临床试验的质量控制与质量保证

LOGO临床试验的质量控制与质量保证临床研究部 于佳2012-7-13 LOGO 培训简介v 2012.5.25-2012.5.27v第一期药物临床试验质量控制与质量保证培训班主讲人修清玉第二军医大学附属长征医院 呼吸内科主任/机构副主任李金菊国家食品药品监督管理局药品研究监督处 处长李见明国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 检查一处处长蒋燕敏赛诺菲-安万特集团中国研发中心临床研究部 质量总监 程裕伟赛诺菲-安万特集团中国研发中心 稽查经理赵 姝赛诺菲-安万特集团中国研发中心 稽查员 LOGO 培训内容简介1研究人员的职责及在质控中的作用2药物临床试验的质控与常见问题3药物临床试验的质量管理与受试者保护4药物GCP检查5申办者质量管理体系6监查的目的、要求、组织实施及常见问题 7稽查的目的、要求和组织实施8常见稽查发现9稽查案例讨论 LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用vICH-GCP责任分担方：申办者、研究者、伦理委员会v中国研究中心常见的研究人员 专业负责人、主要研究者、研究者、研究护士、药师、研究协调员（CRC）、辅助科室的医生和技师 LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用v研究人员的职责及工作安排根据不同的教育背景和工作经验根据方案的要求和特殊的操作流程的需要在职责分工表上清晰定义由主要研究者授权足够的人员和足够的时间参加研究参加有关的培训v相关文件职责分工表和签名样张个人简历医生/护士/药师执业证书培训记录 FDA 1572表（IND研究）与申办方的财务关系公开声明 LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用v研究者的资格专业技术职务任职和行医资格具有方案所要求的专业知识和经验对临床试验方法具有丰富经验或能得到指导熟悉与临床试验有关的文献和资料有权支配参与该项试验的人员和设备 LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用v主要研究者的职责-管理和监控充分理解方案和研究者手册，严格按方案执行建立完善的管理制度确保有充足的时间、人员、设备和病人库得到伦理委员会的批准在受试者进入研究前获得知情同意书保证受试者得到适当的治疗，如在出现AE时及时处理汇报SAE和其他安全性事件将数据真实、准确、完整、及时、合法载入病历和CRF 接受监查、稽查和视察完成总结报告v其他研究者的职责彻底理解方案和研究者手册，严格按方案执行确保有充足的时间参与研究与伦理委员会的沟通在受试者进入研究前得到知情同意书协助主要研究者，参与对受试者的医学检查和治疗保证受试者在出现AE时得到适当的治疗汇报SAE和其他安全性事件将数据真实、准确、完整、及时、合法载入病历和CRF接受监查、稽查和视察 LOGO v研究护士的分工生物样本的采集处理药物的管理药物的签收、清点、配置、发放与回收监控药物的存储条件受试者给药v研究护士的职责参加启动培训，熟悉方案熟知研究药物的性质、作用、疗效与安全性参与试验药物的领取、管理、配置、发放、记录、清点和返还准备有标记的标本采集管并按要求采集标本标记受试者病床、腕带、日记及试验用图表做好抢救药品、物品和设备的准备、使用、检测及维修做好各种无菌用品的供应观察受试者生命体征变化并记录观察AE，如有发生立即通知专业医师，协 助其做好应急处理、抢救工作和护理记录，及时补充抢救药品加强对受试者的管理及时、完整、规范、真实地填写试验中与护理有关的表格 一、研究人员的职责和在质控中的作用 LOGO v药物管理员分工及职责建立试验用药接收记录表保证按储存条件要求保管药物按方案规定、机构药物管理制度进行药品配制并记录建立试验药物使用记录表剩余药物退回申办方并双方签字v研究协调员的分工及职责按照原始资料将数据真实、准确、完整、及时、合法载入CRF研究文件的管理研究设备的维护联系受试者，安排随访时间联系监查员，协调与申办者的沟通联系伦理委员会， 递交相关资料 一、研究人员的职责和在质控中的作用v辅助科室的医生和技师的职责根据方案的要求设定相关人员如方案对某些操作有超出日常医疗工作的特殊要求，操作人员需要进 行相关培训，每次操作均按其进行以保证操作流程的标准化和统一性 LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用v与职责分工有关的常见错误主要研究者-监管不力没有时间参加研究工作 PI应对整体研究负责有足够的时间参与研究的具体工作必须有足够的书面证明职责分工表-没有职责分工表或职责分工表不及时更新 研究启动前，主要研究者根据每个人的资格填写职责分工表并细化每个人在研究中的分工在研究中有人员变动或职责变动时需及时更新有关记录知情同意书-由护士或协调员给受试者介绍知情同意书 LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用v与职责分工有关的常见错误（续1）医学治疗和判断-由协调员（如未取得医生职业资格的研究生）完成对受试者的医学指导和不良事件的处理医学治疗和判断应该由研究者（医生）执行，以确保受试者得到正确的处理，保证其安全性协调员的专业资格不足以独立完成医疗工作，医学专业的协调员可以协助研究者的完成相应的工作，但必须在研究者严密的监管下，并由研究者全权负责培训-未进行培训的人员直接参与研究正式参加研究前，完成GCP等法规和SOP的培训相关人员应按照其参与研究的具体情况进行相关培训（如护士参加有关药物配制和清点等培训）研究过程中再次培训：根据研究中的表现决定；方案更新时 保留培训记录 LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用v与职责分工有关的常见错误（续2）特殊操作流程-未进行培训的人员直接参与研究相关的特殊操作紧急揭盲-由研究协调员进行紧急揭盲 只有PI及其授权的其他研究者才有权利判断是否有紧急揭盲的需要和进行紧急揭盲 v职责分工错误可能导致互相推诿，科室内部的矛盾研究无法按时按质完成危及受试者安全来自医院、申办者和SFDA/FDA的调查研究点的关闭. LOGO 一、研究人员的职责和在质控中的作用v结语研究团队由不同的专业技术人员组成是药物临床试验的具体实施者主要任务是完成试验任务和保障受试者的安全在试验过程中按照方案要求认真履行职责是保证研究质量的关键 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题机构部分 A3质量保证体系A3.1 建立临床试验质量控制和质量保证体系A3.2 质量保证的SOP内容完整、具备可操作性，并严格执行A3.3 SOP修订及时，以往历史版本保存完整 A3.4 有机构内部临床试验质量检查计划、检查记录、检查意见和整改情况记录专业部分 B4质量保证体系B4.1 专业管理制度完善并具备可操作性B4.2 SOP能够涵盖临床试验所涉及的重要环节，内容完整并具备可操作性B4.3 SOP修订及时，以往历史版本保存完整，并具有修改SOP的SOPB4.4 有本专业内部临床试验的质量自我评估和质量保证相关的SOPB4.5 试验中所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段均进行质量控制B4.6 有申办者对临床试验进行监查的相关记录药物临床试验机构资格认定复核检查标准 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v存在的主要问题未建立有效的质控体系缺少人员、制度、SOP、反馈及记录监管力度不够对申办方把关不严：无申办方资质、无药检报告、未核对试验药物生产厂家资质方案及依从性方面：方案设计不合理、未随机入组、不遵循试验方案数据溯源问题：数据经不起溯源，CRF中的数据与病历记录不一致；某些数据有编造嫌疑；受试者住院病历中未记载参加试验情况（包括门诊病历） CRF填写不规范 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题文件管理：管理混乱甚至丢失、无受试者筛选入选表、总结报告与方案不一致、总结报告数据与统计报告不符试验药物管理：药品管理混乱、各种记录不完整、药物保管不符合要求不符合资质的人员参加试验（研究生、进修生等）方案修改未报伦理委员会审批或备案试验外包给无资质的单位伦理委员会：缺少伦理委员会章程、人员变动无相关文件记载、批件不规范、会议记录不规范、对报告的SAE无反馈意见、对试验周期长的项目缺少跟踪审查知情同意书设计不规范：未写明受试者被随机分配在试验组或是对照组、试验方案及过程介绍不详细、时间的签署不符 合要求、知情同意书未交给受试者、未注明代签署人与受试者的关系、未注明联系方式、未设计受试者获取知情同意书的记录 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v质控体系的建立与运行 组织、人员、文件、反馈v“三级质控”管理模式一级质控 专业组质控员 实时监查、逐例检查二级质控 机构质查员 全程追踪、逐例检查三级质控 机构质控员 制度落实、项目检查v质控体系：质控领导小组、机构质控、专业质控、CRC、研究护士 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v质控体系的运行试验项目的验收质控：质控管理、申请的联系、申请的处置、申请受理试验准备的质控：签订合同书、制作相关文件、多中心试验的组织与协调、申请召开伦理委员会、获得伦理委员会批准试验的文件试验过程的质控：人员组织、工作条件的准备、发现问题修订质控计划、接受监查稽查和视察试验结束的质控：收集核实资料、资料归档保存、机构负责人审查、签字、盖章提交相关文件、指控总结重要环节质控：知情同意书、原始病历、方案依从性、不良事件管理质控、试验用药物管理质控、辅助科室质控 