弥漫大B细胞淋巴瘤规范化治疗ppt课件

张 巧 花山 西 医 科 科 学 院 山 西 大 医 院 淋 巴 肿 瘤 科 多 种 亚 型 ， 不 同 治 疗 方 案 大 相 径 庭 部 分 治 愈CHOP金方案已经退出江湖不规范治疗造成耐药，影响预后 一、前驱肿瘤 1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。 2、谱系未定的急性白血病急性未分化白血病混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常二、前驱淋巴性肿瘤 1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型 2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)(q34;q11.2);B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23； 3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤三、成熟B细胞淋巴瘤 1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 2、B-前淋巴细胞性白血病 3、脾边缘带淋巴瘤 4、毛细胞白血病 5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类 6、淋巴浆细胞淋巴瘤 7、重链病 8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤 9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 11、滤泡性淋巴瘤胃肠道滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤“原位”滤泡性淋巴瘤 12、结内边缘带B细胞淋巴瘤 13、套细胞淋巴瘤 14、弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤脓胸相关淋巴瘤慢性骨髓炎相关淋巴瘤植入物相关淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤五、霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2、经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型淋巴丰富型混合细胞型淋巴细胞消减型 淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型浆母细胞性淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 DLBCL简 要 介 绍DLBCL的 诊 断 、 分 期 及 预 后 判 断DLBCL的 治 疗 推 荐 未 分 类 的 :6%毛 细 胞 白 血 病 : 0%脾 边 缘 区 淋 巴 瘤 : 1%淋 巴 浆 细 胞 性 淋 巴 瘤 : 1%伯 基 特 淋 巴 瘤 : 2%淋 巴 结 边 缘 区 淋 巴 瘤 : 1%原 发 性 中 枢 神 经 系 统 淋 巴 瘤 : 3% LPIS,李小秋教授 l可 发 生 于 任 何 年 龄 ， 高 峰 年 龄 为 50-70岁 ， 男 性 稍 多 见 于 女 性l淋 巴 结 肿 大l40%的 患 者 病 变 位 于 结 外 ， 包 括 胃 肠 道 、 皮 肤 、中 枢 神 经 系 统 、 软 组 织 和 各 种 脏 器l多 为 临 床 III-IV期l预 后 与 年 龄 、 分 期 、 风 险 分 组 、 LDH等 有 关 DLBCL亚型富于T细胞/组织细胞DLBCL原发性CNSDLBCL原发性皮肤DLBCL，腿型EBV阳性老年DLBCL其他DLBCL原发性纵隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎症的DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病ALK阳性DLBCL浆母细胞性淋巴瘤起自HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL原发性渗出性淋巴瘤DLBCL ，NOS常见形态学变型免疫母细胞性中心母细胞性变异性罕见形态变异型分子学亚群生发中心B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群CD5+DLBCL生发中心B细胞样(GCB) 非生发中心B细胞样(Non-GCB)两 种 交 界 性 (灰 区 )淋 巴 瘤 ：有 DLBCL和 伯 基 特 淋 巴 瘤 中 间 特 点 的 B细 胞 淋 巴 瘤有 DLBCL和 经 典 霍 奇 金 淋 巴 瘤 中 间 特 点 的 B细 胞 淋 巴 瘤 l不 同 类 型 的 DLBCL在 细 胞 起 源 、 遗 传 学 及 临 床 上 均 有 显 著 差 异 ，这 些 差 异 不 仅 能 被 病 理 医 生 识 别 ， 而 且 与 临 床 预 后 相 关 。l分 子 学 或 免 疫 组 化 亚 型 与 预 后 相 关 ： GCB亚 型 的 预 后 好 于 非 GCB。l表 明 病 毒 、 慢 性 炎 症 及 免 疫 功 能 异 常 参 与 了 DLBCL的 发 生 。