合理使用抗菌药物南通三人民医院

1会计学合理使用抗菌药物南通三人民医院合理使用抗菌药物南通三人民医院目录目录1.1.1.1.合理用药概述合理用药概述合理用药概述合理用药概述2.2.2.2.如何选择抗菌药物如何选择抗菌药物如何选择抗菌药物如何选择抗菌药物-抗菌药物特点抗菌药物特点抗菌药物特点抗菌药物特点3.3.3.3.重视病原学检查重视病原学检查重视病原学检查重视病原学检查4.4.4.4.药敏与临床药敏与临床药敏与临床药敏与临床-如何选择如何选择如何选择如何选择5.5.5.5.药代学与药动学药代学与药动学药代学与药动学药代学与药动学-如何使用如何使用如何使用如何使用第1页/共111页WHO合理用药定义合理用药定义n n合理用药要求患者接受的药物适合他们的临床需要、药物的剂量符合他们个体需要、疗程足够、药价对患者及其社区最为低廉。最小有效最小有效剂量剂量最短必需最短必需疗程疗程第2页/共111页合理处方必须符合下列标准合理处方必须符合下列标准 n n(1)(1)适当的适应证：处方药物的决定完全符合医学原理适当的适应证：处方药物的决定完全符合医学原理,且且该药物治疗是安全有效的；该药物治疗是安全有效的；n n(2)(2)适当的药物：药物的选择是基于有效性、安全性、经适当的药物：药物的选择是基于有效性、安全性、经济性考虑；济性考虑；n n(3)(3)适当的患者：患者无用药禁忌证、发生不良反应的可适当的患者：患者无用药禁忌证、发生不良反应的可能性最小、患者能接受该药；能性最小、患者能接受该药；n n(4)(4)适当的信息：给患者提供与其疾病和药物相关的、准适当的信息：给患者提供与其疾病和药物相关的、准确、重要和清楚的信息；确、重要和清楚的信息；n n(5)(5)适当的观察：应该恰当地观察预料中的意外和药物作适当的观察：应该恰当地观察预料中的意外和药物作用。用。第3页/共111页抗菌药物合理使用抗菌药物合理使用n n有指针n n安全n n有效有效控制感染，达到最佳有效控制感染，达到最佳疗效疗效预防和减少抗菌药物毒副预防和减少抗菌药物毒副反应反应剂量和疗程合理，防止耐剂量和疗程合理，防止耐药株产生药株产生避免菌群失调避免菌群失调给药方式合理给药方式合理第4页/共111页工欲善其事，必先利其器工欲善其事，必先利其器n n常用抗菌药物-特点第5页/共111页常用抗菌药物常用抗菌药物n n青霉素类n n头孢菌素类n n碳青霉烯类n n氨基糖苷类n n氟喹诺酮类n n大环内酯类n n其他第6页/共111页常用抗菌药物特点常用抗菌药物特点-青霉素类n n繁殖期杀菌剂n n水溶性好，组织分布广n n毒低n n对敏感菌感染疗效肯定n n价廉n n诱导耐药低第7页/共111页青霉素类临床常用药物n n天然青霉素：高效，主要针对球菌。n n耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林n n氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林，胆汁排泄率高，脑脊液浓度能达治疗浓度n n对铜绿假单胞菌有效：美洛西林、哌拉西林、替卡西林，胆汁排泄率高，脑脊液浓度对铜绿无效第8页/共111页头孢菌素特点n n具有青霉素类优良属性n n广谱，覆盖常见致病菌n n耐酶、耐酸n n过敏少、轻n n缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差第9页/共111页头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（）头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）第10页/共111页头孢菌素类临床常用药物特点n n一代：头孢唑林，耐酶、肾毒性低，不入脑。n n二代：头孢夫辛，低毒、耐酶，入脑但疗效不著，头孢替安难入脑，头孢孟多有出血倾向。n n三代：诱导酶产生 头孢哌酮：不耐酶，不入脑，肝胆排，抗绿脓。头孢他定：抗绿脓，耐酶，入脑。头孢曲松：肝胆排，半衰长，入脑。头孢噻肟：肠杆菌科最强，入脑。四代：对阳性菌作用加强，对广谱内酰胺酶稳定。第11页/共111页其他内酰胺类 药效学特点头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类 氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，胆汁排泄率高，耐酶碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌（对MRSA、不典型病原体 （泰能）嗜麦芽窄食单胞菌效差）第12页/共111页氨基糖苷类n n静止期杀菌剂静止期杀菌剂静止期杀菌剂静止期杀菌剂n n浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素n nPAE PAE 金葡菌、肺炎杆菌、金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌绿脓杆菌4-8h4-8hn n不需作过敏试验不需作过敏试验不需作过敏试验不需作过敏试验n n不同程度的耳、肾毒性不同程度的耳、肾毒性不同程度的耳、肾毒性不同程度的耳、肾毒性n n不作为一线药物使用不作为一线药物使用不作为一线药物使用不作为一线药物使用n n作为需氧革兰阴性杆菌严重感作为需氧革兰阴性杆菌严重感作为需氧革兰阴性杆菌严重感作为需氧革兰阴性杆菌严重感染的选用药物染的选用药物染的选用药物染的选用药物第13页/共111页氨基糖甙类常用抗菌药物n n异帕米星稳定性优于阿米卡星，对铜绿以外的阴性菌作用更强。n n妥布霉素对铜绿的作用较强，但对钝化酶不稳定。第14页/共111页林可霉素类n n抗G，抗厌氧菌。n n克林优于林可。