作用于血液及造血器官的药物

第 二 十 九 章 作 用 于 血 液 及 造 血 器 官 的 药 物 血 液 系 统 常 见 病v 血 栓v 出 血v 贫 血v 失 血 药 物 的 分 类v抗 凝 血 药v纤 维 蛋 白 溶 解 药v抗 血 小 板 聚 集 药v促 凝 血 药v抗 贫 血 药v血 容 量 扩 充 药 第 一 节 抗 凝 血 药 抗 凝 血 药 (anticoagulants) 是 一 类 干 扰 凝 血 因 子 ， 阻 止 血 液 凝 固 的 药物 ， 主 要 用 于 血 栓 栓 塞 性 疾 病 的 预 防 与 治 疗 。 纤 维 蛋 白 原 凝 血 酶 原 组 织 凝 血 激 素 (组 织 因 子 ) Ca2+ 前 加 速 素 前 转 变 素 抗 血 友 病 因 子 血 浆 凝 血 活 酶 Stuart-Prower因 子 血 浆 凝 血 活 酶 前 质 接 触 因 子 纤 维 蛋 白 稳 定 因 子凝 血 因 子 （ blood clotting factors） 前 激 肽 释 放 酶 (PK)激 肽 释 放 酶 (Ka)高 分 子 激 肽 原 (HMWK)血 小 板 磷 脂 (PL或 PF3) 血 液 凝 固 过 程 血 液 凝 固 是 一 个 复 杂 的 蛋 白 质 水 解 活 化 的 连 锁 反 应 ， 是凝 血 因 子 按 一 定 的 顺 序 相 继 激 活 而 形 成 凝 血 酶 ， 最 终 使 可 溶性 的 纤 维 蛋 白 原 变 成 稳 定 、 难 溶 的 纤 维 蛋 白 ， 网 罗 血 细 胞 而成 血 凝 块 。 参 与 的 凝 血 因 子 包 括 :以 罗 马 数 字 编 号 的 12个 凝 血 因 子 和前 激 肽 释 放 酶 (Pre-K)、 激 肽 释 放 酶 (Ka)、 高 分 子 激 肽 原( HMWK)、 血 小 板 磷 脂 (PL或 PF3)等 。 反 应 过 程 见 图 。 蛋 白 质 有 限 水 解 “ 瀑 布 ” 样 的 反 应链 Blood Vessel InjuryIX IXaXI XIaX XaXII XIIa Tissue InjuryTissue Factor Ca2+VIIa VII aFibrinogen Fibrin monomer Fibrin polymerXIII 内 源 性 凝 血 系 统 外 源 性 凝 血 系 统Factors affectedBy Heparin Vit. K dependent FactorsAffected by Oral Anticoagulants 第 一 步 ：凝 血 酶 原 激 活 物的 形 成第 二 步 ：凝 血 酶 的 形 成纤 维 蛋 白 原 转 化 为纤 维 蛋 白 a （ 凝 血 酶 原 激 活 物 的 形 成 ） ）凝 血 酶 原 （ ） 凝 血 酶 （ a）纤 维 蛋 白 原 （ ） 纤 维 蛋 白 （ a）凝 血 过 程 ： 三 个 阶 段 肝 素 （ heparin） 基 本 结 构 ： （ 粘 多 糖 硫 酸 酯 ） 结 构 特 点 ： 1.带 大 量 负 电 荷 2.强 酸 性 【 药 理 作 用 】1.