l列 出 两 种 交 界 性 淋 巴 瘤 ， 有 助 于 病 理 和 临 床 医 生 进 一 步 研 究 。 DLBCL简 要 介 绍DLBCL的 诊 断 、 分 期 及 预 后 判 断DLBCL的 治 疗 推 荐 干 细 胞 前 B细 胞 B1细 胞 活 化 的 淋 巴 样 母 细 胞免 疫 母 细 胞 浆 细 胞边 缘 带 细 胞生 发 中 心 淋 巴 结抗 原 刺 激滤 泡 母 细 胞 中 心 母 细 胞 中 心 细 胞生 发 中 心 DLBCL非 生 发 中 心 DLBCL 生 发 中 心 B细 胞 记 忆 细 胞浆 细 胞“ 童 贞 细 胞 ” 典 型 的 免 疫 表 型 ：泛 B细 胞 表 型 ： CD45+、 CD20+、 PAX5+、 CD3-生 发 中 心 型 DLBCL： CD10+或 BCL-6+， IRF4/MUM1-非 生 发 中 心 型 DLBCL： CD10-、 IRF4/MUM1+； 或 BCL-6-、 IRF4/MUM1-诊 断 有 赖 于 病 理 检 查l初 次 诊 断 推 荐 切 除 或 部 分 切 除 活 检l粗 针 或 细 针 穿 刺 活 检 仅 限 于 无 法 进 行 切 除 活 检 时 ， 且 需 要 联 合其 他 辅 助 技 术 ， 如 免 疫 组 化 、 流 式 细 胞 计 数 、 PCR技 术 等l应 用 免 疫 组 化 进 行 病 理 分 型 对 临 床 预 后 的 指 导 意 义 仍 有 争 议 Ann Arbor/Cotswords分期系统I期侵犯单个淋巴结区域 (I)侵犯单个结外部位 (IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧 (II)，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯 (IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯 (III)，可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯 (IIIS)或两者均侵犯 (IIIES)IV期在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个器官或组织广受侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等 Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6 ECOG (美国东部肿瘤协作组)评分0正常生活1有症状，但不需要卧床，生活能自理2 50%以上时间不需要卧床，偶尔需要照顾3 50%以上时间需要卧床，需要特殊照顾4卧床不起 国际预后指数(IPI)风险分组风险数5年DFS 5年OS低危0或1 70% 73%低-中危2 50% 51%高-中危3 49% 43%高危4或5 40% 26%年龄调整的国际预后指数(aaIPI)风险分组风险数5年DFS 5年OS低危0 56% 83%低-中危1 44% 69%高-中危2 37% 46%高危3 21% 32%年 龄 ： 60岁体 能 状 态 评 分 ： 2-4LDH： 正 常 值结 外 受 累 部 位 ： 1个疾 病 分 期 ： III或 IV期 适 用 于 年 龄 正常值疾 病 分 期 ： III或 IV期 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794 Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002 Type3GCB型ABC型OS比较5-year OSGCB non-GCB76% 34% 所 谓 的 介 于 DLBCL和 Burkitt之 间 的 灰 区 淋 巴 瘤 双 次 打 击 (MYC and BCL-2) 高 增 殖 指 数 Ki-67 80%-90% Campo E, et al. Blood. 2 0 1 1 ;1 1 7 :5 0 1 9 -5 0 3 2 . Jaffe ES, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2 0 1 1 ;2 0 1 1 :5 0 6 -5 1 4 . 预 后 不 佳 ！ IELSG 国际结外淋巴瘤研究组 - www.ielsg.org DLBCL简 要 介 绍DLBCL的 诊 断 、 分 期 及 预 后 判 断DLBCL的 治 疗 推 荐 l病史l体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤l体能状态l实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白l骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵l乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测l影像学检查胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道受侵时做胃肠镜中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI有条件者可以PET-CT替代CT 治疗反应体查淋巴结淋巴结肿块骨髓*完全缓解正常正常正常正常不确定的完全缓解正常正常正常不确定正常正常缩小75%以上正常或不确定部分缓解正常正常正常阳性正常缩小50%以上缩小50%以上无关肝脾缩小缩小50%以上缩小50%以上无关复发或进展肝/脾增大，新病灶新发或增大新发或增大复发 *骨 髓 穿 刺 及 活 检 仅 在 治 疗 前 阳 性 患 者 需 要 确 定 CR疗 效 或 治 疗 随 访 中 有 异 常 血 象等 临 床 指 征 时 才 需 要 进 行 。Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244 疗效定义结内肿块肝、脾骨髓完全缓解所有病灶的证据均消失1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；PET阴性的任何大小淋巴结；2.FDG亲和性不定或PET阴性，CT显示病灶缩小至正常大小不能触及，结节消失重复活检结果阴性；如果形态学不能确诊，需要免疫组化结果阴性部分缓解可测量病灶缩小，没有新病灶6个最大病灶SPD缩小50%；其他结节大小未增加1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；原受累部位有1或多个PET阳性病灶2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示病灶缩小结节SPD（或单个结节最大横径）缩小50%；肝脾没有增大如果治疗前阳性，则不作为疗效判断标准；细胞类型应该明确 SPD， 最 大 垂 直 径 乘 积 之 和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 疗效定义结内肿块肝、脾骨髓疾病稳定未达完全缓解、部分缓解或进展1.治疗前FDG高亲和性或PET阳性；治疗后原病灶仍为PET阳性；CT或PET显示没有新病灶；2.FDG亲和性不定或PET阴性；CT显示原病灶大小没有改变- -复发或进展任何新增加的病灶或原病灶，直径增大50%出现任何径线1.5cm的新病灶；多个病灶SPD增大50%或治疗前短径1cm的单病灶的最大径增大50%；治疗前FDG高亲和性或PET阳性病灶在治疗后PET阳性任何病灶SPD增大50%新发或复发 SPD， 最 大 垂 直 径 乘 积 之 和Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86 Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026 美 罗 华 问 世 前 ， DLBCL的 标 准 方 案 为 6-8周 期 CHOP， 约 1/3的 患 者 可 获得 5年 生 存 。 随 后 出 现 的 更 强 烈 的 化 疗 方 案 却 未 能 进 一 步 提 高 患 者 的 生 存率 ， 而 毒 性 显 著 增 加 。 2000年 以 后 ， 随 着 美 罗 华 的 引 入 ， R-CHOP极 大 提 高 了 DLBCL 的 生 存 率 ， 成 为 了 DLBCL的 治 疗 金 标 准 。 研究 治疗方案 结局 p 值GELA LNH-98.51(6080 yrs) 8 x R-CHOP-21 mPFS: 4.8 yrs 0.00018 x CHOP-21 mPFS: 1.2 yrsRiCOVER-60(6180 yrs) 8 x R + 6 x CHOP-14 7-yr EFS: 50% 0.0016 x CHOP-14 7-yr EFS: 33%8 x R + 8 x CHOP-14 7-yr EFS: 52% NA8 x CHOP-14 7-yr EFS: 40%GELA LNH03-2B(1859 yrs) 8 x R + 4 x ACVBP-14 3-yr EFS: 81% 0.0035 8 x R-CHOP-21 3-yr EFS: 67%MInt(18-60 yrs) 6 x R + 6 x 类CHOP + RT 3-yr EFS: 85% 0.00016 x 类CHOP + RT 3-yr EFS: 68% 预后欠佳 8R+CHOPIPI=1或伴大包块13%预后良好 6-8R+CHOPIPI=0且无大包块9%年轻 (80 岁的患者在适合的患者中采用小规模R-CHOP可获得良好的疗效 l CHOP14 优 于 CHOP21 （ B2 ）l R-CHOP 21 优 于 CHOP21 (GELA LNH-98.5) l R-CHOP 14 优 于 CHOP14（ RICOVER 60）l R-CHOP 21 优 于 R-CHOP 14 （ LNH 03-6B 研 究 ） GELALNH98-5研究设计,399例初治DLBCL RICOVER-60研究设计，1222例初治侵袭性B-NHL(DLBCL:80%) LNH03-6BGELA试验202L例DLBCL三组研究结果表明： 老 年 DLBCL患 者 的 一 线 治 疗 推 荐 ：8R+6CHOP14/CHOP21年 轻 DLBCL患 者 的 一 线 治 疗 推 荐 ：预 后 良 好 的 年 轻 患 者 6-8R+4-6CHOP(aaIPI=0, 无 大 包 块 )预 后 欠 佳 的 年 轻 患 者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14(aaIPI=1和 /或 有 大 包 块 )年 轻 高 危 患 者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2) R-CHOP 21优 于 CHOP 21 (MInT) CHOEP 21优 于 CHOP 21 （ B1 ） R-CHOEP 21优 于 R-CHOP 21 ? (MInT) 否 增加剂量密度年轻，aaIPI = 0 且无大肿块的DLBCL R-CHOP-216 vs. 6R + CHOP-144年轻，aaIPI = 1 和/或大肿块的DLBCL： R-CHOP-216 vs. R-CHOP-146ESMO 推荐 8R+ CHOP-216 预后欠佳8R+CHOPIPI=1或伴大包块13% 年轻 (60 岁) 老 年 （ 60岁 ）年轻高危IPI2 18% R-CHOP是标准吗？ aaIPI2 60 岁年 轻 高 危 1. 应 用 试 验 性 药 物 2. 增 加 化 疗 密 度 或 强 度的 化 疗 方 案 联 合 美 罗 华 的 研 究 尚 在 进 行 中 3. 干 细 胞 移 植 ？ 年龄1860岁，IPI2分 共68疗程 主要终点：OS 次要终点：ORR, PFS, 安全性 入组159例患者4年PFS 4年OSR-CHOEP14 70% 75%R-CHOP14 58% 62%P 值.02 .04R-CHOEP14vs. R-CHOP14(丹麦)Ann Oncol. 2012 Jan;23(1):147-53. 年轻 (age 61 yrs高危（aaIPI 2-3)患者(N = 262)，中位随访43个月 8 cycles R-CHOEP-14 vs 4 cycles R-MegaCHOEP + ASCT 75% 的患者获得CR/CRu ，R-MegaCHOEP + ASCT 不优于 R-CHOEP-14 3/4 级毒性（AEs） R-MegaCHOEP组更多 R-MegaCHOEP followed by ASCT not superior R-CHOEP-14Outcome at Yr 3, % R-CHOEP-14 x 8 Cycles(n = 130) R-MegaCHOEP + ASCT x 4 Cycles(n = 132) P ValueEFS 69.5 61.4 .140 aaIPI 2 75.5 63.5 .051aaIPI 3 55.5 53.9 .923PFS 73.7 69.8 OS 84.6 77.0 .081 aaIPI 2 91.0 77.1 .013aaIPI 3 76.5 68.1 .753Schmitz N, et al. ASCO 2011. Abstract 8002. 主要终点:OS和PFSClinicalTrials.gov. NCT0 0 0 0 4 0 3 1 . Stiff PJ, et al. ASCO 2 0 1 1 . Abstract 8 0 0 1 SWOG 9704 III期 研 究 :中 -高 危 /高 危 DLBCL CHOP R8 vs CHOP R6+ASCT 巨块型II/ -IV期, 中-高危 或 高危 CD20+ NHL(N = 276) CHOP R5 PR 或 CR CHOP R3 CHOP R1 + ASCT*疾病危险度分层(中-高危 vs 高危)若 30%的 DBLCL患 者 最 终 复 发l 大 部 分 在 治 疗 后 早 期 复 发l 一 部 分 患 者 在 治 疗 后 5年 甚 至 更 长 时 间 复 发l 晚 期 复 发 患 者 即 使 初 治 时 临 床 特 征 较 好 ， 复 发 后 仍 然 预 后 较 差 拟 行 干 细 胞 移 植 的 患 者 12个月内复发12月以后复发 早期复发（12个月）的患者一线应用过R对挽救治疗的EFS无明显影响(p=.1124) J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-4190 l拟 行 干 细 胞 移 植 的 患 者DHAP 美 罗 华ESHAP 美 罗 华GDP 美 罗 华GemOX 美 罗 华ICE 美 罗 华MINE 美 罗 华l不 计 划 干 细 胞 移 植 的 患 者临 床 试 验来 那 度 胺美 罗 华CEPP+美 罗 华EPOCH+美 罗 华 DLBCL的 中 枢 神 经 系 统 复 发 罕 见 ，不 推 荐 常 规 预 防中 危 、 高 危 患 者 ， 尤 其 是 一 个 以 上 部 位 结 外 累 及或 LDH升 高 的 患 者睾 丸 、 乳 腺 淋 巴 瘤原 则适 应 证 并发症处理措施中枢浸润淋巴瘤脑脊液检查、CNSMRI;化疗、放疗、鞘内注射氨甲喋呤或阿糖胞苷+地塞米松化疗局部反应局部热敷，硫酸镁湿敷；蒽环类的渗出可局部应用右丙亚胺骨髓抑制G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO等集落刺激因子；输血消化道反应预防性或联合使用止吐药；止吐药引起便秘可使用润肠剂或灌肠心脏毒性控制蒽环类药物的累积总量并使用右丙亚胺保护心脏。柔红霉素总量500-600mg/m 2,阿霉素总量450-550mg/m2,表阿霉素总量900mg/m2，吡柔比星总量900mg/m2,米托蒽醌总量104，必须抗病毒治疗；至拷贝数下降至10 3后才能接受免疫化疗。治疗期间应密切监测乙肝相关指标。肝肾毒性加用护肝药；水化、简化尿液，口服别嘌醇，美司钠解毒，必要时血透。 血 常 规 、 肝 肾 功 能 、 LDH、 2-微 球 蛋 白 、 ECG、 肝 脏 、 胰脏 、 腹 膜 后 B超 、 胸 片 或 CT及 其 他 必 要 检 查 山西医学科学院山西大医院门诊 山西医学科学院山西大医院门诊