合成抗菌药物的分析

1会计学合成抗菌药物的分析合成抗菌药物的分析第一节 喹诺酮类抗菌药第1页/共53页常见的氟喹诺酮类药物常见的氟喹诺酮类药物第2页/共53页喹诺酮类喹诺酮类结构结构通式通式A、B环稠合而成A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或杂原子N：有取代基B环：芳环、杂环（含取代基）一、化学结构与一、化学结构与性质性质（一）化学（一）化学结构结构第3页/共53页喹啉羧酸：诺氟沙星萘啶羧酸：依诺沙星吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸噌啉羧酸：西诺沙星喹喹诺诺酮酮类类药药物物分分类类-化化学结构学结构第4页/共53页喹诺酮喹诺酮类兴味类兴味常见药常见药物物吡哌吡哌酸酸第5页/共53页喹诺酮喹诺酮类兴味类兴味常见药常见药物物诺氟诺氟沙星沙星第6页/共53页喹诺酮喹诺酮类兴味类兴味常见药常见药物物环丙环丙沙星沙星第7页/共53页喹诺酮喹诺酮类兴味类兴味常见药常见药物物左氧氟左氧氟沙星沙星第8页/共53页喹诺酮喹诺酮类兴味类兴味常见药常见药物物加替沙加替沙星星第9页/共53页喹诺酮喹诺酮类兴味类兴味常见药常见药物物司帕沙司帕沙星星第10页/共53页喹诺酮喹诺酮类兴味类兴味常见药常见药物物莫西沙莫西沙星星第11页/共53页喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类-抗菌活性抗菌活性n n抗革兰氏阴性菌药物抗革兰氏阴性菌药物（1962-19691962-1969年）：年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 -抗菌谱窄，易产生耐药性，作用抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短时间短n n抗革兰氏阳性菌药物抗革兰氏阳性菌药物（1970-19771970-1977年）：年）：西诺沙星、吡哌酸西诺沙星、吡哌酸 -对肠道、尿路感染有效对肠道、尿路感染有效 -副作用少，在体内稳定副作用少，在体内稳定革兰氏染色反应呈红色（复染颜色）的细菌称为革兰氏阴性细菌，用G-表示。革兰氏染色反应呈蓝紫色（复染颜色）的细菌称为革兰氏阳性细菌，用G+表示。革兰氏染色反应是细菌分类和鉴定的重要性状。它是1884年由丹麦医师创立的。细菌先经碱性染料结晶染色，而经碘液媒染后，用酒精脱色，在一定条件下有的细菌此色不被脱去，有的可被脱去，因此可把细菌分为两大类，前者叫做革兰氏阳性菌（G+），后者为革兰氏阴性菌（G-）。为观察方便，脱色后再用一种红色染料如碱性蕃红等进行复染。阳性菌仍带蓝紫色，阴性菌则被染上红色。第12页/共53页【发展概况与分代发展概况与分代】uu 分代分代 代表药代表药 uu第一代第一代(1962-1969)(1962-1969)萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)n n第二代第二代(1969-1979)(1969-1979)吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,PPA(pipemidic acid,PPA）n n第三代第三代(1980-1996)(1980-1996)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin)n n (氟喹诺酮类氟喹诺酮类)n n第四代第四代(1997-)(1997-)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin)n n (新型氟喹诺酮新型氟喹诺酮类类)第13页/共53页各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势n n 分代分代分代分代 药动学药动学药动学药动学 安全性安全性安全性安全性 抗菌活性抗菌活性抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱 应用应用应用应用n n第第1 1代代 差差 小小 中等中等 窄窄 泌尿系泌尿系感染感染n n (G(G(G(G-,除除除除铜绿铜绿铜绿铜绿)n n第第2 2代代 较差较差 较小较小 中等中等 扩大扩大 