药物治疗学移植免疫与肾移植2课件

（优选）北医药物治疗学移植免疫与肾移植当前1页，共112页，星期日。器官移植的分类器官移植的分类根据供受体之间的差异：根据供受体之间的差异：同系移植同系移植isograft transplantation 自体移植自体移植同种异体移植同种异体移植 allograft transplantation异种移植异种移植xenograft transplantation 根据移植位置：根据移植位置：原位移植原位移植 Orthotopic transplantation异位移植异位移植 Heterotopic transplantation 当前2页，共112页，星期日。器官移植的分类器官移植的分类根据供体来源不同：根据供体来源不同：尸体供体移植尸体供体移植 cadaveric donor transplantation 活体供体移植活体供体移植 living donor transplantation 亲属间活体供体移植亲属间活体供体移植 非亲属活体供体移植非亲属活体供体移植根据移植器官数量不同：根据移植器官数量不同：单器官移植单器官移植 多器官联合移植多器官联合移植 combined transplantation multiple organ transplantation 当前3页，共112页，星期日。移植物种类移植物种类支架组织移植：角膜、骨骼、软骨支架组织移植：角膜、骨骼、软骨 筋膜及血管等筋膜及血管等生命器官移植：皮肤、生命器官移植：皮肤、肾肾、心、肝、心、肝胰、肠、骨髓、内分泌腺等；胰、肠、骨髓、内分泌腺等；细胞移植：胰岛细胞移植、骨髓细细胞移植：胰岛细胞移植、骨髓细胞移植。胞移植。当前4页，共112页，星期日。肾移植器官移植中疗效最稳定、最显著器官移植中疗效最稳定、最显著当前5页，共112页，星期日。肾移植的适应症肾移植的适应症任何肾脏疾病引起的不可逆的肾脏功能衰竭任何肾脏疾病引起的不可逆的肾脏功能衰竭 肾脏替代疗法：肾脏替代疗法：-血液透析血液透析-腹膜透析腹膜透析-肾移植肾移植血肌酐大于血肌酐大于707 707 mol/Lmol/L或者肌酐清除率小于或者肌酐清除率小于5-10 ml/min5-10 ml/min。目前认为血肌酐大于目前认为血肌酐大于530 530 mol/Lmol/L，无心包积液和胸水，如有合适，无心包积液和胸水，如有合适肾源，可以不透析直接行肾移植术。肾源，可以不透析直接行肾移植术。当前6页，共112页，星期日。肾移植同种异体肾移植的成功不仅限于外科手术同种异体肾移植的成功不仅限于外科手术移植排斥反应是器官移植功能障碍最重要移植排斥反应是器官移植功能障碍最重要的原因之一的原因之一 移植免疫学当前7页，共112页，星期日。移植免疫学移植免疫学Transplantation immunology研究移植物与受者（又称宿主）相互作用研究移植物与受者（又称宿主）相互作用引起免疫应答的理论和实践的一门科学。引起免疫应答的理论和实践的一门科学。它是它是免疫学免疫学的分支学科之一，与实验生物学、的分支学科之一，与实验生物学、遗传学遗传学、外科和整形外科学关系密切。、外科和整形外科学关系密切。当前8页，共112页，星期日。移植免疫移植免疫由于供、受者间存在免疫差异，由于供、受者间存在免疫差异，排斥反应亦排斥反应亦始终始终存在，移植免疫学研究排斥反应的机理，以便存在，移植免疫学研究排斥反应的机理，以便防止、控制排斥反应，致使移植物长期存活防止、控制排斥反应，致使移植物长期存活。当前9页，共112页，星期日。相关概念移植抗原移植抗原MHC:major histocompatibility complex主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物HLA:human leukocyte antigen 人类白细胞抗原系统人类白细胞抗原系统当前10页，共112页，星期日。移植抗原免疫系统的激活需要受者的免疫系统的激活需要受者的B细胞或细胞或T细胞细胞识别移植抗原，已被鉴别出来的移植抗原识别移植抗原，已被鉴别出来的移植抗原有：有：MHC抗原抗原次要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原：mH抗原抗原血型抗原血型抗原组织特异性抗原组织特异性抗原当前11页，共112页，星期日。MHC、HLA基本概念基本概念 MHCMHC是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群锁的基因群人类的人类的MHCMHC称为称为HLAHLA，位于第位于第6 6对染色体短臂，对染色体短臂，它们它们编码的抗原决定着人体的组织相容性编码的抗原决定着人体的组织相容性，其，其产物参与免疫反应的抗原递呈和产物参与免疫反应的抗原递呈和T T 细胞激活细胞激活,启启动免疫应答，并在免疫调节中起着重要的作用。