要有暂存暂存区。区。v企业共用设备设施具有企业共用设备设施具有避免或降低交叉污染风险避免或降低交叉污染风险的预的预防措施，如防措施，如 API在多功能设备上的粉碎在多功能设备上的粉碎v过程取样过程取样应当使用避免污染所取物料的程序进行。应当使用避免污染所取物料的程序进行。v反应物的反应物的回收回收（如，从母液或滤出液），所定的程序（如，从母液或滤出液），所定的程序和回收的物料符合既定的标准。如果溶剂在再利用或和回收的物料符合既定的标准。如果溶剂在再利用或混合利用前符合既定标准，则可以进行回收并在相同混合利用前符合既定标准，则可以进行回收并在相同工艺或不同工艺中采用。工艺或不同工艺中采用。v人员培训人员培训/资质确认资质确认。员工的培训记录和证书。员工的培训记录和证书。45GMP六大系统简介v生产系统潜在严重失误生产系统潜在严重失误1、建立、建立/遵循生产操作变更系统欠缺遵循生产操作变更系统欠缺2、对出现的偏差不进行调查或偏差调查记录欠缺、对出现的偏差不进行调查或偏差调查记录欠缺3、缺少工艺验证、缺少工艺验证4、缺少计算机化工艺验证、缺少计算机化工艺验证5、数据完整性方面问题，含批生产记录不完整，、数据完整性方面问题，含批生产记录不完整，记录不及时等记录不及时等6、不遵循已建立的中间控制，检测和或、不遵循已建立的中间控制，检测和或/规格标准规格标准7、污染和交叉污染情况、污染和交叉污染情况46GMP六大系统简介v批生产记录（批生产记录（BPR）常见缺陷）常见缺陷1.文件不受控，缺文件编号；文件不受控，缺文件编号；2.每批的每批的BPR不能唯一识别；不能唯一识别；3.缺文件的起草，审核和批准过程；缺文件的起草，审核和批准过程；4.发放，审核和保存不符合要求；发放，审核和保存不符合要求；5.关键工艺参数（关键工艺参数（CPP）和关键操作的复核；）和关键操作的复核；6.空格设计不当与记录的书写；空格设计不当与记录的书写；7.时间、重量、体积等计量过程记录。时间、重量、体积等计量过程记录。47GMP六大系统简介 设施和设备系统的关键元素简介设施和设备系统的关键元素简介48GMP六大系统简介v公共设施公共设施包括蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风包括蒸汽、气体、压缩空气、加热、通风和空调系统（和空调系统（HVAC）应经过确认和实施适当的监）应经过确认和实施适当的监控（注：该系统只包含那些输出物不进入控（注：该系统只包含那些输出物不进入API的设的设施，如，用于冷却施，如，用于冷却/加热塔的水）。加热塔的水）。v照明级别、清洗和厕所设施、污水和安全处理设施照明级别、清洗和厕所设施、污水和安全处理设施要要适合使用适合使用要求。要求。v厂房厂房卫生设施和虫害控制卫生设施和虫害控制设施应在适当位置。包括设施应在适当位置。包括使用灭鼠剂、杀真菌剂、杀虫剂、清洁和消毒液。使用灭鼠剂、杀真菌剂、杀虫剂、清洁和消毒液。v对厂房实施对厂房实施变更变更的控制系统。的控制系统。v人员人员培训和资质确认培训和资质确认。v仓库温度仓库温度监控监控。50GMP六大系统简介设备：设备：v设备的设备的安装、运行和性能确认安装、运行和性能确认。v设备的设备的设计、尺寸以及适宜的方位设计、尺寸以及适宜的方位。v设备设备表面不得对所生产的物料产生反应性、释放表面不得对所生产的物料产生反应性、释放性或吸附性，以免影响质量。性或吸附性，以免影响质量。v设备（如，反应釜、容器）以及固定安装的生产设备（如，反应釜、容器）以及固定安装的生产线应当有适当的线应当有适当的标识标识。设备和工艺管道标识。设备和工艺管道标识。