泌尿系、泌尿系、肠道感染肠道感染n n (G(G(G(G-,铜绿铜绿铜绿铜绿,部分部分部分部分G G G G+)n n第第第第3 3 3 3代代代代 良好良好 较大较大 较强较强 广谱广谱 敏感敏感菌所致各种感染菌所致各种感染 n n (G G G G-,G,G,G,G+,支支支支,衣衣衣衣,军军军军,分枝分枝分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌部分厌氧菌部分厌氧菌)n n第第第第4 4 4 4代代代代 良好良好 大大 强强 广谱广谱 敏感敏感菌所致各种感染菌所致各种感染 n n (G(G(G(G-,G,G,G,G+,支支支支,衣衣衣衣,军军军军,分枝分枝分枝分枝,厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌)n n 第14页/共53页（二）性质（二）性质氮氮酸碱两酸碱两性性羧羧基基在水和乙醇在水和乙醇中溶解度小中溶解度小溶解溶解性性碱性和酸性碱性和酸性中有一定的中有一定的溶解度溶解度具有共轭基具有共轭基团团,有紫外吸有紫外吸收特性收特性紫外吸紫外吸收光谱收光谱特性特性第15页/共53页无无环环丙丙沙沙星星氧氧氟氟沙沙星星旋光旋光性性左氟左氟沙星沙星有有遇光遇光可可分解分解分解分解反应反应产生产生光光毒性毒性3,4位为羧基和位为羧基和酮羰基的药物酮羰基的药物,与金属离子络合与金属离子络合与金属与金属离子反离子反应应活性活性会降会降低低第16页/共53页与丙与丙二酸二酸反应反应喹诺酮类药物为叔胺喹诺酮类药物为叔胺化合物化合物,与丙二酸在酸与丙二酸在酸酐中共热时酐中共热时,有有棕色棕色红色红色紫色紫色蓝色蓝色对叔胺有选择对叔胺有选择性性,但机理尚不但机理尚不清楚清楚二、鉴别试验二、鉴别试验第17页/共53页紫外紫外分光分光光度光度法法喹诺酮类药物分子结喹诺酮类药物分子结构具有共轭体系构具有共轭体系,在紫在紫外区有最大吸收波长外区有最大吸收波长,可用来鉴别可用来鉴别第18页/共53页TLC法法展开展开,比移值比移值,对照对照HPLC法法保留时间保留时间,峰面积峰面积红外红外IR第19页/共53页杂质杂质来源来源工艺杂工艺杂质质降解杂降解杂质质生产过生产过程程贮运过贮运过程程原料、原料、试剂、试剂、中间体、中间体、副产物、副产物、异构体异构体贮藏、贮藏、运输、运输、使用过使用过程中产程中产生生三、特殊杂质检三、特殊杂质检查查第20页/共53页氧氟氧氟沙星沙星中有中有关物关物质质通过通过HPLC法检查法检查第21页/共53页非水溶非水溶液滴定液滴定法法紫外分紫外分光光度光光度法法高效液高效液相色谱相色谱法法四、含量测定四、含量测定第22页/共53页n n非水溶液滴定法 喹诺酮类药物具有酸碱两性的物质，而且大喹诺酮类药物具有酸碱两性的物质，而且大部分该类药物为疏水性，在部分该类药物为疏水性，在pH6-8pH6-8范围类水溶性较范围类水溶性较差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定中，以碱量法最常用。碱量法最常用。第23页/共53页n n紫外分光光度法 分子结构中具有共轭体系，在紫外区有特征分子结构中具有共轭体系，在紫外区有特征性吸收。又它们具有酸碱两性特征，在碱性或酸性吸收。又它们具有酸碱两性特征，在碱性或酸性中皆可溶解，并且稳定性良好。因此，可利用性中皆可溶解，并且稳定性良好。因此，可利用吸收系数或对照品对照法进行含量测定。吸收系数或对照品对照法进行含量测定。第24页/共53页第二节 磺胺类药物第25页/共53页磺胺类药物磺胺类药物开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新治疗感染疾病的新纪元纪元建立了建立了抗代谢抗代谢学说学说对医药的两大贡献对医药的两大贡献使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径第26页/共53页磺胺类药物的发现磺胺类药物的发现n n19321932年年DomagkDomagk发现了百浪多息发现了百浪多息n n对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用n n为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。