第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析教学课件

第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析幻灯片优选第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析Ppt前言前言局麻药物的局麻药物的化学结构化学结构前言前言前言前言 一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物物具有对氨基苯甲具有对氨基苯甲酸酯的母体酸酯的母体第一节第一节 结构与性质结构与性质结构中芳伯氨基结构中芳伯氨基未被取代，而在芳未被取代，而在芳环对位有取代环对位有取代芳伯氨基芳伯氨基酯键酯键,易水解易水解脂烃胺脂烃胺Cl反应反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物 芳伯氨基被芳伯氨基被酰化酰化 共性为具有芳共性为具有芳酰氨基酰氨基盐酸利多卡因盐酸利多卡因盐酸布比卡因盐酸布比卡因盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因三、主要化学性质三、主要化学性质1 1、芳伯氨基特性、芳伯氨基特性 对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸酯酯类类：具具有有芳芳伯伯氨氨基（盐酸丁卡因除外）基（盐酸丁卡因除外）可显重氮化可显重氮化-偶合反应偶合反应与芳醛缩合与芳醛缩合 易氧化变色易氧化变色 亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法 酰酰苯苯胺胺类类：具具芳芳酰酰氨氨基基，酸酸性性条条件件下下水水解产物具芳伯氨基解产物具芳伯氨基盐酸利多卡因盐酸利多卡因盐酸布比卡因盐酸布比卡因盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因盐的水溶液较稳定盐的水溶液较稳定原因：酰胺基邻位存在原因：酰胺基邻位存在两个甲基，受空间位阻两个甲基，受空间位阻影响，较难水解影响，较难水解2 2、水解特性：、水解特性：水解速度受光、热或碱性条件的影响水解速度受光、热或碱性条件的影响3 3、弱碱性：、弱碱性：脂脂烃烃胺胺侧侧链链为为叔叔胺胺氮氮原原子子（苯苯佐佐卡卡因因除外），具有弱碱性除外），具有弱碱性 要采用非水溶液滴定法要采用非水溶液滴定法 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应与生物碱沉淀剂发生沉淀反应4 4、溶解性：、溶解性：具具芳芳伯伯氨氨基基，或或同同时时具具脂脂烃烃胺胺侧侧链链，游游离离碱碱多多为为碱碱性性油油状状物物或或低低熔熔点点固固体体，难难溶溶于于水水，可溶于有机溶剂可溶于有机溶剂 盐盐酸酸盐盐均均为为白白色色结结晶晶或或结结晶晶性性粉粉末末，具具有有一一定定的的熔熔点点。在在水水和和乙乙醇醇中中易易溶溶，难难溶溶于于乙乙醚、氯仿等有机溶剂醚、氯仿等有机溶剂 普普鲁鲁卡卡因因盐盐酸酸盐盐水水溶溶液液加加氢氢氧氧化化钠钠或或碳碳酸酸钠溶液，有油状的普鲁卡因析出钠溶液，有油状的普鲁卡因析出5 5、与重金属离子反应的特性、与重金属离子反应的特性 酰苯胺类的酰胺氮可与铜离子或钴离子络合，酰苯胺类的酰胺氮可与铜离子或钴离子络合，生成有色配位化合物。可溶于氯仿等有机溶生成有色配位化合物。可溶于氯仿等有机溶剂。剂。6 6、UV,IRUV,IR第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、重氮化一、重氮化-偶合反应偶合反应注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试一萘酚试剂。剂。直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因的鉴别（直接）（直接）特例：盐酸丁卡因特例：盐酸丁卡因COOCH2CH2N(C H3)2CH3(CH2)3NHHCl分子结构中不具芳伯氨基分子结构中不具芳伯氨基芳香仲胺芳香仲胺芳香仲胺芳香仲胺酸性酸性亚硝酸钠试液亚硝酸钠试液乳白色乳白色N-亚硝基化合物沉淀亚硝基化合物沉淀与具有芳伯氨基的同类药物区别与具有芳伯氨基的同类药物区别二、与重金属离子反应二、与重金属离子反应1.与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应3羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应2与汞离子的反应与汞离子的反应1.1.盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因的鉴别 三、三、水解产物反应水解产物反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因普鲁卡因油状物油状物对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠 +二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变蓝色）（使湿润的红色石蕊试纸变蓝色）对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）+使湿润的红色使湿润的红色石蕊试纸变蓝石蕊试纸变蓝HCl2.苯佐卡因的鉴别苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）（碘仿臭气，黄色沉淀）四、制备衍生物测熔点四、制备衍生物测熔点1 1三硝基苯酚衍生物三硝基苯酚衍生物盐酸利多卡因盐酸利多卡因ChP（2010）鉴别鉴别取本品取本品0.2g，加水，加水20ml溶解。溶解。（1）取取溶溶液液10ml，加加三三硝硝基基苯苯酚酚试试液液10ml，即即生生成成沉沉淀淀；滤滤过过，沉沉淀淀用用水水洗洗涤涤后后，干干燥燥，依依法法测测定定（附附录录C），熔熔点点为为228232，熔熔融融时同时分解。时同时分解。盐酸布比卡因盐酸布比卡因ChP（2010）（熔点：（熔点：194）2.2.硫氰酸盐衍生物硫氰酸盐衍生物盐酸丁卡因盐酸丁卡因ChP（2010）鉴鉴别别（1）取取本本品品约约0.1g，加加5%醋醋酸酸钠钠溶溶液液10ml溶溶解解后后，加加25%硫硫氰氰酸酸铵铵溶溶液液1ml，即即析析出出白白色色结结晶晶；滤滤过过，结结晶晶用用水水洗洗涤涤，在在80干干燥燥，依法测定（附录依法测定（附录C），熔点约为），熔点约为131。五、紫外特征吸收光谱法五、紫外特征吸收光谱法1.在在max处测定供试液的吸光度。处测定供试液的吸光度。例如：盐酸布比卡因在例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L盐酸中盐酸中（0.40mg/ml），于），于max=263nm和和max=271nm测定最大吸收，其吸光度分别为测定最大吸收，其吸光度分别为0.530.58与与0.430.482.在规定的浓度测定在规定的浓度测定max例如：盐酸普鲁卡因胺片，例如：盐酸普鲁卡因胺片，5g/ml，在，在max=280nm处有最大吸收。处有最大吸收。六、红外吸收光谱法六、红外吸收光谱法盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因ChP（2010）盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。35003100cm-1N-H2645cm-1N-H+1600cm-11511cm-1C=C1640cm-1C=O1280cm-1第三节第三节 特殊杂质的检查特殊杂质的检查一一、盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因注注射射液液中中对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸的检查的检查 杂质：杂质：灭菌温度、时间、灭菌温度、时间、pH、贮藏、贮藏时间、光、金属离子等影响时间、光、金属离子等影响 ChPChP规定规定：盐酸普鲁卡因及其注射液、：盐酸普鲁卡因及其注射液、注射用盐酸普鲁卡因检查对氨基苯甲酸注射用盐酸普鲁卡因检查对氨基苯甲酸杂质杂质 限量限量：原料、注射用灭菌粉：原料、注射用灭菌粉 0.5%0.5%注射液注射液 1.2%1.2%检查方法检查方法 20102010版：版：HPLCHPLC法法 二、盐酸氯普卡因注射液中有关物质和二、盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查光解产物的检查 由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生过程中会产生4-氨基氨基-2-氯苯甲酸，影响疗氯苯甲酸，影响疗效和成品的颜色，故此需要对降解产物进效和成品的颜色，故此需要对降解产物进行检查行检查1、高效液相色谱法（、高效液相色谱法（HPLC）2、高效液相色谱与质谱联用法（、高效液相色谱与质谱联用法（LC-MS）LC-MS分析：分析：1、色谱条件、色谱条件 Zobax SB-C18(150 mm4.6 mm,i.d.,5 m)Column temperature:25 Mobile phase:0.5%HAc-CH3CN(0.5%HAc)=87:13flow rate:1.0 ml/minDetection wavelength:254 