v设备运行所需的设备运行所需的物质物质（如，润滑剂、加热剂或冷（如，润滑剂、加热剂或冷却剂）不得与起始物料、中间体、却剂）不得与起始物料、中间体、API成品和容成品和容器接触。器接触。51GMP六大系统简介v对清洁规程和清洁验证应进行对清洁规程和清洁验证应进行审核审核，确保将残留物、，确保将残留物、微生物（必要时还包括内毒素）控制在标准水平以微生物（必要时还包括内毒素）控制在标准水平以内。内。v校验校验工作所采用的标准计量器具应和法定的保持一工作所采用的标准计量器具应和法定的保持一致。致。v设备的设备的确认、校验和维护，确认、校验和维护，包括储存关键物质的冰包括储存关键物质的冰箱和冷库，计算机系统的确认箱和冷库，计算机系统的确认/验证和安全措施。验证和安全措施。v任何任何偏差偏差的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的文件记录（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）。的检查中涉及）。v人员人员培训和资质确认培训和资质确认。52GMP六大系统简介v设备设备维护和使用维护和使用记录记录v加料加料软管软管专用，标上品名，并保持清洁专用，标上品名，并保持清洁v设备的设备的变更变更控制控制53GMP六大系统简介v设施设备潜在严重失误设施设备潜在严重失误1、被肮脏、致病菌、有毒化学品或其他药物污染，或、被肮脏、致病菌、有毒化学品或其他药物污染，或有合理旳已证实的污染途径，如空气或不洁净的设备有合理旳已证实的污染途径，如空气或不洁净的设备2、非专用设备清洗程序验证的欠缺，缺少专用设备清、非专用设备清洗程序验证的欠缺，缺少专用设备清洗有效性的证据洗有效性的证据3、偏差调查记录欠缺、偏差调查记录欠缺4、建立、建立/遵循设备变更系统欠缺遵循设备变更系统欠缺5、设备包括计算机确认欠缺、设备包括计算机确认欠缺6、维护保养无计划、维护保养无计划7、厂房设施疏于维护保养、厂房设施疏于维护保养54GMP六大系统简介 物料系统关键元素简介物料系统关键元素简介55GMP六大系统简介v必须有书面的经批准的物料接受、取样、贮存和转移必须有书面的经批准的物料接受、取样、贮存和转移规程规程。应该保存这些活动的记录。主要包括：。应该保存这些活动的记录。主要包括：v人员的人员的培训培训/资质确认资质确认v关键物料关键物料的确定。如起始物料和直接接触药品的包装的确定。如起始物料和直接接触药品的包装材料材料v供应商确认合格后对每个进厂批次至少做一个供应商确认合格后对每个进厂批次至少做一个鉴别试鉴别试验验v储存条件储存条件。温度、湿度记录。温度、湿度记录v所有物料和所有物料和API的存放，包括再加工物料、待验直到的存放，包括再加工物料、待验直到检验后放行的物料应有检验后放行的物料应有状态标识状态标识：待检、合格和不合：待检、合格和不合格标志；品名、批号、数量、工序等格标志；品名、批号、数量、工序等56GMP六大系统简介v使用规定方式收集有代表性样品并根据标准使用规定方式收集有代表性样品并根据标准检验检验v评估评估关键物料供应商的系统。按标准进行全面的检测，关键物料供应商的系统。按标准进行全面的检测，确认合格供应商确认合格供应商v不符合可接受标准的任何起始物料、中间体或容器的不符合可接受标准的任何起始物料、中间体或容器的拒拒收、隔离和及时处理收、隔离和及时处理v起始物料、中间体或容器的起始物料、中间体或容器的复验复验/复检复检。v用于用于API生产的生产的工艺用水的适应性工艺用水的适应性，包括水系统的设计、，包括水系统的设计、维护、验证和运行。维护、验证和运行。v用于用于API生产的生产的工艺用气（如，用于喷洒反应釜的气体）工艺用气（如，用于喷洒反应釜的气体）的适应性的适应性，包括工艺用气系统的设计、维护、验证和运，包括工艺用气系统的设计、维护、验证和运行。