n n抗菌作用强，用于金葡菌和厌氧菌感染：*血、骨、骨髓、关节中浓度高 *伪膜性肠炎发生率低第15页/共111页氟喹诺酮类n n广谱：G为主，耐药菌，不典型病原体n n杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)长，半衰期长n n口服生物利用度较高，分布广n n胞内穿透力强n n作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用n n细菌耐药快，交叉耐药第16页/共111页喹诺酮类常用抗菌药物n n尽管近年上市不少新型喹诺酮类药物，但对阴性菌的作用均未超过环丙沙星。对除艰难梭菌以为的厌氧菌有效n n耐药率已有显著升高，新型喹诺酮对肺炎球菌和厌氧菌的抗菌活性显著增加。n n对糖代谢紊乱和QT延长者应慎用。n nMPC（防耐药变异浓度）理论研究表明：莫西沙星优于其它，浓度依赖性杀菌剂。第17页/共111页大环内酯类革兰阳性菌和常见社区感染病原体，革兰阳性菌和常见社区感染病原体，青霉素过敏者的替代用药青霉素过敏者的替代用药亚太区肺炎球菌的耐药率快速上升，亚太区肺炎球菌的耐药率快速上升，可能导致临床治疗失败可能导致临床治疗失败不典型病原体具有良好抗菌活性，半不典型病原体具有良好抗菌活性，半衰期长衰期长组织内浓度高，体内活性超过体外组织内浓度高，体内活性超过体外不良反应少不良反应少第18页/共111页常用抗MRSA药物特点n n去甲万古霉素与万古霉素疗效相同，宜监去甲万古霉素与万古霉素疗效相同，宜监测血药浓度。测血药浓度。n n替考拉宁对溶血性葡萄球菌无效，对其他替考拉宁对溶血性葡萄球菌无效，对其他阳性菌的疗效与万古霉素相似。半衰期长，阳性菌的疗效与万古霉素相似。半衰期长，难以透过血脑屏障。难以透过血脑屏障。n n夫西地酸：对夫西地酸：对MRSAMRSA有良好抗菌活性，但对有良好抗菌活性，但对腐生葡萄球菌以及其他阳性菌作用差，易腐生葡萄球菌以及其他阳性菌作用差，易耐药。经胆汁排泄。耐药。经胆汁排泄。n n利奈唑胺：对利奈唑胺：对MRSAMRSA等阳性菌具有较强抗菌等阳性菌具有较强抗菌活性，长期使用可导致骨髓抑制。活性，长期使用可导致骨髓抑制。n n达托霉素：限用于右心血流感染，分布容达托霉素：限用于右心血流感染，分布容积小，体外对链球菌有效，但体内无效，积小，体外对链球菌有效，但体内无效，被肺表面活性物质灭活，不用于肺部感染被肺表面活性物质灭活，不用于肺部感染n n替加环素：抗菌谱广，半衰期长，除铜绿替加环素：抗菌谱广，半衰期长，除铜绿假单胞菌以为基本敏感，不入脑。假单胞菌以为基本敏感，不入脑。第19页/共111页磷霉素n n化学合成类药物，分子小化学合成类药物，分子小n n与其他抗生素协同作用与其他抗生素协同作用与其他抗生素协同作用与其他抗生素协同作用n n组织分布好：蛋白结合率低，入组织分布好：蛋白结合率低，入组织分布好：蛋白结合率低，入组织分布好：蛋白结合率低，入CSFCSFCSFCSFn n谱广，对常见致病菌具良好作用谱广，对常见致病菌具良好作用n n毒性低毒性低n n肝肾功能不全者安全使用肝肾功能不全者安全使用n n价廉价廉第20页/共111页磺胺药磺胺药n n肺孢子虫感染的首选用药n n用于敏感菌所致尿路感染，肠道感染n n皮疹、黄疸和肝脏毒性第21页/共111页硝唑咪唑类硝唑咪唑类n n对厌氧菌具有较强抗菌活性n n口服可用于治疗幽门螺杆菌n n艰难梭菌感染第22页/共111页重视病原学重视病原学病原学观念病原学观念用药之前用药之前留取标本留取标本病原明确病原明确病原明确病原明确靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗经验用经验用经验用经验用药药药药循证基循证基循证基循证基础础础础经验用经验用经验用经验用药药药药规范合规范合规范合规范合理理理理第23页/共111页如何选用抗菌药物如何选用抗菌药物-病原学考病原学考量量病情严重度病情严重度可能致病菌可能致病菌类型、部位类型、部位感染感染如何确定病原体如何确定病原体再评价再评价第24页/共111页重视病原体检查n n每种感染性疾病均有其特异性病原微生物。每种感染性疾病均有其特异性病原微生物。n n病原的检测是确诊感染性疾病的主要依据。病原的检测是确诊感染性疾病的主要依据。n n准确的检测是确定治疗方案的基础。准确的检测是确定治疗方案的基础。n n标本取材不佳，检验结果几乎无意义标本取材不佳，检验结果几乎无意义.n n区分致病菌和定植菌。区分致病菌和定植菌。n n抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药物动力学有关。药物动力学有关。第25页/共111页Make empirical therapy more effectivePatient?Etiology?Resistance?第26页/共111页标本采集的注意点n n尽量在抗菌药物使用前采集。n n准确从感染部位采集，避免污染。n n注意采集时间。n n标本足量。n n采用合适的器具运送标本。第27页/共111页临床标本的正确采集（1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前（3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml（4）即采即送 第28页/共111页提高病原菌分离阳性率提高病原菌分离阳性率n n革兰阳性球菌血平板n n革兰阴性杆菌伊红亚甲蓝n n嗜血杆菌添加X、V因子n n耐甲氧西林葡萄球菌添加4%氯化钠n n厌氧菌硫乙醇酸钠第29页/共111页n n根据感染部位n n根据感染的临床表现n n根据发生感染的时间n n根据当地细菌学资料判断可能致病菌判断可能致病菌-经验性用经验性用药的基础药的基础第30页/共111页判断可能致病菌判断可能致病菌-经验性用经验性用药的基础药的基础根据临床表现，判断可能的致病菌n n迁徙性脓肿金葡菌、消化链球菌、类杆菌n n感染部位组织坏死，恶臭厌氧菌n n脓液呈带荧光的黄绿色铜绿假单胞菌n n感染组织坏死，有黑缘产黑类杆菌n n组织坏死伴黄疸产气荚膜杆菌第31页/共111页院内肺炎病原菌院内肺炎病原菌院内肺炎病原菌院内肺炎病原菌早期早期早期早期中期中期中期中期晚期晚期晚期晚期1 3 5 10 15 