抗 凝 作 用 作 用 机 制 ： 肝 素 与 抗 凝 血 酶 III（ AT-III） 结 合 ， 引起 AT- III构 象 变 化 ， 加 速 AT-III抑 制 凝 血 酶 (IIa)、 IXa、 Xa 、 XIa、 XIIa （ 含 Ser） 的 作 用 肝 素 -抗 凝 机 制 肝 素 AT AT 凝 血 酶 (IIa)及 因 子 、 、 、 抗 凝 作 用 激 活 灭 活（ 失 活 ） Parenteral Anticoagulants: Heparin PROTOTYPEheparinthrombin*AT III AT IIIheparinthrombin* thrombin*heparinAT IIIAT III thrombin*heparin* can also be Factor Xa 带 有 大 量 阴 电 荷有带阳电荷的赖氨酸残基 发 生 变 构 重 新 作 用 于 其 他AT ， 连 续 应 用 可 使 后 者 耗 竭 精 氨 酸 反 应 中 心 赖 氨 酸 肝素IIaIXaXa XIaXIIa丝 氨 酸 活性 中 心 肝 素 的 药 理 作 用 机 制 AT-III 抗 凝 作 用 特 点 体 内 、 体 外 均 有 强 大 抗 凝 作 用 口 服 无 效 ， 静 脉 注 射 起 效 快 （ 10min） ， 作 用 时 间 短 （ 34h） 2. 降 脂 水 解 乳 糜 微 粒 和 VLDL3. 抗 炎4. 抗 血 管 内 膜 增 生5. 抑 制 血 小 板 聚 集【 药 理 作 用 】 【 临 床 应 用 】1. 血 栓 栓 塞 性 疾 病2. 弥 散 性 血 管 内 凝 血 （ DIC） ， 应 早 期 应 用3. 心 血 管 手 术 、 心 导 管 及 血 液 透 析 【 不 良 反 应 】1. 自 发 性 出 血 解 救 ： 用 具 有 正 电 荷 、 强 碱 性 的 鱼 精 蛋 白 iv2. 抑 制 PAF（ 血 小 板 活 化 因 子 ） ， 导 致 血 小 板 减 少3. 过 敏 反 应4. 早 产 及 胎 儿 死 亡5. 骨 质 疏 松 基 本 结 构 ： 4-羟 基 香 豆 素 双 香 豆 素 （ dicoumarol） 华 法 林 （ warfarin,苄 丙 酮 香 豆 素 ） 醋 硝 香 豆 素 （ acenocoumarol,新 抗 凝 ）香 豆 素 类 （ 口 服 抗 凝 药 ） v 香 豆 素 类 是 维 生 素 K拮 抗 剂 ， 在 肝 脏 抑制 维 生 素 K由 环 氧 化 物 （ 无 活 性 ） 向 氢醌 型 转 化 （ 有 活 性 ） ， 从 而 阻 止 维 生 素K的 反 复 利 用 ， 影 响 含 有 谷 氨 酸 残 基 的凝 血 因 子 、 、 、 的 羧 化 作 用 ，使 这 些 因 子 停 留 于 无 凝 血 活 性 的 前 体 阶段 ， 从 而 影 响 凝 血 过 程 。药 理 作 用 及 机 制 Mechanism of action凝 血 因 子 II. VII. IX. X 前 体 凝 血 因 子 II. VII. IX. X 氢 醌 型 Vitamin K 环 氧 化 型 Vitamin KNADHNAD 香 豆 素 类 v作 用 特 点 ：1. 体 外 无 效 （ 对 血 浆 中 已 形 成 的 凝 血 因 子 无 拮 抗 作 用 ）2. 口 服 ， 起 效 缓 慢 （ 服 后 1224h起 效 ， 13d达 高 峰 ）3. 作 用 持 久 （ 停 药 后 46d） 临 床 应 用 :1. 血 栓 栓 塞 性 疾 病2.预 防 深 静 脉 血 栓 形 成 ；3.心 梗 辅 助 药 不 良 反 应 :1.出 血 静 脉 注 射 VitK1(植 物 甲 萘 醌 )对 抗 输 新 鲜 血 浆 或 全 血2.胎 儿 出 血 和 畸 胎 生 成3.皮 肤 坏 死 、 过 敏 等 第 二 节 纤 维 蛋 白 溶 解 药fibrinolytic drugsv 纤 维 蛋 白 溶 解 药 激 活 纤 溶 酶 而 促 进 纤 溶 ， 也 称 溶 栓药 (thrombo1ytic drugs)v 用 于 治 疗 急 性 血 栓 栓 塞 性 疾 病v 对 形 成 已 久 血 栓 难 以 发 挥 作 用 。