动免疫应答，并在免疫调节中起着重要的作用。当前12页，共112页，星期日。当前13页，共112页，星期日。HLAHLA系统系统 HLA系统：主要组织相容性复合体系统：主要组织相容性复合体 HLA-类抗原：类抗原：HLA-A、B、C系列抗原系列抗原 HLA-类抗原：类抗原：HLA-DR、DQ、DP系列系列抗原抗原 HLA-类分子：补体成分类分子：补体成分 当前14页，共112页，星期日。移植排斥反应主要由供受者间各自存在的移植排斥反应主要由供受者间各自存在的组织相容性抗原差异组织相容性抗原差异所致所致移植前组织相容性检查移植前组织相容性检查配型检查配型检查当前15页，共112页，星期日。移植前检查ABOABO血型血型群体反应性抗体群体反应性抗体(PRA)(PRA)HLAHLA配型和氨基酸残基配型配型和氨基酸残基配型混合淋巴细胞培养混合淋巴细胞培养(MLC)(MLC)补体依赖淋巴细胞毒试验补体依赖淋巴细胞毒试验(CDC)(CDC)当前16页，共112页，星期日。供、受者间的免疫差异供、受者间的免疫差异始终存在始终存在排斥反应排斥反应HLA的多态性比其他任何遗传系统都高，的多态性比其他任何遗传系统都高，无亲属关系的人群中很难找到无亲属关系的人群中很难找到1个个HLA相同者（同卵双胞）相同者（同卵双胞）当前17页，共112页，星期日。移植排斥反应移植排斥反应实质上是一种免疫反应实质上是一种免疫反应体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫是导致移植失败的主要原因是导致移植失败的主要原因是器官移植是器官移植药物治疗的核心药物治疗的核心当前18页，共112页，星期日。移植排斥反应类型移植排斥反应类型移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应Graft Versus Host Reaction(GVHR)(GVHR)主要见于骨髓移植（多能干细胞）或其他主要见于骨髓移植（多能干细胞）或其他免疫细胞移植免疫细胞移植当前19页，共112页，星期日。移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHD)GVHD)发生条件：发生条件：1 1、移植物中含足够数量的能识别、攻击、移植物中含足够数量的能识别、攻击宿主的免疫活性细胞宿主的免疫活性细胞2 2、宿主处于免疫无功能或免疫缺陷状态、宿主处于免疫无功能或免疫缺陷状态无法清除植入的细胞无法清除植入的细胞3 3、宿主与移植物间的组织相容性不同、宿主与移植物间的组织相容性不同移植物抗宿主病移植物抗宿主病当前20页，共112页，星期日。移植排斥反应类型移植排斥反应类型移植排斥反应类型移植排斥反应类型宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应Host Versus Graft Reaction（HVGR)HVGR)1 1、超急性排斥（、超急性排斥（hyperacute rejection,HAR）2 2、加速性排斥（、加速性排斥（accelerated acute rejection）3 3、急性排斥、急性排斥(acute rejection,AR)4 4、慢性排斥、慢性排斥(chronic rejection,CR)当前21页，共112页，星期日。超急性排斥反应超急性排斥反应（hyperacute rejection,HAR）不可逆性不可逆性的体液性排斥反应的体液性排斥反应常发生在移植肾血液循环恢复后常发生在移植肾血液循环恢复后几分钟或几分钟或几小时几小时也可在术后也可在术后2448小时内发生小时内发生当前22页，共112页，星期日。超急性排斥反应超急性排斥反应（hyperacute rejection,HAR）发病机制：发病机制：预存抗体预存抗体天然抗体：血型抗体、异种抗体天然抗体：血型抗体、异种抗体非天然抗体：移植前致敏的原因有输血、非天然抗体：移植前致敏的原因有输血、妊妊娠和以往的移植娠和以往的移植预存抗体与血管内皮抗原结合，激活补预存抗体与血管内皮抗原结合，激活补体，引起多形核和单核细胞趋化，导致内体，引起多形核和单核细胞趋化，导致内皮细胞损伤，启动凝血反应皮细胞损伤，启动凝血反应当前23页，共112页，星期日。超急性排斥反应超急性排斥反应（hyperacute rejection,HAR）防治：防治：移植前常规交叉配型可有效预防超急性排移植前常规交叉配型可有效预防超急性排斥反应的发生斥反应的发生超急性排斥反应无有效的治疗方法，确诊超急性排斥反应无有效的治疗方法，确诊后应尽早后应尽早切除移植肾切除移植肾当前24页，共112页，星期日。加速性排斥反应加速性排斥反应（accelerated acute rejection）以以体液性免疫反应为主体液性免疫反应为主的排斥反应的排斥反应一般在一般在术后术后35天内发生天内发生与超急性排斥反应作用方式相似与超急性排斥反应作用方式相似速度远比超急性排斥反应的结合慢速度远比超急性排斥反应的结合慢现有治疗方法仅能使不到一半的加速性排斥反现有治疗方法仅能使不到一半的加速性排斥反应逆转应逆转当前25页，共112页，星期日。