20肺炎链肺炎链球菌球菌流感嗜血杆流感嗜血杆菌菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 MRSA肠杆菌肠杆菌肺克，大肠杆肺克，大肠杆菌菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞菌单胞菌入院天数入院天数第32页/共111页经验性治疗经验性治疗 治疗成功治疗成功第33页/共111页尽早靶向治疗尽早靶向治疗真正致病菌真正致病菌根据药敏-靶向治疗判断的判断的可能致病菌可能致病菌针对可能针对可能致病菌的致病菌的药物药物第34页/共111页抗菌药物临床药理学抗菌药物临床药理学血浆药物浓度血浆药物浓度时间曲线时间曲线药理药理或毒理效应或毒理效应抗菌药物抗菌药物给药后给药后组织或其他体液组织或其他体液药物浓度药物浓度-时间曲线时间曲线感染部位感染部位药物浓度药物浓度-时间曲线时间曲线吸收吸收分布分布消除消除抗菌效应抗菌效应-时间曲线时间曲线药代动力学药代动力学药效药效学学第35页/共111页治疗感染时应根据药物吸收程度和速率治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选用。（轻、中度感染和重的不同合理选用。（轻、中度感染和重度感染时宜采取不同的给药途径）度感染时宜采取不同的给药途径）药物游离状态（具抗菌活性）与血浆蛋白结合（无抗菌活性）体内吸收：包括吸收程度和吸吸收：包括吸收程度和吸收速率收速率第36页/共111页n n一般，血液丰富的组织（肝、肾、肺）中抗一般，血液丰富的组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓度较高，在血供相对较差的部位菌药物浓度较高，在血供相对较差的部位（脑、骨、前列腺）浓度较低。（脑、骨、前列腺）浓度较低。n n生理屏障：血脑屏障、胎盘屏障生理屏障：血脑屏障、胎盘屏障n n骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射）和氟喹诺酮的浓度较高。（注射）和氟喹诺酮的浓度较高。n n前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入：大环前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入：大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、四环素类。内酯类、磺胺类、喹诺酮类、四环素类。n n 浆膜腔和关节腔：约为同期血药浓度的浆膜腔和关节腔：约为同期血药浓度的5050-100-100。n n 易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。环素、磺胺类。分布分布第37页/共111页n n原形代谢：氨基糖苷类、头孢菌素类（大部分）代谢：多经肝内代谢：多经肝内代谢代谢第38页/共111页排泄：大部分经肾排泄n n尿药浓度高的抗菌药物：青霉素、多数头孢菌素类、氨基糖苷类n n 胆汁中药物浓度高的抗菌药物：大环内酯类、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林等n n透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药。第39页/共111页药代学对临床用药的指药代学对临床用药的指导意义导意义n n药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在相应组织或体液中分布良好的情况，选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等）骨、前列腺等）n n用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。n n尽量避免局部用药。尽量避免局部用药。第40页/共111页肾功能减退患者抗菌药物的应用肾功能减退患者抗菌药物的应用n n常用量或略减量的：经胆汁排泄如红霉素，氨苄西林，克林霉素，甲硝唑等n n可使用但剂量需减少，经肾脏排泄，但毒性反应低的，如青霉素，头孢菌素，SMZ等n n避免使用，尤其是经肾代谢的如氨基糖苷类，万古霉素n n不宜使用如四环素，呋喃妥因，对氨基水杨酸，长效磺胺类。第41页/共111页肝功能减退患者抗菌药物的应用肝功能减退患者抗菌药物的应用n n主要由肝脏清除但毒性低，仍可应用，必要时减量，如林可霉素，红霉素等n n主要经肝脏代谢，可导致毒性反应的，应避免使用，如利福平，四环素，磺胺类等n n由肝肾双重途径代谢的，减量使用，如头孢哌酮，哌拉西林等n n主要经肾排泄的，不需调整，如头孢他啶，万古霉素等第42页/共111页抗菌药物在孕妇中的应用抗菌药物在孕妇中的应用n nFDA分为5类n nA：在妊娠妇女中进行过研究，无危险n nB：实验动物无危险或有毒性，人类研究无危险性如青霉素头孢菌素类n nC：动物研究有毒性，利大于弊，如喹诺酮，克拉霉素，抗真菌药物等n nD：已证实有危险，但可能获益，如氨基糖苷类，伏立康唑，四环素n nX：致畸，危险大于收益，如奎宁，利巴韦林第43页/共111页抗菌药物在乳妇中的应用抗菌药物在乳妇中的应用n n乳汁中含量高，且具有明显毒副作用的，如磺胺药，异烟肼，氯霉素，红霉素，四环素，氨基糖苷类，喹诺酮第44页/共111页药敏与临床，药物的选择药敏与临床，药物的选择n n如何根据药敏进行药物选择第45页/共111页药物敏感试验方法药物敏感试验方法n n纸片琼脂扩散法 经济经济 有统一的标准有统一的标准 常规使用常规使用第46页/共111页纸片琼脂扩散法原理敏感直径敏感直径 这是由这是由药物药物的最低抑菌的最低抑菌浓度浓度和纸片含量和纸片含量决定决定的！所以不的！