v 主 要 缺 点 是 对 纤 维 蛋 白 的 作 用 无 特 异 性 ， 溶 解 血 栓同 时 可 诱 发 严 重 出 血 。 内 源 性前 尿 激 酶 尿 激 酶组 织 型 纤 溶 酶原 激 活 物t-PA 纤 溶 酶 原纤 溶 酶 外 源 性阿 尼 普 酶 APSAC链 激 酶纤 溶 药 的 作 用纤 溶 酶 原 纤 溶 酶 纤 维 蛋 白 (不 溶 性 )纤 维 蛋 白 降 解 产 物 (可 溶 性 )药 物 (+) (+) 链 激 酶 (streptokinase， SK)-药 理 作 用v与 纤 溶 酶 原 结 合 ， 形 成 SK-纤 溶 酶 原 复 合物 后 ， 使 其 变 构 ， 暴 露 催 化 部 位 而 易 于与 纤 维 蛋 白 结 合 ， 转 变 成 纤 溶 酶 。v并 促 使 游 离 的 纤 溶 酶 原 转 变 成 纤 溶 酶 从 而 溶 解 纤 维 蛋 白 。 链 激 酶 (SK) 临 床 应 用v急 性 心 肌 梗 塞 ：v静 脉 或 冠 脉 内 注 射 可 使 心 梗 面 积 缩 小 ， 梗 塞血 管 重 建 血 流 。v深 静 脉 血 栓 、 肺 栓 塞 、 眼 底 血 管 栓 塞 ：v均 有 疗 效 ， 但 须 早 期 用 药 ， 血 栓 形 成 不 超 过6小 时 疗 效 最 佳 。 链 激 酶 (SK) 不 良 反 应v过 敏 反 应 ： 少 数 人 用 后 ： 发 热 、 寒 战 、 头 痛 。血 压 突 然 下 降 。v出 血 : 以 抗 纤 溶 药 对 抗 ， 必 要 时 输 全 血 或 纤维 蛋 白 原 。v禁 忌 症 ： 出 血 性 疾 病 、 严 重 高 血 压 、 消 化 道溃 疡 、 糖 尿 病 、 链 球 菌 感 染 、 妊 娠 早 期 、 产后 和 术 后 患 者 ， 以 及 应 用 其 他 抗 凝 血 药 不 久者 禁 用 。 尿 激 酶 （ urokinase， UK）v作 用 :v直 接 激 活 纤 溶 酶 原 ， 使 纤 溶 酶 原 变 成 纤 溶 酶 ，发 挥 溶 栓 作 用 。v应 用 ：v同 SK， 用 于 脑 栓 塞 疗 效 明 显 。v不 良 反 应 及 禁 忌 症 ：v出 血 治 疗 同 SKv寒 战 、 发 热 ， 但 不 易 引 起 过 敏 反 应 。 组 织 纤 溶 酶 原 激 活 因 子(tissue-type plasminogen activator， t-PA)v药 理 作 用 ：v直 接 激 活 纤 溶 酶 原 ， 使 纤 溶 酶 原 变 成 纤 溶 酶 ;vt-PA对 循 环 血 液 中 纤 溶 酶 原 作 用 很 弱 ， 对 与纤 维 蛋 白 结 合 的 纤 溶 酶 原 作 用 则 强 数 百 倍 ，所 以 对 血 栓 部 位 有 一 定 选 择 性 。 组 织 纤 溶 酶 原 激 活 因 子 (t-PA)v应 用 ：v急 性 心 肌 梗 塞 静 脉 滴 注v急 性 血 栓 栓 塞 性 疾 病v不 良 反 应 少 ,是 较 好 的 第 二 代 溶 栓 药 第 四 节 促 凝 血 药v 维 生 素 Kv 凝 血 酶 维 生 素 K 基 本 结 构 ： 甲 萘 醌1.天 然 形 式 脂 溶 性 VitK1、 VitK22. 人 工 合 成 水 溶 性 VitK 3、 VitK4VitK2 存 在 于 腐 败 的 鱼 粉 中 ， 人 体 肠 道 的 细 菌 可 以 合 成 。VitK1 存 在 于 植 物 苜 蓿 中 ， 现 可 人 工 合 成 。 