加速性排斥反应加速性排斥反应（accelerated acute rejection）发病机制：发病机制：低浓度预存抗体低浓度预存抗体相同抗原再次刺激引起的再次免疫应答相同抗原再次刺激引起的再次免疫应答（回忆应答）（回忆应答）新抗原诱导抗体迅速产生新抗原诱导抗体迅速产生当前26页，共112页，星期日。急性排斥反应急性排斥反应(acute rejection,AR)是各类排斥反应中最常见的一种是各类排斥反应中最常见的一种是细胞免疫和体液免疫共同介导的排斥反是细胞免疫和体液免疫共同介导的排斥反应应常发生在移植后常发生在移植后1周至周至3个月内个月内发生率发生率25%50%90%以上可被逆转以上可被逆转当前27页，共112页，星期日。急性排斥反应急性排斥反应(acute rejection,AR)分型分型 急性体液排斥反应：约急性体液排斥反应：约5%10%acute humoral rejection,AHR针对血管内皮细胞抗原（HLA抗原）的IgG抗体激活补体引起，可能也有淋巴细胞参与急性细胞排斥反应：约急性细胞排斥反应：约90%acute cellular rejection,ACR T细胞介导的免疫反应细胞介导的免疫反应是ACR的基础当前28页，共112页，星期日。慢性排斥慢性排斥(chronic rejection,CR)免疫因素介导免疫因素介导的移植肾功能缓慢减退的移植肾功能缓慢减退手术手术36月之后月之后肾功能进行性下降肾功能进行性下降慢性移植肾肾病慢性移植肾肾病 (Chronic Allograft Nephropathy,CAN)一般一般 认为慢性排斥反应是急性排斥细胞坏认为慢性排斥反应是急性排斥细胞坏死的延续和结果死的延续和结果当前29页，共112页，星期日。排斥反应的防治措施正确合理配型，选择理想供者正确合理配型，选择理想供者合理使用免疫抑制剂合理使用免疫抑制剂诱导同种免疫的低应答性诱导同种免疫的低应答性当前30页，共112页，星期日。药物治疗核心预防预防治疗治疗免疫抑制免疫抑制排斥反应排斥反应当前31页，共112页，星期日。常用免疫抑制剂当前32页，共112页，星期日。免疫抑制药物治疗糖皮质激素糖皮质激素抗代谢类药物抗代谢类药物钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂哺乳类雷帕霉素靶分子抑制剂哺乳类雷帕霉素靶分子抑制剂抗淋巴细胞抗体制剂抗淋巴细胞抗体制剂其它其它当前33页，共112页，星期日。糖皮质激素糖皮质激素具有广泛的、非特异性免疫抑制作糖皮质激素具有广泛的、非特异性免疫抑制作用用可从多方面抑制免疫反应可从多方面抑制免疫反应抑制抑制巨噬细胞巨噬细胞对抗原的吞噬和处理对抗原的吞噬和处理溶解淋巴细胞，导致溶解淋巴细胞，导致T T淋巴细胞淋巴细胞和和B B淋巴细胞及淋巴细胞及它们产生的淋巴因子减少，其中辅助性它们产生的淋巴因子减少，其中辅助性T T细胞细胞的减少更为显著的减少更为显著还可阻碍一种或多种还可阻碍一种或多种补体补体成分附着于细胞表面成分附着于细胞表面当前34页，共112页，星期日。糖皮质激素的用法一线免疫抑制药物一线免疫抑制药物大剂量冲击治疗大剂量冲击治疗 3535天，静注或口服天，静注或口服 甲泼尼龙甲泼尼龙 静注静注1000mg1000mg，QD周期性治疗周期性治疗长期口服，长期口服，泼尼松、泼尼松龙、甲泼泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙尼龙 30mg 5mg,QD当前35页，共112页，星期日。当前36页，共112页，星期日。糖皮质激素的不良反应库欣欣样面容和体面容和体态CushingCushings syndromes syndrome易于感染易于感染骨骨损害：骨害：骨质疏松，骨骼无菌性坏死疏松，骨骼无菌性坏死其他其他 目前所目前所应用的糖皮用的糖皮质激素方案可将副作用大限激素方案可将副作用大限度降低，但是不能完全避免度降低，但是不能完全避免当前37页，共112页，星期日。抗代谢类药物抗代谢类药物一线免疫抑制药物一线免疫抑制药物抑制核苷酸的生物合成而使抑制核苷酸的生物合成而使T细胞和细胞和B细胞细胞增殖受到抑制增殖受到抑制主要药物：主要药物：硫唑嘌呤硫唑嘌呤吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 咪唑立宾咪唑立宾 当前38页，共112页，星期日。依木兰依木兰硫唑嘌呤azathioprine,Aza6-巯基嘌呤的甲硝咪唑取代物巯基嘌呤的甲硝咪唑取代物广谱的骨髓细胞抑制剂，抑制骨广谱的骨髓细胞抑制剂，抑制骨髓干细胞的增殖，是强有力的髓干细胞的增殖，是强有力的早期早期免疫反应抑制剂免疫反应抑制剂当前39页，共112页，星期日。