所以不同的同的药物敏感直药物敏感直径不一样径不一样最低抑菌浓度第47页/共111页药敏试验的含义药敏试验的含义n n体外试验n n抑菌试验n n解释n n报告 R 耐药n n I 中介n n S 敏感第48页/共111页药敏试验体外药敏试验体外/体内试验可能出现的体内试验可能出现的状况状况 实验室报告实验室报告 临床结果临床结果 预测预测 耐药耐药(R)失败失败 正确正确 敏感敏感(S)成功成功 正确正确 中介中介(I)不确定不确定 差差 一一般般体体外外对对抗抗生生素素耐耐药药，体体内内也也耐耐药药；而体外敏感的，体内就不一定敏感。而体外敏感的，体内就不一定敏感。第49页/共111页药物敏感试验方法药物敏感试验方法n n稀释法：稀释法：肉汤稀释法肉汤稀释法 缺点：操作复杂缺点：操作复杂 微量稀释法微量稀释法 琼脂稀释法琼脂稀释法 自动化仪器法自动化仪器法第50页/共111页药物敏感试验方法药物敏感试验方法n nE-test法 价格昂价格昂贵贵第51页/共111页体外药敏试验的抗菌药物选择体外药敏试验的抗菌药物选择原则原则n n药敏试验用抗生素应根据不同种类的病原菌及其所在部位和给药途径选择有代表的药物。n n选择一些治疗并不需要但可作为检测耐药性“标志”的抗生素，用于检出重要的耐药机制。第52页/共111页青霉素和苯唑西林青霉素和苯唑西林青霉素敏感的葡萄球菌对青霉素类、头孢青霉素敏感的葡萄球菌对青霉素类、头孢类和碳青霉烯类也是敏感的。类和碳青霉烯类也是敏感的。青霉素耐药而苯唑西林敏感的菌株对青霉素耐药而苯唑西林敏感的菌株对-内内酰胺酶不酰胺酶不稳定的青霉素类是耐药的，但对其他稳定的青霉素类是耐药的，但对其他-内酰内酰胺酶稳定的青胺酶稳定的青霉素、霉素、-内酰胺酶抑制剂复合药、相关的头内酰胺酶抑制剂复合药、相关的头孢类和亚胺孢类和亚胺培南类是敏感的。培南类是敏感的。苯唑西林耐药的葡萄球菌对现在可用的所苯唑西林耐药的葡萄球菌对现在可用的所有有-内酰内酰胺类抗生素是耐药的。胺类抗生素是耐药的。因此，仅测试青霉素和苯唑西林就可以推因此，仅测试青霉素和苯唑西林就可以推知一大批知一大批-内酰胺类抗生素的敏感性和耐药性。不必内酰胺类抗生素的敏感性和耐药性。不必常规测试其青常规测试其青霉类。霉类。第53页/共111页“标志标志”性抗生素性抗生素青霉青霉素素苯唑苯唑西林西林耐耐-内酰胺酶的内酰胺酶的青霉素青霉素-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂复合药复合药头孢类、亚胺培南头孢类、亚胺培南类类对对-内酰胺内酰胺酶酶不稳定的青不稳定的青霉素霉素 R S S R R R?R S S S S红色表示推测出的结果红色表示推测出的结果?表示对所有表示对所有-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素耐药耐药第54页/共111页抗生素与细菌的对战抗生素与细菌的对战第55页/共111页体内与体外的差别体内与体外的差别n n体外药敏与体内用药的区别在它们的环境不同。n n体内用药有生物膜、药效学、药动学的差异，同类中不同抗生素多是在通过生物膜等方面不同，但在体外的药敏试验结果基本相似。n n体外药敏试验的肉搏之战。n n结论：体外试验中，所测的药物基本可以代替同类中其它药物的试验结果，所以一般情况下不用测试最新的药物.第56页/共111页超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（ESBLESBL）n nESBL可水解-内酰胺环，尤其是头孢他啶和氨曲南等新型广谱头孢菌素；n nESBL最常见于肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌，非常重要的是，ESBL的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因；n nESBL：阳性耐所有青霉素类，头孢菌素类及氨曲南类抗生素。第57页/共111页体外活性但临床无效的药物体外活性但临床无效的药物n n产ESBL肺炎克雷伯、大肠埃希菌和奇异变形杆菌 青霉素类，头孢菌素类和氨曲南n n沙门菌和志贺菌 I II代头孢、头霉素和氨基糖苷类n n对于沙门菌属萘啶酸耐药而氟喹诺酮类敏感菌株,氟喹诺酮治疗可能无效或延迟反应n n阴沟肠杆菌,产气肠杆菌和费劳地枸橼杆菌对头孢西丁天然耐药 第58页/共111页常见病原体药敏知识常见病原体药敏知识n n肠杆菌,枸橼酸菌和沙雷菌属敏感株在用第代头孢的治疗34天后可能发展为耐药。n n流感嗜血杆菌对青霉素G,红霉素,克林霉素天然耐药 n n嗜血杆菌属首选抗生素为氨苄青,复方磺胺;次选氨苄西林/舒巴坦,头孢噻肟 第59页/共111页医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-铜绿铜绿假单胞菌假单胞菌n n氨基青霉素及其酶抑制剂,I,II代头孢菌素天然耐药 n n对头霉素,四环素,林可霉素,氯霉素,一代喹诺酮及复方新诺明天然耐药 n n感染治疗过程中极易发展为耐药,在34天后,应反复监控测试该菌株 n n阿米卡星耐药的铜绿假单胞菌常常对庆大霉素和奈替米星耐药 第60页/共111页医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-铜绿铜绿假单胞菌假单胞菌n n对头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌应对所有的青霉素出现交叉耐药 n n首选抗生素为头孢他啶,哌拉西林,替卡西林;次选丁卡,泰能,环丙沙星 n n感染严重者,应用大剂量-内酰胺类和氨基糖苷类或氟喹诺酮联合治疗 第61页/共111页医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-不动不动杆菌杆菌n n对氨基青霉素,I,II代头孢菌素,一代喹诺酮及氯霉素抗生素天然耐药 n n首选抗生素为头孢他啶,哌拉西林,替卡西林;次选丁卡,泰能,环丙沙星 n n泛耐药菌株可选用舒巴坦，多粘菌素、四环素类第62页/共111页医院感染常见病原体药敏医院感染常见病原体药敏知识知识-嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 n n嗜麦芽窄食单胞菌对泰能及几乎所有-内酰胺类,氨基糖甙类天然耐药 n n复方替卡西林和头孢哌酮舒巴坦具有一定疗效可以选用n n药敏试验选择SMZco，左氧氟沙星和米诺环素。