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v原始病历文件至少应包括下列信息：包括试验药品治疗疾病病史在内的病史目前的身体状况目前的疾病情况目前的伴随用药受试者签署知情同意书的说明受试者所参加的临床试验的名称和/或试验方案编码试验方案要求受试者访问的日期执行试验要求的各种检查及步骤，包括检查的日期和结果任何不良事件和研究过程中受试者报告的问题等受试者应用试验药品治疗的数量试验中伴随用药或治疗的记录其他有关临床试验的信息，如药品丢失或受试者拒绝依从方 案等信息也需记录在原始病历中并解释任何对方案的偏离或违背应记录在原始病历中，并说明原因 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v方案依从性质控的要点是否制定并执行了保证依从方案的措施所获得的试验数据是否符合方案的要求试验各步骤的实施方法及完成时间是否依从了方案的要求是否有下列受试者p不符合入选标准p在试验中应排除但未终止p使用错误治疗或错误的用药剂量 p使用方案中不允许使用的伴随用药等 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v不良事件管理质控要点原始记录中的所有不良事件是否已准确完整地记入病例报告表中病例报告表中的所有不良事件是否在研究报告中准确统计分析所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护所有严重不良事件是否在规定的时间内报告了有关部门 确认所有原始资料中记录的不良事件均已记入了病例报告表，而不论所发生的不良事件是否被研究者认为与试验用药品有关。另外，还应检查在原始资料和病例报告表中是否记录了不良事件的发生时间、相关症状、严重程度、发生频度、所做检查和治疗。试验用药品相关性判断以及不良事件 的最终结果。 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v试验用药品管理质控储存p符合试验药物的储存条件p保证有足够的试验药物p试验药物必须存放在安全地方，限制人员接触，且环境合适应保存完整地研究药物记录。p在发生SAE时，找出怀疑的药物p证明试验药物的有效性p提供足够的证据证明试验药物被受试者正确使用p评估受试者是否懂得药物的使用方法，是否有潜在的依从性问题存在研究者应当保存药物发给每个受试者适当的记录，这一信息应当同时记录在受试者的原始资料、病例报告表、药物清点 记录和药物发放记录上，记录的信息核对其一致性 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题v辅诊科室质控可能影响结果的各种因素和环节都处于受控状态，从而保证检测结果的准确可靠由实验室负责人指定经验丰富的实验人员从事质量控制工作实验室操作人员的质量控制仪器设备的质量控制操作方法的质量控制数据记录与保存的质量控制 LOGO 二、药物临床试验质控及常见问题质控运行图机构质控专业质控 质控活动（记录发现问题，并反馈给相关人员）针对新问题、新情况，新增或修订质控文件制定质控文件（制度、规范、标准、SOP等）再次检查问题的改进落实情况 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护我国临床试验管理特点临床试验质量管理的关键环节药物研制环节监管的目的和意义 临床试验监管工作进展 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v临床试验的管理现状与存在的问题技术角度：统计分析、试验设计和数据管理有待提高管理角度：发展不平衡、申办者和研究者的风险控制和责任意识有待提高、伦理审查能力急需提高、SAE漏报率高、QA/QC不健全等监管角度：队伍和能力建设不足、科学管理体系尚在建立临床试验的透明化机制需要进一步明确 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v我国临床试验管理的特点审批制：国家食品药品监督管理局批准 伦理委员会批准准入制：临床试验机构的资格认定 国家食品药品监督管理局和卫生部单位制：临床试验合同与机构（单位）签署中国GCP作为临床试验管理规范v我国药物GCP实施的特点监督实施GCP具有法律、法规明确要求医疗机构资格认定具有明确程序和标准从业人员及各级药品监督部门人员的GCP意识明显增强 国际多中心临床试验逐年增多GCP监督管理要求逐步与国际接轨 