硫唑嘌呤azathioprine,Aza预防预防移植排斥反应移植排斥反应初始剂量初始剂量5mg/kg 分两次口服分两次口服 维持剂量维持剂量2.0-2.5mg/kg 分两次口服分两次口服血管炎、系统性红斑性狼疮、类风湿性关节血管炎、系统性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、急性白血病细胞毒的维持炎、重症肌无力、急性白血病细胞毒的维持治疗治疗当前40页，共112页，星期日。硫唑嘌呤 的不良反应骨髓抑制骨髓抑制：5%的病人由于骨髓抑制需要减少剂量或撤药肝脏毒性肝脏毒性：转氨酶升高或胆汁淤积性黄疸消化系统症状消化系统症状：恶心、呕吐过敏现象：过敏现象：发热、僵直、皮疹和间质性的肾炎较常见（2%病人）长期治疗增加了肿瘤的危险性（特别是淋巴瘤）当前41页，共112页，星期日。硫唑嘌呤的安全性不要求进行血药浓度监测，根据耐受性调整剂不要求进行血药浓度监测，根据耐受性调整剂量量减量或停药：减量或停药：明显的血小板减少或白细胞减少时明显的血小板减少或白细胞减少时 明显的肝功能障碍时明显的肝功能障碍时避免使用：避免使用：曾患有肝脏疾病的患者曾患有肝脏疾病的患者 原来有慢性肝病的患者，及时停药，损害仍可呈进行性发展趋势原来有慢性肝病的患者，及时停药，损害仍可呈进行性发展趋势当前42页，共112页，星期日。硫唑嘌呤的安全性硫唑嘌呤硫唑嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸别嘌醇别嘌醇巯基嘌呤甲基巯基嘌呤甲基转移酶转移酶TPMT巯基鸟嘌呤磷酸盐巯基鸟嘌呤磷酸盐TGNs基因多态性基因多态性当前43页，共112页，星期日。硫唑嘌呤的安全性避免与别嘌醇合用避免与别嘌醇合用非用不可时，硫唑嘌呤减量，并增加血常规监非用不可时，硫唑嘌呤减量，并增加血常规监测次数测次数少数病人为硫唑嘌呤纯合子少数病人为硫唑嘌呤纯合子慢代谢者慢代谢者（通过硫（通过硫嘌呤甲基转移酶），骨髓抑制的危险性特别大嘌呤甲基转移酶），骨髓抑制的危险性特别大常规监测全血计数常规监测全血计数当前44页，共112页，星期日。吗替麦考酚酯Mycophenolate Mofetil,MMF 霉酚酸酯，骁悉霉酚酸酯，骁悉(Cellcept)一线免疫抑制剂一线免疫抑制剂体内迅速水解成体内迅速水解成麦考酚酸麦考酚酸(MPA)发挥作用发挥作用当前45页，共112页，星期日。吗替麦考酚酯高度选择性抑制淋巴细胞的高度选择性抑制淋巴细胞的生成及增殖生成及增殖抑制抑制B淋巴细胞形成抗体淋巴细胞形成抗体高效降低粘附分子的活性，高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖可预防及治疗血管性排斥反可预防及治疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发应和减少慢性排斥反应的发生生当前46页，共112页，星期日。吗替麦考酚酯经典合成途径经典合成途径经典合成途径经典合成途径淋巴细胞淋巴细胞中性粒细胞中性粒细胞补救途径补救途径MPA能可逆性地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH),从而抑制T和B淋巴细胞中嘌呤的经典合成途径当前47页，共112页，星期日。吗替麦考酚酯预防和治疗预防和治疗移植排斥反应移植排斥反应进食可使进食可使Cmax降低近降低近40%，空腹服药，空腹服药常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂合用合用肾移植患者：每日肾移植患者：每日2次，每次次，每次1g当前48页，共112页，星期日。吗替麦考酚酯的不良反应副作用远比硫唑嘌呤小副作用远比硫唑嘌呤小胃肠道系统的症状胃肠道系统的症状：腹泻和呕吐：腹泻和呕吐血液系统的症状：白细胞减少血液系统的症状：白细胞减少巨细胞病毒巨细胞病毒(CMV)感染的脓毒血症机会增加感染的脓毒血症机会增加当前49页，共112页，星期日。咪唑立宾咪唑立宾 mizoribin,MZR土壤真菌中分离出来土壤真菌中分离出来阻断嘌呤合成经典途径阻断嘌呤合成经典途径对淋巴细胞产生选择性抗增殖对淋巴细胞产生选择性抗增殖作用作用预防移植排斥反应预防移植排斥反应治疗类风湿性关节炎治疗类风湿性关节炎布累迪宁，布雷青霉素布累迪宁，布雷青霉素当前50页，共112页，星期日。咪唑立宾的不良反应骨髓抑制等不良反骨髓抑制等不良反应较硫硫唑嘌呤小呤小无明无明显肝毒性肝毒性胃胃肠道反道反应当前51页，共112页，星期日。钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂Calcineurin inhibitor,CNIs一线免疫抑制药物一线免疫抑制药物抑制钙调神经蛋白抑制钙调神经蛋白(CN)信号通路，作用于信号通路，作用于T细胞活化早期阶段，阻断细胞活化早期阶段，阻断T细胞的活化、增细胞的活化、增殖过程殖过程主要药物：主要药物：环孢素环孢素 他克莫司他克莫司当前52页，共112页，星期日。