第63页/共111页医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-葡萄葡萄球菌球菌n nMRS菌株对所有-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类在体外可能有活性但临床治疗无效，临床治疗只能选择糖肽类或利奈唑胺。n n替考拉宁耐药的凝固酶阴性葡萄球菌较少,但对表葡或溶血葡萄球菌效果不佳。n n葡萄球菌在用喹诺酮类抗生素治疗34天后可能发展为耐药,应注意重新监测该菌株。n n利福平不能单独用于抗菌治疗。第64页/共111页医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-肠球肠球菌菌n n肠球菌对头孢类,氨基糖苷类(高水平外),克林霉素和磺胺类可在体外显示活性,但临床无效。n n肠球菌属,首选抗生素为青霉素,氨苄青;次选为万古霉素,环丙沙星,呋喃妥因。n n严重的肠球菌感染,如心内膜炎,常需要万古霉素与一种氨基糖苷类抗生素联合治疗。n n肠球菌对氨苄西林耐药提示对所有青霉素类及亚胺培南耐药。n n肠球菌对替卡西林耐药常提示对万古霉素也耐药。第65页/共111页医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识n n从尿中分离的腐生葡萄球菌常规不做药敏,呋喃妥因,SMZ和氟喹诺酮药物治疗有效。n n克柔假丝酵母菌对唑类抗真菌药物天然耐药。n n5-氟胞嘧啶使用过程中极易发生耐药，需联合用药。第66页/共111页如何使用药物如何使用药物-用法用法可以单用不用联合可用口服不用静脉避免同类药之间换药按照PK/PD的原理给药避免同类药联合避免滥用高档抗生素如何用如何用第67页/共111页PK/PD 参数（g/mL）CmaxCmaxMICMICTime aboveTime above MICMICCmax/Cmax/MICMICAUC/AUC/MICMICAUCAUCBCBC第68页/共111页MIC、MBC参数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。n n例例例例如如如如MBCMBCMBCMBC不不不不能能能能提提提提供供供供抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的杀杀杀杀菌菌菌菌速速速速度度度度，不不不不能能能能预预预预言言言言增增增增加加加加药药药药物物物物浓度是否可以提高杀菌速度浓度是否可以提高杀菌速度浓度是否可以提高杀菌速度浓度是否可以提高杀菌速度n nMICMICMICMIC也也也也不不不不能能能能反反反反映映映映细细细细菌菌菌菌在在在在接接接接触触触触抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物后后后后，被被被被抑抑抑抑制制制制的的的的状状状状态态态态能能能能持续多少时间。持续多少时间。持续多少时间。持续多少时间。第69页/共111页n n将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。n n通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC浓度来绘制多条杀菌曲线。药效学药效学-杀菌曲线杀菌曲线第70页/共111页药效学药效学-杀菌曲线杀菌曲线妥布霉素环丙沙星替卡西林在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。当浓度接近MIC时，有的曲线为负值，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加，但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性第71页/共111页浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物30125For G+For G-第72页/共111页药效动力学-抗生素后效应n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在洗洗洗洗去去去去抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药的的的的情情情情况况况况下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1log10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间(与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PAEPAEPAEPAE的的的的大大大大小小小小反反反反映映映映抗抗抗抗生生生生素素素素作作作作用用用用后后后后细细细细菌菌菌菌再再再再生生生生长长长长延延延延迟迟迟迟相相相相的的的的长长长长短短短短，亦亦亦亦反反反反映映映映抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药作作作作用用用用于于于于细细细细菌菌菌菌后后后后的的的的持持持持续续续续抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用，故故故故而而而而又称持续效应又称持续效应又称持续效应又称持续效应(Persistent effects)(Persistent effects)(Persistent effects)(Persistent effects)。