拟胆碱药和抗胆碱药

第 7章 拟 胆 碱 药 和 抗 胆 碱 药Cholinergic Anticholinergic Drugs 概 述乙 酰 胆 碱 乙 酰 胆 碱 是 来 自 于 躯 体 神 经 、 交 感 神 经 节 前 神 经 元 和 全 部副 交 感 神 经 的 化 学 递 质 物 质 。 它 具 有 选 择 性 差 ， 导 致 产 生 副 作用 ； 极 性 大 ， 不 易 穿 透 生 物 膜 ， 生 物 利 用 度 低 ； 易 被 酯 酶 催 化水 解 失 去 活 性 等 缺 点 ， 所 以 不 能 直 接 用 做 药 物 。 乙 酰 胆 碱 生 物 合 成 在 突 触 前 神 经 细 胞 内 被 合 成 ， 首 先 将 丝 氨酸 （ Serine） 脱 酸 ， 然 后 甲 基 化 ， 最 后 乙 酰化 而 形 成 ， 是 内 源 性 生 物 活 性 物 质 。 乙 酰 胆 碱 的 失 活n被 乙 酰 胆 碱 酯 酶 催 化n水 解 为 胆 碱 和 乙 酸 而 失 活 胆 碱 能 神 经 系 统 用 药 分 类拟 胆 碱 药抗 胆 碱 药作 用 于 胆 碱 受 体 （ M受 体 和 N受 体 ） 乙 酰 胆 碱 酯 酶 胆 碱 受 体 分 类M-胆 碱 受 体 典 型 的 激 动 剂 毒 蕈 (xn)碱（ Muscarine）N-胆 碱 受 体 典 型 的 激 动 剂 烟 碱 （ Nicotine） M-胆 碱 受 体 （ Muscarine）毒 蕈 （ xn） 碱 型 受 体 对 毒 蕈 碱 （ Muscarine） 较 敏 感 位 于 副 交 感神 经 节 后 纤 维 所 支 配 的 效 应 器 细 胞 膜 上 N-胆 碱 受 体 （ Nicotine）烟 碱 型 胆 碱 受 体 对 烟 碱 （ Nicotine） 比 较 敏 感 位 于 神 经 节 细 胞 和骨 骼 肌 细 胞 膜 上 第 1节 M胆 碱 受 体 激 动 剂（ 拟 胆 碱 药 ） Cholinergic Drugs 定 义 ： 胆 碱 受 体 激 动 剂 是 指 能 够 作 用 于 胆 碱 M-受 体和 N-受 体 ， 产 生 具 有 M样 作 用 及 N样 作 用 的 物 质 。 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 是 指 能 够 抑 制 乙 酰 胆 碱酯 酶 的 活 性 ， 使 得 体 内 的 乙 酰 胆 碱 相 对 含 量 增 高 的物 质 。 这 种 药 物 都 能 够 产 生 同 乙 酰 胆 碱 相 似 的 作 用 ，所 以 又 都 称 为 拟 胆 碱 药 物 。ACh一 、 拟 胆 碱 药 胆 碱 受 体 激 动 剂乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 本 节 主 要 学 习 的 代 表 药 物卡 巴 胆 碱 （ Carbachol）NH 2 O NO .Cl-+氯 贝 胆 碱 bethanechol chloride 1. 氯 贝 胆 碱 结 构 和 化 学 名（ ） -氯 化 N,N,N-三 甲 基 -2-氨 基 甲 酰 氧 基 -1-丙 铵（ ） - 2-(Aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propan aminium chloride 发 现先 导 物 乙 酰 胆 碱 1930s 氯 贝 胆 碱乙 酰 胆 碱 乙 酰 胆 碱 无 临 床 实 用 价 值n十 分 重 要 的 生 理 作 用n选 择 性 不 高n极 易 被 水 解 在 胃 部 被 酸 水 解 在 血 液 被 化 学 或 胆 碱 酯 酶 水 解 对 乙 酰 胆 碱 进 行 结 构 改 造目 标 性 质 较 稳 定 较 高 选 择 性 Bethanechol是 成 功 实 例 乙 酰 胆 碱 分 子 三 个 部 分n季 铵 基 、 亚 乙 基 桥 、 乙 酰 氧 基nBethanechol 三 个 结 构 部 分 的 最 佳 组 