CD3CD3ER钙调神经蛋白钙调神经蛋白 PIP2vTCRIL-2受体IP3亲环素或FKBP环孢素或他克莫司NFATcNFATcNFATcCa2+增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白CD3CD3ER钙调神经蛋白钙调神经蛋白 PIP2vIP3NFATcCa2+增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白IL-2或其他细胞因子或其他细胞因子的启动子的启动子PO4-CD3CD3ER钙调神经蛋白钙调神经蛋白vIP3NFATcCa2+增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白当前53页，共112页，星期日。环孢素Cyclosporine A/Ciclosporine A，CsA山地明注射液、新山地明软胶囊、田可、新赛山地明注射液、新山地明软胶囊、田可、新赛斯平斯平广泛地应用于器官移植，治疗和预防移植物抗广泛地应用于器官移植，治疗和预防移植物抗宿主反应（宿主反应（GVHD)；自身免疫疾病、重症肌无；自身免疫疾病、重症肌无力力当前54页，共112页，星期日。当前55页，共112页，星期日。Cyclosporine A土壤多孢子木霉菌中提取土壤多孢子木霉菌中提取在在Ca2+协同下与胞浆环啡林协同下与胞浆环啡林(Cyclophilin,CyP)结合结合主要作用于主要作用于T辅助细胞和细胞毒性辅助细胞和细胞毒性T细胞，对细胞，对抑制性抑制性T细胞细胞 无影响无影响当前56页，共112页，星期日。Cyclosporine A1111个氨基酸构成的环状多肽个氨基酸构成的环状多肽口服后由上段小肠吸收口服后由上段小肠吸收吸收缓慢、变异大吸收缓慢、变异大受胆汁、进食及脂类食物影响受胆汁、进食及脂类食物影响4-8mg/kg，分两次，空腹分两次，空腹微乳化制剂药代动力学特征微乳化制剂药代动力学特征改善改善,但个体差异大但个体差异大当前57页，共112页，星期日。Cyclosporine A不良反应不良反应肾脏毒性肾脏毒性：与阻断与阻断CN有关，有关，与排斥反应难鉴别与排斥反应难鉴别常见：常见：肝脏毒性肝脏毒性，剂量正相关，剂量正相关神经毒性神经毒性：不自主震颤，：不自主震颤，过量的表现过量的表现 高血压、血脂代谢异常、高尿酸血症高血压、血脂代谢异常、高尿酸血症 电解质紊乱（高钾血症）电解质紊乱（高钾血症）牙龈增生、多毛牙龈增生、多毛 当前58页，共112页，星期日。当前59页，共112页，星期日。Cyclosporine A安全性安全性治疗药物监测治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring,TDM)参考参考浓度：度：CC00Early:300 ng/mL3-6 M:250 ng/mL6-12 M:12 4-5当前66页，共112页，星期日。Tacrolimus不良反应不良反应 高血糖高血糖（影响胰岛（影响胰岛细胞，糖耐量降低细胞，糖耐量降低 肾脏毒性肾脏毒性神经毒性神经毒性（震颤、头痛、（震颤、头痛、运动障碍和癫痫运动障碍和癫痫发作）发作）高血压高血压 高血脂高血脂当前67页，共112页，星期日。Tacrolimus安全性安全性经CYP3A微粒体酶系微粒体酶系代谢，不少于15种代谢产物口服避孕药口服避孕药酮康唑、伊曲酮康唑、伊曲康唑康唑,西咪替丁西咪替丁钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂皮质醇激素皮质醇激素苯巴比妥苯巴比妥苯妥英钠苯妥英钠利福平利福平卡马西平卡马西平肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂当前68页，共112页，星期日。哺乳类雷帕霉素靶分子哺乳类雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制剂抑制剂西罗莫司西罗莫司sirolimus,SRL又称雷帕霉素，又称雷帕霉素，Rapamycin,RAPA,RPM当前69页，共112页，星期日。sirolimus吸水链霉菌培养液中分离得到吸水链霉菌培养液中分离得到与与PKBP结合，作用于结合，作用于mTOR作用机制独特，阻断作用机制独特，阻断后期淋巴因子受体信后期淋巴因子受体信息途径息途径,不干扰细胞因子转录合成不干扰细胞因子转录合成当前70页，共112页，星期日。TCRIL-2受体西罗莫司FKBP-mTOR-x Cdk2增殖阻断后期淋巴因子阻断后期淋巴因子信息途径信息途径sirolimusvIL-2 mRNAIL-2 蛋白CD3CD3当前71页，共112页，星期日。