n nn n对于对于对于对于G G G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAEPAEPAE；n n对对对对于于于于G G G G-菌菌菌菌，干干干干扰扰扰扰蛋蛋蛋蛋白白白白和和和和核核核核酸酸酸酸合合合合成成成成的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药都都都都有较长的有较长的有较长的有较长的PAEPAEPAEPAEn n短短短短PAEPAEPAEPAE或或或或无无无无PAEPAEPAEPAE见见见见于于于于-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类对对对对G G G G-菌菌菌菌，例例例例外外外外的是碳青霉烯类，有的是碳青霉烯类，有的是碳青霉烯类，有的是碳青霉烯类，有1-21-21-21-2小时小时小时小时PAEPAEPAEPAE。n n两两性性霉霉素素、氟氟胞胞嘧嘧啶啶对对真真菌菌也也有有PAEPAE，但但三三唑类抗真菌药物没有唑类抗真菌药物没有PAEPAE。第73页/共111页抗生素后效应n nPAEPAEPAEPAE在在在在体体体体内内内内是是是是变变变变化化化化的的的的，动动动动物物物物感感感感染模型的研究发现：染模型的研究发现：染模型的研究发现：染模型的研究发现：n n体体体体外外外外PAEPAEPAEPAE不不不不能能能能预预预预见见见见体体体体内内内内的的的的PAEPAEPAEPAE，多多多多数数数数情情情情况况况况下下下下，体体体体内内内内的的的的PAEPAEPAEPAE长长长长于于于于体体体体外外外外PAEPAEPAEPAE，在在在在白白白白细细细细胞胞胞胞存存存存在在在在时时时时，氨氨氨氨基基基基甙类和喹诺酮类的甙类和喹诺酮类的甙类和喹诺酮类的甙类和喹诺酮类的PAEPAEPAEPAE将更长；将更长；将更长；将更长；n n体体体体外外外外链链链链球球球球菌菌菌菌对对对对-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺的的的的PAEPAEPAEPAE延长，而体内未见延长；延长，而体内未见延长；延长，而体内未见延长；延长，而体内未见延长；n n体体体体外外外外在在在在长长长长给给给给药药药药间间间间隔隔隔隔或或或或重重重重复复复复给给给给药药药药后后后后氨氨氨氨基基基基甙甙甙甙类类类类的的的的PAEPAEPAEPAE降降降降低低低低或或或或消消消消失失失失，但体内实验未发现此结果。但体内实验未发现此结果。但体内实验未发现此结果。但体内实验未发现此结果。第74页/共111页抗菌药药效动力学参数n n亚抑菌浓度下的抗生素后效应亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)(PA SME)n n是是是是指指指指细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度(10MIC)(10MIC)(10MIC)(10MIC)抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药后后后后，在在在在低低低低于于于于MICMICMICMIC的的的的药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度下下下下，数数数数量量量量增增增增加加加加十十十十倍倍倍倍(1log(1log(1log(1log10101010单单单单位位位位)所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间(与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的差差差差)。PA PA PA PA SMESMESMESME的的的的意意意意义义义义与与与与PAEPAEPAEPAE相相相相似似似似，不不不不同同同同的的的的是是是是将将将将细细细细菌菌菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于高高高高浓浓浓浓度度度度抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物后后后后，继继继继续续续续置置置置于于于于低低低低药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度(MIC)(MIC)(MIC)(MICTMIC青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、大大环环内内酯酯类类、克克林林霉霉素素、恶恶唑唑烷烷酮酮类类、氟氟胞胞嘧啶嘧啶时间依赖时间依赖型型（长（长PAEPAE）AUC24/MICAUC24/MIC链链阳阳霉霉素素、四四环环素素、万万古古霉霉素素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖浓度依赖型型AUC24/MIC or AUC24/MIC or Cmax/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycindaptomycin、酮内酯、甲硝唑、酮内酯、甲硝唑、两性霉素两性霉素B B抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性：在药物浓度超过时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活倍以上时杀菌活力不再增加力不再增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加度的增高而增加第76页/共111页Required%TMIC Required%TMIC for cidal:for cidal:n n 40%for 40%for carbapenemscarbapenemsn n 50%for 50%for penicillinspenicillinsn n 70%for 70%for cephalosporinscephalosporins