nm2、质谱条件、质谱条件Positive Scan mode 80600 mau喷雾电压：喷雾电压：4000V裂解电压：裂解电压：70V干燥气（干燥气（N2）：）：9.5 L/min干燥气压力：干燥气压力：40psi干燥气温度：干燥气温度：350三、盐酸利多卡因注射液中三、盐酸利多卡因注射液中2,62,6二甲二甲基苯胺及其他杂质的检查基苯胺及其他杂质的检查 采用高效液相色谱法采用高效液相色谱法 限量：限量：2,62,6二甲基苯胺二甲基苯胺 0.04%0.04%其他单个杂质其他单个杂质 0.5%0.5%其他杂质总限量其他杂质总限量 1.0%1.0%四、盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查四、盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查长效酰胺类局麻药，长效酰胺类局麻药，R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大盐酸罗哌卡因心脏毒性大临床使用临床使用S盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因检查方法：毛细管电泳法检查方法：毛细管电泳法第四节第四节 含量的测定含量的测定一、亚硝酸钠滴定法一、亚硝酸钠滴定法1 1、原理、原理终点指示：永停法终点指示：永停法（外指示剂法）（外指示剂法）例：中国药典收载有例：中国药典收载有具有芳伯氨基的药物具有芳伯氨基的药物盐酸普鲁卡因及其注射盐酸普鲁卡因及其注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、注射用盐酸普鲁卡因剂、注射用盐酸普鲁卡因 具有潜在芳伯氨基的药物具有潜在芳伯氨基的药物 醋氨苯砜及其注射液醋氨苯砜及其注射液具酰胺具酰胺,经水解经水解芳香族硝基化合物芳香族硝基化合物,经还原经还原无味氯霉素无味氯霉素2 2、主要测定条件、主要测定条件（1 1）加入适量）加入适量KBrKBr加速反应加速反应:KBr:KBr为催化剂为催化剂不同的酸影响反应速度：不同的酸影响反应速度：HBr HCl HNOHBr HCl HNO3 3、H H2 2SOSO4 4NaNO2+HClHNO2+NaClK1K2K K1 1300 K300 K2 2 加入加入KBrKBr，可增大被，可增大被测溶液中测溶液中NONO+的浓度的浓度 在盐酸存在下重氮化反应在盐酸存在下重氮化反应 （2 2）加过量盐酸的作用：）加过量盐酸的作用：胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大 可以加快重氮化反应速度可以加快重氮化反应速度 增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性 防止偶氮氨基化合物的生成防止偶氮氨基化合物的生成结论：加速反应结论：加速反应注意事项：酸度不能过大注意事项：酸度不能过大 L 会阻碍芳伯氨基会阻碍芳伯氨基的游离，影响反应的游离，影响反应速度速度L 可使亚硝酸分解可使亚硝酸分解 芳胺类药物芳胺类药物:酸的摩尔比酸的摩尔比=1:2.5=1:2.56 6（3 3）控制温度：在）控制温度：在10103030条件下滴定条件下滴定 温温度度每每升升高高lOlO，重重氮氮化化反反应应则则加加快快2.52.5倍倍，但重氮盐分解速度亦相应地加速但重氮盐分解速度亦相应地加速2 2倍倍 若温度过低，反应又太慢若温度过低，反应又太慢（4 4）滴定管尖端插入液面下滴定）滴定管尖端插入液面下滴定 滴定速度：先快后慢滴定速度：先快后慢 滴滴定定时时将将滴滴定定管管尖尖端端插插入入液液面面下下约约2/32/3处处，一一次次把把大大部部分分亚亚硝硝酸酸钠钠滴滴定定液液在在搅搅拌拌下下迅迅速速加加入，使其尽快反应入，使其尽快反应 将将滴滴定定管管尖尖端端提提出出液液面面，用用少少量量水水淋淋洗洗尖尖端，再缓缓滴定端，再缓缓滴定 在在近近终终点点时时，剩剩余余的的芳芳伯伯氨氨基基的的浓浓度度极极稀稀，需需在在最最后后一一滴滴加加入入后后，搅搅拌拌1 15min5min，再再确确定定终点是否真正到达终点是否真正到达3.指示终点的方法指示终点的方法(1)永停滴定法永停滴定法溶液溶液检流计检流计终点前：终点前：无过量无过量无电流无电流HNO2终点时：有过量终点时：有过量有电流（使指针偏离零有电流（使指针偏离零HNO2永停在某一位置）永停在某一位置）(2)外指示剂法外指示剂法用用KI-淀粉指示剂淀粉指示剂指示终点的原理：指示终点的原理：2NaO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O（3）内指示剂法）内指示剂法 中性红中性红不可逆指示剂不可逆指示剂(4)电位法电位法