ER钙调神经蛋白钙调神经蛋白 PIP2vTCRIP3PO4-NFATcNFATcNFATcCa2+增高亲环素或FKBP环孢素环孢素或或他克莫司他克莫司IL-2 mRNAIL-2 蛋白IL-2或其他细胞因或其他细胞因子的启动子子的启动子IL-2受体-mTOR-x Cdk2增殖钙调神经蛋白钙调神经蛋白 PIP2vNFATcFKBP西罗莫司CD3CD3当前72页，共112页，星期日。sirolimus三烯大环内酯类三烯大环内酯类高脂饮食影响吸收高脂饮食影响吸收半衰期半衰期57-63hr57-63hr1 1天天1 1次给药次给药 首剂负荷量首剂负荷量6mg6mg 维持剂量维持剂量2mg2mg当前73页，共112页，星期日。sirolimus与与环孢素和皮质激素联合使用环孢素和皮质激素联合使用，预防实体，预防实体器官排斥反应的发生器官排斥反应的发生对于已发生或很可能与钙调磷酸酶抑制对于已发生或很可能与钙调磷酸酶抑制剂相关的肾毒性患者，常用剂相关的肾毒性患者，常用RPM与与MMF或或Pred联合应用避免永久性的肾损害联合应用避免永久性的肾损害当前74页，共112页，星期日。sirolimus口服液：口服液：60ml:60mg稀释于清水或橙汁（稀释于清水或橙汁（orange juice）中，充）中，充分搅拌后立即饮用分搅拌后立即饮用 保存于保存于28度度开封后一个月内用完开封后一个月内用完当前75页，共112页，星期日。sirolimus的不良反应及安全性剂量依赖性的高胆剂量依赖性的高胆固醇和高血脂固醇和高血脂肾毒性数据不充足肾毒性数据不充足贫血、白细胞减贫血、白细胞减少、血小板减少少、血小板减少发热和胃肠道症发热和胃肠道症状状电解质紊乱电解质紊乱应预防卡氏肺囊虫应预防卡氏肺囊虫肺炎和巨细胞病毒肺炎和巨细胞病毒感染感染经经CYP3A4酶系代谢，酶系代谢，警惕药物相互作用警惕药物相互作用当前76页，共112页，星期日。抗淋巴细胞抗体制剂抗淋巴细胞抗体制剂多克隆抗体多克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体抗淋巴细胞血清(Antilymphocyte serum,ALS)抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白(Antilymphocyte globulin,ALG)抗胸腺细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白(Antithymocyte globulin,ATG)抗抗T细胞单克隆抗体：细胞单克隆抗体：OKT3抗抗IL-2受体抗克隆抗体：达利株单抗（赛尼派）受体抗克隆抗体：达利株单抗（赛尼派）巴利西单抗（舒莱）巴利西单抗（舒莱）当前77页，共112页，星期日。多克隆抗体制剂阻断抗原与淋巴细胞的结合、杀灭和清除阻断抗原与淋巴细胞的结合、杀灭和清除淋巴细胞，实现免疫抑制淋巴细胞，实现免疫抑制-清除性抗体清除性抗体对淋巴细胞无关的抗原（血小板、红细胞）可对淋巴细胞无关的抗原（血小板、红细胞）可发生交叉反应而导致全血象降低发生交叉反应而导致全血象降低动物源性，易诱发动物源性，易诱发“细胞因子释放综合征细胞因子释放综合征”，出现寒颤、发热、恶心、呕吐、腹泻等出现寒颤、发热、恶心、呕吐、腹泻等 首剂反应首剂反应强烈的免疫抑制，易造成过度免疫状态强烈的免疫抑制，易造成过度免疫状态当前78页，共112页，星期日。多克隆抗体制剂应用治疗、预防急性排斥反应治疗、预防急性排斥反应治疗治疗耐激素性排斥反应耐激素性排斥反应，即激素冲击未逆，即激素冲击未逆转的排斥反应转的排斥反应血管性排斥反应血管性排斥反应Scr迅速升高或出现无尿迅速升高或出现无尿当前79页，共112页，星期日。抗CD3单克隆抗体-OKT3破坏、清除体内特异性淋巴破坏、清除体内特异性淋巴细胞胞亚群群-清除清除性抗体性抗体治治疗难治性急性排斥反治性急性排斥反应术后早期后早期肾功能不良，功能不良，发生急性生急性肾小管坏小管坏死死当前80页，共112页，星期日。抗细胞因子受体单克隆抗体 抗IL-2R(抗-CD25)抗体T细胞表面细胞表面IL-2R的的a 亚单位结合，阻断亚单位结合，阻断T细胞细胞增值和分化增值和分化抑制性抗体抑制性抗体预防急性期排斥反应预防急性期排斥反应达利珠单抗达利珠单抗(Daclizumab)：重组人源化重组人源化 赛尼哌赛尼哌1mg/kg，术前，术前24hr给一次，术后给一次，术后每每2周给一次，共周给一次，共5次次巴利昔单抗巴利昔单抗(Basiliximab)：人：人-鼠嵌合型鼠嵌合型 舒莱，每次舒莱，每次20mg，术前，术前2hr及术后及术后4d各一次各一次当前81页，共112页，星期日。当前82页，共112页，星期日。当前83页，共112页，星期日。肾移植免疫抑制药物治疗当前84页，共112页，星期日。