维 生 素 K 药 理 作 用v维 生 素 K是 肝 脏 合 成 凝 血 因 子 、 、 、 的 辅 酶 ， 促 进 这 些 因 子 的 前 体 蛋白 分 子 的 谷 氨 酸 残 基 羧 化 ， 转 变 成 具有 活 性 的 凝 血 因 子 。v维 生 素 K缺 乏 ， 因 子 、 、 、 合成 停 留 于 前 体 状 态 ， 凝 血 酶 原 时 间 延 长 ，引 起 出 血 。 药 理 作 用 机 制 作 为 羧 化 酶 的 辅 酶 参 与 凝 血 因 子 II、VII、 IX、 X 合 成 维 生 素 K 临 床 应 用1. 维 生 素 K缺 乏 引 起 的 出 血 ： 如 梗 阻 性 黄疸 、 胆 瘘 、 慢 性 腹 泻 所 致 出 血 ， 新 生 儿及 早 产 儿 出 血 。2. 长 期 或 大 量 使 用 香 豆 素 类 、 水 杨 酸 类 药物 等 所 致 出 血 。3. 长 期 应 用 广 谱 抗 生 素 ： 应 作 适 当 补 充 ，以 免 维 生 素 K缺 乏 。 维 生 素 K 不 良 反 应 毒 性 低vVitK1静 注 过 快 ： 胸 闷 、 出 汗 、 颜 面 潮 红 、血 压 下 降 ， 故 静 注 速 度 不 宜 超 过 5 /min。vVitK3、 VitK4口 服 ： 胃 肠 道 反 应 。v大 剂 量 VitK3： 对 早 产 儿 、 新 生 儿 可 引 起 溶血 性 贫 血 、 高 胆 红 素 血 症 、 核 黄 疸 。 先 天性 红 细 胞 中 缺 乏 葡 萄 糖 -6-磷 酸 脱 氢 酶 者 亦可 引 起 溶 血 性 贫 血 。 第 五 节 抗 贫 血 药贫 血 ： 循 环 血 液 中 红 细 胞 数 和 血 红 蛋 白 含 量 低 于 正 常临 床 常 见 病 症 及 治 疗 药 物缺 铁 性 贫 血 铁 剂巨 幼 红 细 胞 性 贫 血 叶 酸 和 维 生 素 B12再 生 障 碍 性 贫 血 骨 髓 造 血 功 能 降 低 ， 治 疗 较 困 难抗 贫 血 药 ： 用 于 贫 血 的 补 充 治 疗 铁 剂v 常 用 药 物 硫 酸 亚 铁 、 枸 橼 酸 铁 胺 、 右 旋 糖 酐 铁v 药 理 作 用 铁 是 血 红 蛋 白 、 肌 红 蛋 白 、 血 红 素 酶 、 金 属黄 素 蛋 白 酶 的 重 要 组 成 部 分 。 铁 是 红 细 胞 成 熟阶 段 合 成 血 红 素 必 不 可 少 的 物 质 。 体 内 过 程v 吸 收 ： 十 二 指 肠 及 空 肠 上 段 Fe3+还 原 为 Fe2+ 酸 性 环 境 促 吸 收 体 内 铁 的 存 储 影 响 吸 收v 转 运 ： Fe2+吸 收 入 血 后 即 被 氧 化 成 Fe3+， 与 血 中 的 转 铁 蛋 白结 合 成 血 浆 铁 ， 转 运 到 肝 、 脾 、 骨 髓 等 部 位 储 存 。v 分 布 ： 65%以 血 红 蛋 白 形 式 分 布 到 全 身 ； 25-30%以 铁 蛋白 或 含 铁 血 红 素 形 式 储 存 在 肝 、 脾 、 骨 髓 中 ； 5%为 组 织铁 ， 存 在 于 肌 红 蛋 白 、 各 细 胞 色 素 、 细 胞 内 氧 化 还 原 酶 等 中 。 v 排 泄 ： 主 要 通 过 肠 道 或 皮 肤 等 细 胞 脱 落 排 泄 ， 极 少 量 由 尿 、胆 汁 及 汗 中 排 泄 ； 未 吸 收 铁 剂 或 食 物 铁 则 由 大 便 排 出 。 1、 治 疗 缺 铁 性 贫 血 ， 疗 效 甚 佳 。 2、 硫 酸 亚 铁 吸 收 良 好 ， 价 格 也 低 ， 最 常 用 。 构 椽 酸 铁 铵 为 三 价 铁 ， 吸 收 差 ， 但 可 制 成 糖 浆 供小 儿 应 用 。 