行。57GMP六大系统简介v容器和密封件容器和密封件应当无释放性、反应性或吸附性应当无释放性、反应性或吸附性v实施实施变更变更的控制系统的控制系统v计算机化的物料追踪和库存系统计算机化的物料追踪和库存系统验证验证v记录记录偏差并调查偏差并调查（关键偏差的调查在质量系统的（关键偏差的调查在质量系统的检查中涉及）检查中涉及）v制定所有物料的制定所有物料的复验时间复验时间表表58GMP六大系统简介v物料的物料的先进先出先进先出原则原则v保留成品的保留成品的销售记录销售记录有助于迅速召回有助于迅速召回v物料的放置物料的放置（离地、离墙）（离地、离墙）v每个原料，每个批号均有独立的每个原料，每个批号均有独立的货位卡货位卡v卫生卫生设施和虫害控制设施和虫害控制设施应在适当位置。设施应在适当位置。59GMP六大系统简介v物料潜在严重失误物料潜在严重失误v使用和销售不合格物料使用和销售不合格物料v没有对物料进行一项专属性鉴别检测没有对物料进行一项专属性鉴别检测v偏差调查记录欠缺偏差调查记录欠缺v建立建立/遵循物料变更系统欠缺遵循物料变更系统欠缺v根据水的用途决定的水系统验证缺乏根据水的用途决定的水系统验证缺乏60GMP六大系统简介 包装和标签系统关键元素简介包装和标签系统关键元素简介61GMP六大系统简介 工厂应该要有书面的经批准的与所有包装和标签活工厂应该要有书面的经批准的与所有包装和标签活动相关的动相关的规程和相关文件规程和相关文件。检查的关键之处为：。检查的关键之处为：v包装材料和标签的包装材料和标签的接受，检测和确认接受，检测和确认v主标签的批准和保存主标签的批准和保存规程规程规程规程v标签的标签的安全储存安全储存v标签的标签的发放发放控制控制v标签标签数量数量的平衡的平衡62GMP六大系统简介v未使用的标签未使用的标签回收回收保存，未使用标签或已印有批保存，未使用标签或已印有批号的剩余标签的号的剩余标签的销毁销毁确认程序确认程序v人员培训和证书人员培训和证书v在线清洁和检查在线清洁和检查v一旦使用了剪切的标签，应该采取以下控制方式：一旦使用了剪切的标签，应该采取以下控制方式：对于每种不同含量的采用专用的贴条和包装线，对于每种不同含量的采用专用的贴条和包装线，或者使用电子确认系统，或者使用的标签采用或者使用电子确认系统，或者使用的标签采用100%目测检查。有目测检查。有1人进行检查，另人进行检查，另1人进行人进行确认确认v不要印制成套类似的标签，不要印制成套类似的标签，印刷印刷除非能够区分尺除非能够区分尺寸、形状或颜色寸、形状或颜色63GMP六大系统简介v实施包装和贴签操作实施包装和贴签操作变更变更的控制的控制v包装记录中应应含有包装记录中应应含有标签样张标签样张v在不同的贴签机和包装线之间存在合适的间距或在不同的贴签机和包装线之间存在合适的间距或空间空间隔离隔离措施措施v在线标签在线标签印制监控印制监控。复核。复核v包装和贴签操作包装和贴签操作验证验证，包括计算机程序的验证和，包括计算机程序的验证和安全性安全性v对突发的对突发的事故和偏差事故和偏差进行调查并记录进行调查并记录v人员人员培训培训/资质确认资质确认。64GMP六大系统简介v包装贴签系统潜在严重失误：包装贴签系统潜在严重失误：1、建立、建立/遵循包装和遵循包装和/或标签操作变更系统欠缺或标签操作变更系统欠缺2、偏差调查记录欠缺、偏差调查记录欠缺3、缺少计算机化工艺验证、缺少计算机化工艺验证4、缺少对可能造成差错的贴签和包装操作的控制、缺少对可能造成差错的贴签和包装操作的控制5、缺少包装验证、缺少包装验证65GMP六大系统简介66GMP六大系统简介