免疫抑制治疗的目标主要目标：主要目标：预防同种异源移植物由于排斥而丢失预防同种异源移植物由于排斥而丢失新的目标：新的目标：防止所有急性排斥事件防止所有急性排斥事件急性排斥事件影响长期存活率急性排斥事件影响长期存活率治疗急性排斥花费较高治疗急性排斥花费较高急性排斥反应与死亡相关急性排斥反应与死亡相关当前85页，共112页，星期日。免疫抑制治疗免疫免疫抑制抑制不足不足免疫免疫抑制抑制过度过度排斥、排斥、移植肾移植肾失功失功感染、感染、肿瘤肿瘤选择合适的免疫抑制方案，进行科学地、个体化用药选择合适的免疫抑制方案，进行科学地、个体化用药当前86页，共112页，星期日。免疫抑制药物治疗免疫抑制药物治疗诱导治疗诱导治疗维持治疗维持治疗治疗排斥反应治疗排斥反应预防预防当前87页，共112页，星期日。诱导治疗肾移植术前或者术后肾移植术前或者术后2周内使用清除性或抑周内使用清除性或抑制性抗体对受者进行的免疫抑制治疗制性抗体对受者进行的免疫抑制治疗迅速抑制患者的淋巴系统，阻断排异反应迅速抑制患者的淋巴系统，阻断排异反应的发生的发生当前88页，共112页，星期日。诱导治疗诱导治疗优点：优点：推迟首次排斥时间、降低发生率推迟首次排斥时间、降低发生率推迟具有肾毒性的推迟具有肾毒性的CNI使用时间、减少用使用时间、减少用量量缺点：缺点：花费较大花费较大容易发生首剂反应（容易发生首剂反应（抑制性抗体较抑制性抗体较少少）过度免疫抑制，感染和肿瘤过度免疫抑制，感染和肿瘤诱导治疗适合于致敏患者诱导治疗适合于致敏患者使用抗体诱导治疗有逐渐增多的趋势使用抗体诱导治疗有逐渐增多的趋势当前89页，共112页，星期日。诱导治疗诱导治疗-抗体的选择抗体的选择高度致敏和排斥危险性高的病人高度致敏和排斥危险性高的病人多克隆抗体多克隆抗体OKT3排斥危险性低的病人排斥危险性低的病人赛尼派、舒莱赛尼派、舒莱当前90页，共112页，星期日。抗体诱导治疗舒莱：舒莱：每次每次20mg，术前术前2hr及术后及术后4d各一次各一次 价格：价格：9960元元/支，支，20mg/支，支，2赛尼派：赛尼派：赛尼哌赛尼哌1mg/kg，术前术前24hr给一次，术给一次，术后每后每2周给一次，共周给一次，共5次次（国内一般用（国内一般用2次）次）5050元元/支，支，25mg/支，支，4当前91页，共112页，星期日。维持治疗当前92页，共112页，星期日。维持治疗维持治疗终生用药终生用药个体化治疗个体化治疗尽量使免疫抑制达到最佳平衡状态尽量使免疫抑制达到最佳平衡状态-既可以既可以防止排斥反应，又避免过度免疫抑制引起防止排斥反应，又避免过度免疫抑制引起感染和肿瘤感染和肿瘤联合用药联合用药降低单一药物的毒性降低单一药物的毒性相加和协同作用相加和协同作用当前93页，共112页，星期日。维持治疗维持治疗常用免疫抑制剂常用免疫抑制剂钙调磷酸酶抑制剂（钙调磷酸酶抑制剂（CNICNI）环孢素环孢素(CsA)(CsA)他克莫司他克莫司(TAC,FK506)(TAC,FK506)抗代谢药抗代谢药吗替麦考酚酯（骁悉，吗替麦考酚酯（骁悉，MMFMMF）硫唑嘌呤硫唑嘌呤(AZA)(AZA)皮质类固醇皮质类固醇(ST)(ST)mTORmTOR抑制剂抑制剂西罗莫司西罗莫司(SRL)(SRL)当前94页，共112页，星期日。常用免疫抑制方案常用免疫抑制方案CsA+MMF+STCsA+Aza+STTAC+MMF+ST TAC+Aza+STCsA+SRL+STTAC+SRL+ST当前95页，共112页，星期日。免疫抑制方案免疫抑制方案术后时间术后时间环孢素环孢素骁悉骁悉泼尼松泼尼松(龙龙)（天）（天）(mg/kg)(mg/kg)(g)(g)(mg)(mg)0 00.750.75 100010001 15-85-81.51.5 100010002 25-85-81.51.5 100010003 35-85-81.51.5 5005004-304-305-85-81.51.5 30-2030-2031-18131-181逐渐减量逐渐减量1.51.5逐渐减量逐渐减量 1821824-54-51.51.5 5-105-103653654 41.51.5 5-105-10当前96页，共112页，星期日。肾移植患者日常花费新山地明25mg/#=12.08元,1盒50#=604元田可 25mg/#=6.98元 1盒50#=349元6mg/kg.d50kg/25mg12.08元=144.96元/d,4348.8元/m骁悉 250mg/#=19.25 1盒40#=770元1000mg/250mg.d 19.25=77元/d,2310元/m硫唑嘌呤50mg/#=2.69元 1盒100#=269元2.5mg/kg.d50kg/50mg 2.69=6.7元/d,201.8元/m美卓乐 4mg/#=1.67 1瓶30#=50元强的松龙5mg/#=0.09元 1瓶100#=9.1元普乐可复1mg/#=44.58元,1盒100#=4458元0.1mg/kg.d50kg/1mg 44.58=222.9元/d,6687元/m当前97页，共112页，星期日。