合 “五 原 子 规 则 ”n活 性 随 链 长 度 增 加 而 迅 速 下 降n在 季 铵 氮 和 乙 酰 基 末 端 氢 间 ， 不 超 过 五 个 原 子 才 能 获 得 最 大 拟 胆 碱 活 性n（ H C C O C C N） 乙 酰 氧 基 部 分n活 性 下 降 为 丙 酰 或 丁 酰 基 等 取 代n抗 胆 碱 作 用 当 乙 酰 基 上 氢 原 子 被 芳 环 或 较 基 团 取 代 后n增 加 稳 定 性 和 作 用 时 间 以 不 易 水 解 的 基 团 取 代 乙 酰 氧 基 酯 基 的 快 速 水 解 是 作 用 短 暂 和 不 稳 定 因 素 氨 甲 酰 基 的 作 用n不 易 被 化 学 和 酶 促 水 解 由 于 氮 上 孤 电 子 对 的 参 与 羰 基 碳 的 亲 电 性 较 乙 酰 基 为 低 二 、 拟 胆 碱 药 的 构 效 关 系 季 铵 基 部 分亚 乙 基 部 分乙 酰 基 部 分 正 离 子 基 团 是 活 性 必 需 的 ， 三 甲 季 铵 结 构 具 有 最 佳 活 性 ， 被乙 基 取 代 则 具 有 拮 抗 活 性以 两 个 碳 原 子 长 度 最 好 甲 基 取 代 氢 ， N样 作 用大 于 M样 作 用 ， 但 两 者作 用 均 小 于 乙 酰 胆 碱甲 基 取 代 氢 ， N样 作 用 减 弱 ，M样 作 用 与 乙 酰 胆 碱 相 当被 乙 基 或 苯 基取 代 活 性 下 降 O NO + 氯 贝 胆 碱 作 用nM胆 碱 受 体 激 动 剂 对 胃 肠 道 和 膀 胱 平 滑 肌 的 选 择 性 较 高 对 心 血 管 系 统 几 无 影 响n作 用 较 乙 酰 胆 碱 长 不 易 被 胆 碱 酯 酶 水 解 用 途n胃 肠 道 或 膀 胱 功 能 异 常 手 术 后 腹 气 胀 尿 潴 留 其 他 原 因 常 见 的 胆 碱 受 体 激 动 剂 （ 拟 胆 碱 药 ） 研 究 热 点n治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 （ Alzheimers disease， AD）以 及 和 其 它 认 知 障 碍 疾 病 的 药 物其 中 ， 选 择 性 中 枢 拟 胆 碱 药 较 有 前 途Xanomeline 呫 诺 美 林 是 第 一 个 进 入 临 床 研 究 的 选 择 性 作 用 于 M受 体 亚 型 的 激 动 剂 第 2节 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂抑 制 AChE将 导 致 乙 酰 胆 碱 的 积 聚 ， 从 而 延 长 并 增强 乙 酰 胆 碱 的 作 用 是 一 种 间 接 拟 胆 碱 药n 治 疗 重 症 肌 无 力 和 青 光 眼n 新 近 用 于 抗 老 年 性 痴 呆 乙 酰 胆 碱 酯 酶 的 晶 体 衍 射 图 代 表 药 物 ： 1. 毛 果 芸 香 碱 (Pilocarpine) NN OO内 酯 环 不 稳 定 ， 易 被 水 解 成 毛 果 芸 香 酸 而 失 效治 疗 原 发 性 青 光 眼 (3S,4R)M胆 碱 受 体 激 动 剂 代 表 药 物 ： 2. 溴 新 斯 的 明Neostigmine Bromide 结 构 和 化 学 名溴 化 -N， N， N-三 甲 基 -3-（ 二 甲 氨 基 ） 甲 酰 氧 基 苯 铵3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide 结 构 特 点 发 展对 毒 扁 豆 碱 的 结 构 简 化芳 香 胺 代 替 三 环 结 构N N-二 甲 基 氨 基 甲 酸 酯 不 易 水 解 季 铵 离 子 增 强 与 胆 碱 酯 酶的 结 合 ， 降 低 中 枢 作 用 毒 扁 豆 碱 毒 扁 豆 碱 （ Physostigmine）n西 非 洲 出 产 的 毒 扁 豆 中 生 物 碱 是 临 床 上 第 一 个 抗 胆 碱 酯 酶 药n在 眼 科 使 