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v临床试验的质量管理总体要求一个体系：系统软件两个条件：硬件与软件/科学性与伦理的合理性三个环节：试验前、中、后四方人员：研究者、申办者、伦理委员会、受试者五个管理：项目管理、药品管理、数据管理、文档管理、风险管理质量管理理念的演变： 结果评估过程控制质量源于设计v关键：质量保证体系和受试者的保护 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v WHO-GCP（2005）-临床试验的15项重要活动制定研究方案制定书面的标准操作规程研究支持体系和工具试验相关文件的制定和批准试验地点、研究者和工作人员的选择伦理委员会的审查和批准监管机构审查受试者登记：招募、入选和知情同意受试品IP：质量、处理、记录试验数据的采集安全管理和报告临床试验的监查 试验数据管理质量保证试验报告 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v质量保证与质量控制（QA/QC）监查（Monitor）稽查（Audit）检查/视察（Inspection）v质控（监查）和质保（稽查）的共性和区别质控工作的序贯性：应融入临床试验的各个阶段质保工作的独立性：应由非直接涉及临床试验的专业人员执行；行政管理上的相对独立性 监查申办者临床研究部门的职责是临床研究部门的一部分对每个研究中心进行定期监查监查报告发给部门内部稽查申办者质量保证部门的职责独立于临床研究部门对重要临床研究的中心进行抽样稽查稽查报告发给公司的高级管理部门 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v临床试验监管部门：视察 是药监部门对药物临床试验实施监督管理的重要手段符合GCP等有关法规要求临床试验资料、数据真实可靠最大限度地保护受试者的权益和安全v稽查和视察的共性及区别稽查研究期间和研究之后均可进行审计 在试验进行中提出改善建议是申办者的职责并非所有试验数据都已获得以保证试验的实施和数据达到高标准视察通常在研究结束后进行对未来的研究提出改善建议药品监督管理部门的责任通常所有数据列表已完成或已提交申请判断数据是否真实可靠 LOGO 三、受试者保护v申办者安全性管理和评估报告风险控制计划和措施研究监查研究实施的质量保证经济补偿和保险v研究者有义务采取必要的措施，保障受试者的安全密切注意临床研究用药物不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案发生SAE的，应当在24小时内报告有关省级药监局和国 家药监局及申请人，并及时向伦理委员会报告 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v药物临床试验的监督检查机构监督检查资格认定检查与认定后的跟踪检查（系统检查）临床试验核查p临床试验注册现场核查（常规项目检查）p审评过程中的有因检查（有因检查）p涉嫌违规的稽查（有因检查） LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v加强临床试验过程监管 临床研究期间发生下列情形之一的，国家药监局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或终止临床研究：p伦理委员会未履行职责的p不能有效保证受试者安全的p未按照规定时限报告严重不良事件的p有证据证明临床试验用药无效的p临床试验用药物出现质量问题的p临床试验中弄虚作假的 p其他违反GCP的情形 LOGO 三、药物临床试验的质量管理与受试者保护v临床试验的全过程监管事前p药物临床试验机构资格认定p伦理委员会登记p临床试验启动前试验项目的登记备案事中p日常监督检查p临床试验的过程监管（安全数据监测）事后 p临床试验注册现场核查p审评过程中的有因检查 LOGO 四、药物GCP检查v内容药 物 GCP发 展 史检 查 的 目 的检 查 的 要 求检 查 的 组 织 实 施 检 查 的 内 容 LOGO 四、药物GCP检查v我国药物GCP发展史 1986年起开始了解国际上GCP发展的信息 1992年派员参加WHO的GCP指南定稿会议 1993年收集各国GCP指导原则并邀国外专家来华介绍 1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草GCP规范 1995年成立起草小组（5位临床药理专家），起草我国药品临床试验管理规范（送审稿），并开始在全国范围内组织GCP知识的培训 1998年2月卫生部颁布药品临床试验管理规范（实行） 1999年9月1日国家药品监督管理局正是颁布药品临床试验管理规范 2003年8月国家食品药品监督管理局再次修订和发布了药物临床试验质量管理规范 