Required%TMIC for static 20%for carbapenems 30%for penicillins 40%for cephalosporins 内酰胺类药效学与合理内酰胺类药效学与合理给药给药第77页/共111页n nTMICTMIC：血药浓度超过：血药浓度超过MICMIC的维持时间的维持时间n nTMIC%TMIC%：血药浓度超过：血药浓度超过MICMIC的维持时间与给药间的维持时间与给药间隔时间的比值，即隔时间的比值，即TMIC%TMIC%=TMIC给药间给药间隔隔TMIC给药间给药间隔隔MIC90时间时间浓度浓度PK/PDPK/PD原则原则时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素PK/PDPK/PD重要参数重要参数第78页/共111页4 4g/mlg/ml4 4g/mlg/ml,6hr,6hr2424小小小小时时内，内，内，内，6X3=186X3=18小小小小时时18/24=75%18/24=75%4 4g/mlg/ml 3.2hr3.2hr 40%2424小小时时内内3.23=9.63.23=9.6小小时时9.6/24100%=40%9.6/24100%=40%如何提高内酰胺类药物 TMIC%血中浓度時间（g/mL）1.0q8h2.0q8h提高给药剂量提高给药剂量第79页/共111页n n为了保持重症且高危病人在治疗感染的全过程血药浓度TMIC时间达80%-100%，还可以在给药方法上想办法，如将点滴时间由通常的30分延长到1小时,2小时或3小时。在特别严重情况下,甚至可以24小时持续点滴。第80页/共111页点滴点滴hour0.512 23 34 4%24.226.730.835.841.7药物物 内内酰酰胺胺类药类药物物 1.0g2 日日Time above MIC (点滴時間点滴時間 从从 hr逐渐延长逐渐延长)第81页/共111页 内酰胺类与酶抑制剂复合制剂内酰胺类与酶抑制剂复合制剂n n复方制剂中酶抑制剂所维持的TMIC时间较短，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。第82页/共111页氨基糖苷类氨基糖苷类n n浓度依赖性浓度依赖性n n主要主要PK/PDPK/PD参数：参数：Cmax/MICCmax/MICn nCmax/MIC Cmax/MIC：8-128-12，可获得，可获得90%90%以上临床有效率。以上临床有效率。n n每日一次给药提供了使血清峰浓度与每日一次给药提供了使血清峰浓度与MICMIC比值达到最大的比值达到最大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效。机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效。n n亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突变株优势生长，变株优势生长，Cmax/MICCmax/MIC在在1010：1 1以上可防止耐药菌的出以上可防止耐药菌的出现。现。第83页/共111页氨基糖苷类氨基糖苷类n n给药后细菌可发生适应性耐药，6-16小时耐药性最高。不应12小时给药一次。n n氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物从耳肾细胞内排除。第84页/共111页喹诺酮类喹诺酮类n n浓度依赖性n nPK/PD指标：Cmax/MIC；AUC/MIC，n n环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究发现：AUC/MIC100，细菌产生耐药的机会30，才能获得疗效。第85页/共111页耐药菌耐药菌可能由于抗生素可能由于抗生素使用后敏感菌被使用后敏感菌被抑制而出现抑制而出现第86页/共111页 既然敏感菌既然敏感菌()能被某浓度能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌药菌()所必需的浓度所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度防突变浓度)-既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度-能防止突变发生的浓度-耐药菌的MIC 选择窗选择窗?第87页/共111页游离游离AUC:MICAUC:MICAdapted from Doern GV.CID.2001:33(Supp 3):S187-92 and Ball P.The Quinolones Third Edition.Ed:Academic Press.2000;1-31.环丙沙星环丙沙星750 mg q12h750 mg q12h左氧氟沙星左氧氟沙星500 mg qd500 mg qd加替沙星加替沙星400 mg qd400 mg qd莫西沙星莫西沙星400 mg qd400 mg qd(148(148(148(148 240)240)240)240)(80(80(80(80 133)133)133)133)(25(25(25(25 42)42)42)42)(20(20(20(20 35)35)35)35)0 050505050100100100100150150150150200200200200250250250250300300300300左氧氟沙星左氧氟沙星750 mg qd750 mg qd(55(55(55(55 88)88)88)88)有效有效 AUC:MIC=35AUC:MIC=35预防耐药预防耐药 AUC:MIC=100AUC:MIC=1001001003535 氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC莫西沙星的莫西沙星的AUICAUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生并预防耐药产生第88页/共111页MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念第89页/共111页Baquero&Negri.BioEssays 