用 多 年 ， 治 青 光 眼 因 选 择 性 低 ， 毒 性 较 大 ， 现 已 少 用n易 穿 过 血 脑 屏 障 ， 发 挥 中 枢 拟 胆 碱 作 用 不 具 季 铵 离 子 ， 脂 溶 性 较 大 急 诊 时 用 作 中 枢 抗 胆 碱 药 中 毒 的 解 毒 剂 吸 收 与 代 谢n口 服 后 在 肠 内 部 分 被 破 坏 口 服 剂 量 远 大 于 注 射 剂 量n尿 液 内 无 原 型 药 物 排 出 但 检 测 到 两 个 代 谢 物 ，其 一 为 溴 化 3-羟 基 苯 基 三 甲 铵溴 化 3-羟 基 苯 基 三 甲 铵 乙 酰 胆 碱 与 酯 酶 结 合 图丝 氨 酸谷 氨 酸 组 氨 酸 胆 碱 酯 酶 水 解 乙 酰 胆 碱 的 过 程过 渡 态 A不 稳 定 酶 的 复 能nAChE如 果 被 乙 酰 化 后 ， 就 不 能 水 解 乙 酰 胆 碱 ， 无 活 性n复 能 乙 酰 化 的 AChE虽 没 有 活 性 ， 但 可 迅 速 经 水 解 重 新 产 生原 来 的 活 性 AChE和 乙 酸 。 开 发 抗 胆 碱 酯 酶 药 具 重 要 意 义 可 逆 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂n如 果 AChE被 一 些 物 质 酰 化 （ 如 磷 酰 化 ） ， 生 成 的 酯 难 水解 ， 则 AChE酶 长 时 间 处 于 非 活 化 的 酰 化 状 态 ， 但 仍 可 水 解使 酶 恢 复 活 性 （ 复 能 ） 。 则 这 些 物 质 酰 化 称 可 逆 性 乙 酰 胆 碱酯 酶 抑 制 剂 ， 临 床 把 它 们 作 为 抗 胆 碱 酯 酶 药 ， 如 ： 毒 扁 豆 碱， 溴 新 斯 的 明 。 不 可 逆 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂n酰 化 酶 水 解 过 程 非 常 缓 慢n在 相 当 长 时 间 内 造 成 AChE的 全 部 抑 制n有 机 磷 毒 剂n使 体 内 乙 酰 胆 碱 浓 度 长 时 间 异 常 增 高n引 起 支 气 管 收 缩 ， 继 之 惊 厥 ， 最 终 导 致 死 亡n多 用 作 杀 虫 剂 和 战 争 毒 剂 对 酸 磷苯 硫 磷马 拉 硫 磷有 机 磷 杀 虫 剂 军 用 毒 气 塔 崩 沙 林 梭 曼 新 斯 的 明 (Neostigmine)作 用 特 点1. AChE结 合 后 ， 形 成 二 甲 氨 基 甲 酰 化 酶 。2. 可 逆 抑 制 ， 但 由 于 氮 上 孤 电 子 对 ， 复 能 需 要 几 分 钟而 乙 酰 化 酶 的 水 解 只 需 要 几 十 毫 秒 。 从 而 导 致 乙 酰 胆 碱 的积 聚 ， 延 长 并 增 强 了 乙 酰 胆 碱 的 作 用 。 新 的 AChE抑 制 剂 -抗 老 年 痴 呆 药 小 结 ： 主 要 学 习 内 容n重 点 药 物 氯 贝 胆 碱 溴 新 斯 的 明n胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 复 能 、 可 逆 和 非 可 逆n抗 老 年 痴 呆 药 第 3节 M胆 碱 受 体 拮 抗 剂抗 胆 碱 药 Anticholinergic Drugs 一 、 概 述抗 胆 碱 药 胆 碱 受 体 拮 抗 剂抗 胆 碱 药阻 断 乙 酰 胆 碱 与 胆 碱 受 体 的 相 互 作 用 。 作 为 胆 碱 受 体 结 抗剂 ， 分M胆 碱 受 体 结 抗 剂N胆 碱 受 体 结 抗 剂 抗 胆 碱 药 分 类 M胆 碱 受 体 拮 抗 剂 神 经 节 阻 断 剂 (N1胆 碱 受 体 )n在 交 感 和 副 交 感 神 经 节 选 择 性 拮 抗 N1 胆 碱 受 体 稳 定 突 触 后 膜 ， 阻 断 神 经 冲 动 在 神 经 节 中 的 传 递 降 低 血 压 n治 疗 重 症 高 血 压 （ 见 “ 心 血 管 系 统 药 物 ” ） 神 经 肌 肉 剂 (N2胆 碱 受 体 )n与 骨 骼 肌 运 动 终 板 膜 上 的 2受 体 结 合n阻 断 神 经 神 经 冲 动 在 神 经 肌 肉 接 头 处 的 传 递导 致 骨 骼 肌 松 驰 作 用n（ 肌 肉 松 弛 药 ） 临 床 用 作 麻 醉 辅 助 药 二 、 M胆 碱 受 体 拮 抗 剂n1. 