可溶性百浪多息第27页/共53页基本结基本结构构认为是认为是-N=N-作用作用其代谢物：其代谢物：体内外均有体内外均有活性活性对氨基苯磺酰胺第28页/共53页基本结构对氨基苯磺酰胺基本结构对氨基苯磺酰胺n n19351935年合成了对氨基苯磺酰胺年合成了对氨基苯磺酰胺n n在体内体外都有抑菌作用在体内体外都有抑菌作用第29页/共53页 40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。目前临床上使用较多的药物有磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）。磺胺类药物特点：脂溶性大，可通过血脑屏障，疗效确切。但磺胺类药物在体内乙酰率较高，乙酰化物溶解度小，导致结晶尿、血尿的产生。这也是限制磺胺类药物广泛用于临床的原因之一。第30页/共53页一、化学结构一、化学结构磺胺嘧磺胺嘧啶啶总的结总的结构构第31页/共53页磺胺甲恶磺胺甲恶唑唑总的结总的结构构第32页/共53页磺胺多辛磺胺多辛总的结总的结构构第33页/共53页磺胺异恶磺胺异恶唑唑总的结构总的结构第34页/共53页芳伯芳伯胺基胺基磺酰磺酰胺基胺基磺胺磺胺嘧啶嘧啶显棕显棕红色红色磺胺磺胺脒显脒显玫瑰玫瑰紫色紫色磺胺磺胺醋酰醋酰可显可显棕色棕色磺胺磺胺熔融熔融显紫显紫蓝色蓝色多为白色或类白色结晶性粉末多为白色或类白色结晶性粉末二、理化性质二、理化性质性状性状熔熔 融融 变变 色色 碱性碱性酸性酸性第35页/共53页磺胺类药物一般都有游离的磺胺类药物一般都有游离的芳伯胺基芳伯胺基,在酸性条件下与在酸性条件下与亚硝基发生重氮化反应亚硝基发生重氮化反应,再与再与-萘酚发生偶合反应萘酚发生偶合反应,产生橙产生橙黄色或猩红色偶氮化合物沉黄色或猩红色偶氮化合物沉淀淀芳伯胺基反应芳伯胺基反应药物分子结构中的磺酰氨基药物分子结构中的磺酰氨基上的氢原子比较活泼上的氢原子比较活泼,可被金可被金属离子如银铜钴取代属离子如银铜钴取代,生成不生成不同颜色的金属盐沉淀同颜色的金属盐沉淀磺酰氨基反应磺酰氨基反应第36页/共53页磺胺类药物分子结构中的苯磺胺类药物分子结构中的苯环因受芳伯氨基的影响环因受芳伯氨基的影响,在酸在酸性条件下可发生卤代反应性条件下可发生卤代反应,生生成白色或黄白色的溴化物沉成白色或黄白色的溴化物沉淀淀.苯环上的反应苯环上的反应主要是主要是N1上取代基的反应上取代基的反应,取代基为含氮杂环的可与生取代基为含氮杂环的可与生物碱沉淀剂反应生成沉淀物碱沉淀剂反应生成沉淀,还还可发生溴代反应可发生溴代反应.N1和和N4上取代基的反应上取代基的反应第37页/共53页磺胺磺胺醋酰醋酰钠显钠显蓝绿蓝绿色色磺胺磺胺多辛多辛显黄显黄绿色绿色放置放置变淡变淡蓝色蓝色磺胺磺胺异恶异恶唑显唑显棕色棕色放置放置变暗变暗绿色绿色磺胺磺胺嘧啶嘧啶显黄显黄绿色，绿色，放置放置变紫变紫色色磺胺磺胺甲恶甲恶唑显唑显草绿草绿色色磺胺类药物在碱性溶液中可生磺胺类药物在碱性溶液中可生成钠盐成钠盐,这些钠盐与铜、银、钴这些钠盐与铜、银、钴等金属离子反应，生成金属取等金属离子反应，生成金属取代物的沉淀。常用金属盐为硫代物的沉淀。常用金属盐为硫酸铜盐。其颜色随酸铜盐。其颜色随N1取代基不取代基不同而不同。同而不同。金属离子的取代反应金属离子的取代反应第38页/共53页NaOH不能过量不能过量,否则实验会失败？否则实验会失败？机理机理三、鉴别性质三、鉴别性质第39页/共53页橙黄橙黄-猩红色猩红色重氮重氮-偶合反应机理偶合反应机理芳胺反应机理芳胺反应机理第40页/共53页火焰鲜黄色火焰鲜黄色磺酰醋酸钠磺酰醋酸钠钠盐反应钠盐反应红外指纹特征红外指纹特征红外分光光度法红外分光光度法峰面积峰面积保留时间保留时间HPLC法法第41页/共53页TLC法法碱性溶液的澄清度与颜色碱性溶液的澄清度与颜色酸度酸度特殊杂质检查特殊杂质检查氯化物检查等氯化物检查等四、特殊杂质检查四、特殊杂质检查第42页/共53页非水溶液滴定法非水溶液滴定法HPLC法法永停滴定法永停滴定法五、含量测定五、含量测定永停滴定法，是根据滴定过程中电流的变化确定滴定终点的方法，属于电流滴定法。根据滴定剂和被滴溶液所采用电对的可逆性，观察滴定过程中电流指针的变化来判断滴定终点（即指针突变点）。必要时也可以记录加入标准溶液的体积（V）和相应的电流（I），绘制I-V滴定曲线来确定滴定终点。第43页/共53页第三节 体内合成抗菌药物分析第44页/共53页