药物临床试验机构资格认定办法（试行）（2004年）药物临床试验伦理审查工作指导原则（2010年11月）药物期临床试验管理指导原则（试行）（2011年12月）药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）（2011年12月） LOGO 四、药物GCP检查v“重大新药创制”科技重大专项u十一五资助：25家机构u十二五资助：29家机构v 2010年批准药物临床试验情况注册分类临床试验生物等效性试验合计化学药品6 0 0 1 8 0 7 8 0中药5 5 / 5 5生物制品8 1 / 8 1 国际多中心1 5 8总计1 0 7 3批准了32个全新化合物进入临床研究 LOGO 四、药物GCP检查v SFDA公告机构和专业情况机构数：p中/民医：61p西医：314p总计：375专业数p中/民医：546p西医：1987p总计：2533 截至：2012-04 v儿科临床试验机构专业儿科专科医院：9家综合西医院儿科专业：19中医医院儿科专业：14 LOGO 四、药物GCP检查v药物GCP检查工作-药品监督管理工作的组成部分药物GCP检查目的药物GCP检查要求 检查员 被检机构药物GCP检查程序申请SFDA-CCDSFDA受理 SFDA注册司/卫生部医政司公 告资料审查检查前准备现场检查撰写审核件 LOGO 四、药物GCP检查药物GCP检查的实施p制定检查计划 上报药品注册司p组织检查组 组长负责制 3-5人组成（经培训的升级要件管理人员、经培训的临床试验专家、需要时期临床/药物分析/儿科/精神病/疫苗专家） p检查方案 时间、人员、内容、注意事项p检查时间：3-5天p检查方式：全面检查、抽检p检查内容：系统性检查、项目检查、有因检查 p撰写检查报告p审核检查报告p结论：通过/有条件通过/整改/不通过/取消药品注册申请 LOGO 四、药物GCP检查v原则：确认研究者完全按照试验方案和SOP实施临床试验，并遵循有关管理规定确认临床试验有关文件的一致性、完整性和准确性v研究文件的检查：批件、资质、方案、访视报告、药品记录、签字.v知情同意书的检查v试验现场的检查 CRF和原始记录的检查人员资格培训的检查 对方案依从性的检查不良事件的检查 LOGO 四、药物GCP检查v临床研究协调员（Clinical research coordinator,CRC）vCRC是在主要研究者和其他研究者指导下从事临床试验相关业务的药剂师、护士或医疗机构内部其他相关人员vCRC主要职责：关怀受试者；协调研究者工作；与申办者联系；协调处理上述三者之间的业务关系vCRC制度的实施，大大提高了临床试验的质量。无论从对受试者权利尊重，还是临床试验各个环节的保证方面，CRC都发挥着重要的作用 LOGO 四、药物GCP检查v临床试验常见问题组织机构试验专业伦理委员会知情同意书临床试验方案数据库CRF填写 LOGO 五、申办者的质量管理体系v质量管理体系的概念n通用：ISO质量管理体系p ISO9001:2005定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进的活动。p ISO质量管理体系的原则与特性p ISO质量管理的发展质量检验阶段（20世纪初）统计质量控制阶段（20世纪20-40年代）全面质量管理阶段（20世纪60年代）n制药业：ICH-Q10p描述QMS方法 p基于ISOp plan-do-check-act周期 LOGO v强有力的质量管理体系（结合ICH-Q10，ISO和FDA法规）Quality SystemQMS Monitoring Quality Standards Process Performance & Products Quality Monitoring Management of Quality and Compliance issues and CAPAManagement Review Continuous improvement质量标准过程运行和产品质量监督质量和合规问题以及CAPA管理持续改进管理层审阅系统监督 LOGO v赛诺菲的质量管理体系Quality SystemObjectives Policy Organisation DocumentsResources Processes To demonstrate the constant commitment of senior management to qualityTo specify who is responsible for each quality-related activityTo explain how quality activities should be performed(procedures) and documented(records)To identify and monitor all of the processes that affect product qualityTo identify and provide the