1997;19:731-6 Drlica K.ASM News 2001;67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press)Concentration (g/ml)Time post administration(h)CmaxMPCTmax MIC选择窗选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria第90页/共111页MSMSWW敏感菌株被抑制第一步突变菌株不被抑制耐药亚群选择性增殖用药后时间用药后时间血血清清或或组组织织药药物物浓浓度度MPMPC CMIMIC C突变选择窗（突变选择窗（MSWMSW）的概念）的概念lMSW是以是以MPC为上界，为上界，MIC为下界的浓度范围为下界的浓度范围MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小第91页/共111页细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度selection index（SI）n nMPCMPC与与MICMIC的比率称为抗菌药的的比率称为抗菌药的选择指数（选择指数（selection indexselection index，SISI），），SISI值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，MPCMPC与与MICMIC值越接近，即值越接近，即SISI越小，抗菌药的防突变能力越越小，抗菌药的防突变能力越强。强。n n根据根据MPCMPC和和MSWMSW的理论，通过选择更理想的药物（的理论，通过选择更理想的药物（SISI值小）值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSWMSW，从，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。第92页/共111页Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，疗效佳，无突变无突变MSW 疗疗效可，易突变效可，易突变 MIC 无效，亦无效，亦无突变无突变Time post-administration第93页/共111页MPC和突变选择窗 药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实第94页/共111页MPC临床应用如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSWMSW的时间依次为左氧氟的时间依次为左氧氟沙星沙星 莫西沙星莫西沙星 小时抗生素血药浓度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug/mlMIC901ug/ml7 78 8抗生素血药浓度MPC90 2ug/ml小时MIC900.125ug/mlWise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血药浓度左氧氟沙星：血药浓度MSW的时间为的时间为0小小时时莫西沙星：血药浓度莫西沙星：血药浓度MSW的时间的时间18小时小时第95页/共111页MPC、MSW的临床应用的临床应用 n n1.提高给药剂量 始终保持抗菌药浓度在MPC之上,这样既可以杀灭所有细菌,又能克服耐药菌的出现。n n2.临床尽量选用MSW窄的抗菌药，氟喹诺酮类药物用药后浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星。n n3.通过联合用药关闭MSW。第96页/共111页大环内酯类大环内酯类n n时间依赖性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE较长。n n组织和细胞内浓度超过血浓度。第97页/共111页糖肽类糖肽类n n对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌作用不明显。n n时间依赖性。最佳杀菌浓度为45MIC。n n临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持续给药TMIC时间更长，但两种方案的疗效没有差别。第98页/共111页抗真菌药物的抗真菌药物的PK/PDn n90-60原则：n n药敏报告为敏感的时候，有90%的有效率n n但是药敏报告为耐药的时候，也会有60%的有效率。n n与药物体内PK/PD，宿主反应性等有关。第99页/共111页抗真菌药物对念珠菌和隐球菌的抗真菌药物对念珠菌和隐球菌的PD数据数据药物药物PD评论评论两性霉两性霉素素浓度依赖性；浓度依赖性；杀菌，杀菌，PAE12h体内证实，最佳体内证实，最佳Cmax/MIC=4棘白菌棘白菌素素浓度依赖，杀浓度依赖，杀菌，菌，PAE12h体内最佳体内最佳Cmax/MIC：3-4氟康唑氟康唑时间依赖，抑时间依赖，抑菌菌AUIC25新唑类新唑类时间依赖，抑时间依赖，抑菌，无菌，无PAEAUIC25，体内有，体内有PAE，33倍倍MIC抑抑菌效果最大菌效果最大5-FC时间依赖；抑时间依赖；抑菌，菌，PAE2-4h14倍倍MIC抑菌效果抑菌效果最佳，最佳，TMIC应大应大于于25%第100页/共111页抗菌药治疗失败的主要原因病人相关原因依从性差免疫功能下降病灶非感染（误诊）基础疾病药物原因药物原因*不适当给药途径不适当给药途径*给药剂量不当给药剂量不当*选择药物不当选择药物不当*药物失活药物失活微生物相关的原因微生物相关的原因*病原确立错误病原确立错误*治疗中出现耐药治疗中出现耐药*抗菌活性不足抗菌活性不足第101页/共111页第102页/共111页