肾移植并发症排斥反应排斥反应肾移植术后感染肾移植术后感染肝脏损害肝脏损害血液系统并发症血液系统并发症心血管并发症心血管并发症外科并发症外科并发症急性肾小管坏死急性肾小管坏死胃肠道并发症胃肠道并发症恶性肿瘤恶性肿瘤心理情绪改变心理情绪改变当前98页，共112页，星期日。治疗排斥反应急性排斥反应当前99页，共112页，星期日。急性排斥反应急性排斥反应(acute rejection,AR)危险因素年轻受者年轻受者以往肾移植早期失败者以往肾移植早期失败者尸体肾移植尸体肾移植HLA错配数较多错配数较多供肾缺血时间较长供肾缺血时间较长移植肾功能延迟恢复移植肾功能延迟恢复移植后高血压移植后高血压供受者细胞因子基因多态性供受者细胞因子基因多态性当前100页，共112页，星期日。急性排斥反应急性排斥反应(acute rejection,AR)临床表现临床表现发热、血压升高发热、血压升高尿量减少尿量减少移植肾肿大、质硬、压痛移植肾肿大、质硬、压痛肾功能减退肾功能减退乏力、腹胀、头痛、心动过速、食欲减退、乏力、腹胀、头痛、心动过速、食欲减退、情绪不稳、烦躁不安等情绪不稳、烦躁不安等当前101页，共112页，星期日。急性排斥反应的治疗急性排斥反应的治疗激素冲击治疗激素冲击治疗甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙500-1000mg500-1000mg，3-53-5天天75%75%急性排斥反应逆转急性排斥反应逆转抗体治疗抗体治疗OKTOKT3 3 5mg5mg，10-1410-14天天90%90%急性排斥反应逆转急性排斥反应逆转当前102页，共112页，星期日。急性排斥反应的治疗急性排斥反应的治疗难治性排斥反应的治疗难治性排斥反应的治疗在激素冲击或抗体治疗的情况下仍有排异在激素冲击或抗体治疗的情况下仍有排异再次抗体治疗再次抗体治疗，40%-50%40%-50%有效有效从环孢素换成他克莫司，并配合骁悉，从环孢素换成他克莫司，并配合骁悉，75%75%有有效效当前103页，共112页，星期日。肾移植术后感染感染是肾移植术后最常见的死亡原因感染是肾移植术后最常见的死亡原因细菌感染：占感染的细菌感染：占感染的2/3，毒力较强的致病菌，毒力较强的致病菌病毒感染：发病率高达病毒感染：发病率高达90%，最常见，最常见CMV感染感染真菌感染：深部真菌感染是常见的严重并发症真菌感染：深部真菌感染是常见的严重并发症卡氏肺孢子虫感染：确诊困难，疑似者尽早治疗卡氏肺孢子虫感染：确诊困难，疑似者尽早治疗当前104页，共112页，星期日。肾移植术后感染感染治疗感染治疗手术预防：围手术期预防性用药手术预防：围手术期预防性用药经验性治疗：广谱抗菌药、抗病毒药经验性治疗：广谱抗菌药、抗病毒药特异性治疗：分离特定微生物后，针对特特异性治疗：分离特定微生物后，针对特定病原选择治疗药物定病原选择治疗药物慎用肾毒性药物慎用肾毒性药物当前105页，共112页，星期日。肝脏损害常见原因：环孢素、硫唑嘌呤等药物毒性常见原因：环孢素、硫唑嘌呤等药物毒性反应，肝炎或其他病毒感染反应，肝炎或其他病毒感染治疗策略：停用环孢素、硫唑嘌呤，改用治疗策略：停用环孢素、硫唑嘌呤，改用普乐可复等治疗普乐可复等治疗当前106页，共112页，星期日。血液系统并发症血液系统并发症常见表现：白细胞减少伴中性粒细胞减少常见表现：白细胞减少伴中性粒细胞减少原因：药物、病毒、严重的原因：药物、病毒、严重的G-败血症败血症治疗策略：治疗策略：合理用药，减少用量，必要时使用促红细合理用药，减少用量，必要时使用促红细胞生成素胞生成素当前107页，共112页，星期日。心血管并发症冠心病和脑血管意外冠心病和脑血管意外心力衰竭心力衰竭高血压高血压高血脂高血脂当前108页，共112页，星期日。胃肠道并发症表现：食管、胃肠、胰腺功能紊乱、胃肠表现：食管、胃肠、胰腺功能紊乱、胃肠炎症和溃疡等炎症和溃疡等原因：大剂量激素、细菌感染、药物等原因：大剂量激素、细菌感染、药物等预防与治疗：移植后早期使用抑酸剂避免预防与治疗：移植后早期使用抑酸剂避免溃疡和消化道出血溃疡和消化道出血当前109页，共112页，星期日。重点内容掌握肾移植排斥反应的种类掌握肾移植排斥反应的种类掌握临床常用免疫抑制剂种类、作用特点掌握临床常用免疫抑制剂种类、作用特点掌握肾移植维持期治疗方案掌握肾移植维持期治疗方案掌握常用的诱导免疫治疗药物用法掌握常用的诱导免疫治疗药物用法掌握急性排斥反应的治疗掌握急性排斥反应的治疗当前110页，共112页，星期日。思考题1、肾移植排斥反应分哪几种，主要治疗措施、肾移植排斥反应分哪几种，主要治疗措施有哪些？有哪些？2、肾移植维持期常用的免疫抑制方案？、肾移植维持期常用的免疫抑制方案？3、急性排斥反应治疗方法有哪些？、急性排斥反应治疗方法有哪些？当前111页，共112页，星期日。当前112页，共112页，星期日。