生 物 碱 类 -硫 酸 阿 托 品n2. 合 成 类-溴 丙 胺 太 林 1. 硫 酸 阿 托 品Atropine Sulphate 历 史n历 史 悠 久 的 药 物 （ 毒 物 ） 颠 茄 dinqi (Atropa belladonna L.) 曼 陀 罗 (Datura stramonium L.) 莨 菪 lngdng（ 天 仙 子 ） (H yoscyamus niger) 1831年 分 离 1880年 阐 明 结 构 结 构 和 命 名（ ） -（ 羟 甲 基 ） 苯 乙 酸 -8-甲 基 -8-氮 杂 双 环3.2.1-3-辛 酯 硫 酸 盐 水 合 物 结 构 特 点n莨 菪 烷 （ Tropane） 骨 架n莨 菪 醇 的 构 象n外 消 旋 体 莨 菪 烷 （ Tropane）莨 菪 烷 3位 羟 基 为 莨 菪 醇 （ 托 品 醇 ）n手 性 碳 : C1、 C3和 C5n内 消 旋 而 无 旋 光 性 莨 菪 酸n莨 菪 酸 （ 托 品 酸 ， Tropic acid）n-羟 甲 基 苯 乙 酸n天 然 的 （ -） -莨 菪 酸 为 S-构 型 莨 菪 碱（ -） -莨 菪 碱 （ 天 仙 子 胺 ） 即 （ -） -莨 菪 酸 与 莨 菪 醇 形 成 的 酯 外 消 旋 体阿 托 品 （ Atropine） 是 莨 菪 碱 的 外 消 旋 体 莨 菪 酸 在 分 离 提 取 过 程 中 极 易 发 生 消 旋 化 抗 胆 碱 活 性 主 要 来 自 S（ -） -莨 菪 碱 Atropine来 源n经 提 取 法 或 全 合 成 法 制 备n目 前 我 国 是 从 茄 qi科 植 物 颠 茄 、 曼 陀 罗 及 莨 菪 中 分 离 提 取 得 粗 品 后 ， 经 氯 仿 回 流 或 冷 稀 碱 处 理便 会 消 旋 化 （ 外 消 旋 ， 无 旋 光 性 ） Atropine全 合 成与 Mannich反 应 对 比 ！ 理 化 性 质n1. 碱 性n2. 水 解 性n3. 鉴 别 反 应 Atropine碱 性nKb=4.5*10-5， pKa (H B+) =9.8 n在 水 溶 液 中 能 使 酚 酞 呈 红 色n硫 酸 阿 托 品 水 溶 液 呈 中 性 反 应 Atropine水 解 性n碱 性 时 易 水 解n成 莨 菪 醇 和 消 旋 莨 菪 酸n遇 碱 性 药 物 （ 如 硼 砂 ） 可 引 起 分 解n酯 键 在 弱 酸 性 、 近 中 性 条 件 下 较 稳 定npH 3.54.0 最 稳 定 鉴 别 反 应n1. Vitali 反 应n2. 重 铬 酸 钾 氧 化n3. 生 物 碱 显 色 剂 Vitali反 应n莨 菪 酸 的 特 征 反 应 初 显 深 紫 色 ， 后 转 暗 红 色 ， 最 后 颜 色 消 失称 Vitali反 应 作 用n临 床 用 于 散 瞳 平 滑 肌 痉 挛 导 致 的 内 脏 绞 痛 有 机 磷 （ 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 ） 中 毒 等n常 引 起 多 种 不 良 反 应 由 于 药 理 作 用 广 泛 Atropine的 结 构 改 造 产 物 Atropine类 似 物 Atropine类 似 物 结 构 与 中 枢 作 用 的 关 系n极 性 与 血 脑 屏 障 氧 桥 亲 脂 性 中 枢 作 用 羟 基 极 性 中 枢 作 用 n中 枢 作 用 东 莨 菪 碱 Atropine 山 莨 菪 碱 合 成 M胆 碱 受 体 拮 抗 剂2. 