右 旋 糖 酐 铁 供 注 射 应 用 ， 仅 限 于 少 数 严 重 贫 血 而又 不 能 口 服 者 应 用 。 临 床 应 用 不 良 反 应1.胃 肠 道 反 应 恶 心 、 呕 吐 、 便 秘 （ 与 肠 中 H2S结 合 ， 减 少 了 H2S对 肠 蠕 动 刺 激 作 用 ） .2.过 敏 反 应 注 射 铁 剂 可 引 起 局 部 疼 痛 ,部 分 患 者 可 出 现 畏 寒 发 热 等 过 敏 反 应 ,严 重 时 可 致 过 敏 性 休 克 .3.急 性 中 毒 小 儿 误 服 1g以 上 可 致 急 性 中 毒 中 毒 表 现 :坏 死 性 胃 肠 炎 ,甚 至 休 克 . 急 救 措 施 : 磷 酸 盐 或 碳 酸 盐 洗 胃 用 特 殊 解 毒 剂 去 铁 胺 结 合 铁 抗 休 克 治 疗 叶 酸 folic acidv结 构蝶 啶 核 、 对 氨 苯 甲 酸 （ PABA） 及 谷 氨 酸 组 成v药 理 作 用1.转 为 5-甲 基 四 氢 叶 酸 ， 使 VB12转 成 甲 基 B122.传 递 一 碳 单 位 ， 参 与 体 内 多 种 生 化 代 谢 P303 VB12叶 酸 临 床 应 用1.巨 幼 红 细 胞 性 贫 血 ： 叶 酸 为 主 +VB122.叶 酸 对 抗 药 甲 氨 喋 呤 、 甲 氧 苄 啶 、 乙 氨 嘧 啶 所 致 的巨 幼 红 细 胞 性 贫 血 ： 甲 酰 四 氢 叶 酸 钙 治 疗（ 叶 酸 二 氢 叶 酸 四 氢 叶 酸 5-甲 基 四 氢 叶 酸 ）3.恶 性 贫 血 的 辅 助 治 疗 :VB12缺 乏 引 起 ,大 剂 量 叶 酸 治疗 可 纠 正 血 象 ， 但 不 能 改 善 神 经 症 状 。 二 氢 叶 酸 还 原 酶 体 内 过 程1.在 胃 内 与 内 因 子 (胃 壁 细 胞 分 泌 的 糖 蛋 白 )结 合 ，免 受 消 化 进 入 空 肠 由 肠 粘 膜 吸 收2.吸 收 后 有 90%储 存 于 肝3.肾 排 泄维 生 素 B12(vitamin B12) 为 含 钻 复 合 物 ， 广 泛 存 在 于 动 物内 脏 、 牛 奶 、 蛋 黄 中 。 v药 理 作 用 维 生 素 B12为 细 胞 分 裂 和 维 持 神 经 组织 髓 鞘 完 整 所 必 需 。 1、 参 与 核 酸 和 蛋 白 质 的 合 成2、 促 进 四 氢 叶 酸 的 循 环 利 用3、 维 持 有 鞘 神 经 纤 维 功 能 甲 基 丙 二 酰 CoA 琥 珀 酰 CoA 参 与 三羧 酸 循 环 （ 该 过 程 参 与 神 经 髓 鞘 脂 质 合 成 ）VB12 v临 床 应 用1.恶 性 贫 血 内 因 子 缺 乏 VB12为 主 + 叶 酸2.巨 幼 红 细 胞 性 贫 血3.神 经 系 统 疾 病 、 肝 病 的 辅 助 治 疗 第 六 节 血 容 量 扩 充 药 右 旋 糖 酐v扩 充 血 容 量 ， 改 善 微 循 环 ， 渗 透 性利 尿 作 用v用 于 防 治 低 血 容 量 休 克 思 考 题 ：v联 系 肝 素 和 香 豆 素 类 药 物 的 作 用 机 制 ， 理解 其 作 用 特 点 和 应 用 。v试 述 维 生 素 K的 药 理 作 用 及 临 床 应 用v肝 素 、 香 豆 素 类 、 促 纤 溶 药 过 量 引 起 的 出血 ， 各 用 何 药 物 对 抗 ？v临 床 应 用 的 铁 剂 有 哪 些 ？ 口 服 铁 剂 的 主 要不 良 反 应 是 什 么 ？ 哪 些 因 素 影 响 铁 在 消 化道 的 吸 收 ？v试 述 叶 酸 和 VB 12在 作 用 和 应 用 的 异 同 点 。