resources and knowledge needed in order to achieve quality objectivesTo support continuous quality improvement for processes and products LOGO 临床研究中的质量管理系统Personnel,Training,FacilitiesSystemQuality PlanCorporatePolicy,SOPs,GuidelinesQuality Audit Quality Management System Quality Monitoring, On-site and inhouseQC, SDVDQRM, CAPA,Continuous improvement IB,CTP,CRF,ISF,Trial DrugData CollectionCTR,CTMF管理职责资源管理步骤和职责质量评估分析与提高公司临床质量保证 LOGO 五、申办者的质量管理体系v临床试验的质量管理-ICH GCP质量保证 为保证试验的进行和数据的产生、记录以及报告都符合临床试验管理规范（GCP）和适用的管理要求所建立的有计划的系统活动。质量控制 在质量保证体系内所采取的操作技术和活动，以查证与试验有关的活动都符合质量要求。OUTIN LOGO 五、申办者的质量管理体系v中国GCP-第十一章 质量保证第六十一条 申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证。第六十二条 临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。第六十三条 药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。 第六十四条 药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行情况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件（包括病历）均应接受药品监督管理部门的视察。 LOGO 五、申办者的质量管理体系临床试验的管理就是一个项目管理（QC角度）时间点控制质量控制和保证成本控制 试验决策与计划准备试验执行试验结束试验及报告药物临床试验开发计划的步骤 LOGO 五、申办者的质量管理体系v计划临床试验v建立各国家研究团队 组建各种委 员会、中心实 验室、CRO等；设定试验管理系统 准备方案等； 准备和批准预算； 准备研究药物。 准备和批准 临床开发计划； 建立临床 试验团队。 根据注册上市需要 和可行性调查结果 确定参与国家全球项目经理 药品安全官中国区项目经理研究药品经理临床研究助理监查员监查员监查员监查员 LOGO 五、申办者的质量管理体系v分阶段设立目标 SFDA批件IEC批准FSI/FPI数据库锁定 环环相扣vSFDA临床试验申请v准备临床试验v开展临床试验 LOGO 五、申办者的质量管理体系v研究期间临床试验的管理依从法规、GCP、SOP的要求保 证 数 据 的 质 量确 保 受 试 者 的 入 选管 理 的 目 的 LOGO 五、申办者的质量管理体系v保证受试者的入选n事先准备的合理的招募计划以及应急计划n选择研究中心很重要n使流程尽量简化以方便医生和患者n密切观察总体的以及分中心的入选情况，积极应对n受试者推荐网站n患者教育招募资料n充分利用各种方式进行沟通 n还可考虑进行广告、增加新的中心等 LOGO 五、申办者的质量管理体系v保证数据的质量p设计良好的方案和研究计划p完善的标准操作程序等p合格的监查团队p合格的患者和良好的依从性p认真负责的研究者p准确的检查手段v沟通p内部沟通p外部沟通 LOGO 五、申办者的质量管理体系v小结质量控制，贯穿于试验管理中p监查质量保证，独立于试验管理外p稽查（视察） LOGO 六、监查v定义与职责v内容研究可行性拜访中心启动访视例行访视监查中心选择和前期访视 中心关闭访视 LOGO 六、监查v中心监查员的基本素质和原则n基本素质：p温和却不失原则，规范却绝不教条p专业知识扎实，相关研究领域熟悉p敏感、细致、专注及坚持p人际沟通与解决问题能力超强n基本原则：p一切都是以GCP、法规、SOP及方案为准绳p一切都是为了解决实际问题，推进试验p一切都是为了本行业及公司的专业形象 没有好做不好做的试验，只有会做不会做的检查！ LOGO 六、监查v小结PRINCIPLES of GCP:Write what you have to do!Do what is written!Write what you did!Everything was happened must be documentedIf it is not documented, it was never existedCompliance with the 2T rule:Tracking, TransparencyQuality & Timelines LOGO 七、稽查v内容 稽查内容总结及稽查报告稽查要点现场稽查实施步骤稽查前的准备稽查目的及基本知识 LOGO 稽查目的及基本知识v稽查目的（GCP63条）n评价试验是否按照方案，标准操作规程以及相关法规要求进行n评价试验数据是否及时、真实、准确、完整的记录v稽查分类n临床研究中心稽查n合同研究组织稽查n系统稽查n其他 LOGO 稽查目的及基本知识v稽查术语n稽查发现：针对收集到的与稽查标准不符的稽查证据的评价结果。n稽查证据：与稽查标准相关并且经过核实的关于事实的记录，声明或其他相关信息。n稽查标准：一系列的政策，流程或要求。v稽查原则（与稽查员相关）p专业性p真实准确的记录p审慎判断p独立稽查以保证公正性 p基于样本的已核实的依据 LOGO 稽查前的准备v研究项目的选取n注册项目（国际或国内）n国际多中心临床试验n对公司及企业具有重大意义的项目v研究中心的选取n入选患者数最多或最少n临床研究经验较少n投诉（研究者、监查员、患者、主办方）n有不正常数据n不良事件（严重）发生率n同时承担过多的试验项目 n其他 LOGO 稽查前的准备v相关文件的获得和审阅n规章性文件：GCP、本地法律法规、公司SOPn试验相关文件：CTP（及增补）、ICF（及增补）、IB、监查计划、监查报告、CRF及填写指南、试验相关操作手册等。v通知被稽查者n申办方内部p通知CRA，PM及格相关部门负责人员n通知研究中心 p与PI联系确认稽查时间，场所，相关人员，部门参与情况p发送书面通知 LOGO 现场稽查实施步骤v稽查地点申办方p研究相关文件及文件保存p研究用药品管理（发往研究中心前及回收后）p监查团队的资历文件p其他研究中心p开场会议p相关设施p知情同意p研究者文件 p试验药品p数据核查p总结会议 LOGO 现场稽查实施步骤v开场会议n介绍稽查的目的、计划及流程n与研究人员会谈n获取试验组织和执行的相关信息 LOGO 现场稽查实施步骤v相关设施n受试者每次的随访处n辅助检查处；生命体征采集，心电图，肺功能检查等等。n抢救设备。n文件保存处n研究用药品保存及配置处n血样或其他样品处理及储藏处n备用电源及应急措施v为什么要稽查这些场所/位置？p安全p归类p保密p温度（和/或湿度）p仪器的校验p操作标准（包括药品配制时的无菌条件）p可行性检查 LOGO 现场稽查实施步骤v知情同意n知情同意的内容及批准过程n获取知情同意的过程n知情同意的签署 LOGO 现场稽查实施步骤v研究者文件n分类p临床试验准备阶段p临床试验进行阶段p临床试验完成后n重点关注p国家食品监督管理局批件p伦理文件p药品相关文件p研究者资质相关文件 p实验室相关文件p更新的试验文件p不良事件报告 LOGO 现场稽查实施步骤v试验药品n试验药品的运输n试验药品的管理保存n试验药品的发放、回收v数据核查n抽查检查：完全核查、部分核查n核对CRF与原始资料：要求完全一致 LOGO 现场稽查实施步骤v总结会议n在总结会议之前，将发现问题与相关人员沟通讨论n总结稽查过程中发现的问题n与被稽查者讨论更正及预防方案n介绍稽查报告程序 LOGO 稽查要点v过程规范n访谈：开场会议、在过程中的询问、总结会议n现场观察n审阅：研究者文件夹中的文件v结果科学可靠n病例记录表的填写.v受试者的权益n伦理委员会的审评nICF的内容及其批准n知情同意的过程 nAE及SAE的报告和处理v研究者的职责 LOGO 现场核查流程 开场会 与研究团队面谈 中心组织构架 研究进行，伦理指导 审阅研究档案 必要文件 所有受试者签署的ICF研究中心 原始数据核查 原始文件与CRF AE/SAE报告 研究药物清点/依从性 访查设备/药品存放 稽查结束后的讨论 LOGO 稽查报告v稽查报告原则n稽查报告是一份重要的QA意见n必须高质量n必须反映稽查的执行n必须带来附加值n必须是一份简洁易懂的独立文件 LOGO 稽查报告v一份稽查报告的典型要点n行政信息p唯一的稽查号和标准页眉p被稽查的化合物/试验/研究中心/过程p负责稽查活动的操作人员p稽查员及稽查日期（内部/现场）p稽查报告分发表（回复者/抄送者）n执行摘要n目的、范围和方法n相关背景信息n发现和建议 n附件或附录，如有需要 LOGO 稽查报告v发现及建议n发现及建议清单p一份精简的描述，被事实或以适用标准作为参考的客观依据所证实p发现按相关类别分类p严重性/重要性分级p稽查发现的共性或个性n稽查回应说明n常用附件 p数据不一致的列表p支持某些发现的复印件 LOGO 稽查报告v稽查报告的过程 总结会 稽查结束后将稽查发现告示被稽查者 约1个月 起草稽查报告至被稽查者 约1个月 被稽查者的回应及总结会议（如需要） 与被稽查者讨论行为计划 约1个月 最终的稽查报告合并行为计划 至被稽查者和管理层 行为计划实施的跟踪 根据稽查报告中确定的时间 稽查结束 LOGO谢 谢！