溴 丙 胺 太 林 PropanthelineBromide 普 鲁 本 辛 （ Probanthine） 作 用n较 强 的 外 周 抗 M胆 碱 作 用n及 弱 的 神 经 节 阻 断 作 用n对 胃 肠 道 平 滑 肌 有 选 择 性 发 现从 Atropine结 构 改 造 中 发 展 Atropine的 缺 点n药 理 作 用 广 泛 ， 常 引 起 多 种 不 良 反 应n对 Atropine结 构 改 造 的 目 标 寻 找 选 择 性 高 ， 作 用 强 ， 毒 性 低 具 有 新 适 应 症 的 合 成 抗 胆 碱 药 Atropine的 结 构 分 析药 效 基 本 结 构 M受 体 拮 抗 剂 与 激 动 剂 的 比 较n通 过 含 氮 的 正 离 子 部 分 与 受 体 的 负 离 子 位 结 合n分 子 中 其 它 部 分 与 受 体 的 附 加 结 合n产 生 拮 抗 剂 与 激 动 剂 的 区 别 非 酯 键 的 抗 胆 碱 药n属 于 中 枢 抗 胆 碱 药n因 亲 脂 性 较 大 ， 易 进 入 中 枢n用 于 抗 震 颤 麻 痹 构 效 关 系分 子 中 存 在 羟 基 利 于 与 受 体 的 结 合 合 成 抗 胆 碱 药 的 发 展 方 向n寻 找 对 M受 体 亚 型 有 选 择 性 的 药 物 哌 仑 西 平 和 替 仑 西 平 -选 择 性 拮 抗 胃 肠 道 M1受 体 对 平 滑 肌 、 心 肌 、 唾 液 腺 等 的 M受 体 亲 和 力 低 第 4节 N胆 碱 受 体 拮 抗 剂抗 胆 碱 药 Anticholinergic Drugs 代 表 药 物 ： 1. 氯 唑 沙 宗中 枢 性 肌 松 药 和 外 周 性 肌 松 药 代 表 药 物 ： 2.右 旋 氯 筒 箭 毒 碱d-TubocurarineChloride 右 旋 氯 筒 箭 毒 碱 (d-Tubocurarine) OH O OOH NH OONH H 2Cl 5H 2O-. . + +2,2,2-三 甲 基 -6,6-二 甲 氧 基 -7,12-二 羟 基 -氯 化筒 箭 毒 翁 盐 酸 盐 五 水 合 物a b a： S-(L)-构 型b： R-(D)-构 型 作 用 特 点n第 一 个 非 去 极 化 型 肌 松 药 ， 作 用 较 强 曾 用 于 治 疗 震 颤 麻 痹 、 破 伤 风 、 狂 犬 病 、士 的 宁 中 毒 等 因 麻 痹 呼 吸 肌 的 危 险 ， 已 少 用n注 射 液 多 用 于 腹 部 外 科 手 术 应 用 前 须 做 好 急 救 准 备 重 症 肌 无 力 和 支 气 管 哮 喘 者 忌 用 Atracurium Besilate 结 构 特 点n分 子 内 对 称 的 双 季 铵 结 构n季 铵 氮 原 子 的 位 上 有 吸 电 子 基 团 取 代n以 两 个 酯 键 相 连 结 代 谢 特 点 Soft DrugA soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role. 软 药 的 优 点n避 免 对 肝 、 肾 酶 催 化 代 谢 的 依 赖 性n解 决 了 蓄 积 中 毒 问 题 神 经 肌 肉 阻 断 剂 应 用 中 的 一 大 缺 陷 硬 药 hard drug A hard drug is a nonmetabolizable compound, characterized either by high lipid solubility and accumulation in adipose tissues and organelles, or by high water solubility. In the lay press the term Hard Drug refers to a powerful drug of abuse such as cocaine or heroin. 主 要 学 习 内 容n重 点 药 物 硫 酸 阿 托 品n抗 胆 碱 类 药 物 的 分 类 和 作 用n极 性 和 作 用 部 位 的 关 系n软 药 Thank You！