乳腺癌中mmp的表达和预后ppt课件

乳 腺 癌 中 MMP的 表 达 和 预 后 ：已 出 版 的 数 据 分 析爱 尔 兰 都 柏 林2008.3Annals of OncologyIF:5.647 Introduction 传 统 上 ， 人 类 MMPs是 23个 成 员 组 成 的 家 族 ， 和 细 胞 外 基 质 的 重 塑 有 关 。因 为 其 和 ECM有 关 ， 所 以 MMPs和 肿 瘤 的 侵 袭 转 移 有 关 。和 这 个 假 设 相 一 致 的 是 ， 模 式 系 统 各 种 数 据 表 明 特 殊 的 MMPs和 转 移 的 相 关 性 是 有 原 因 的 。 MMPs和 肿 瘤 播 散 的 相 关 性 促 进 了 TIMP 用 于 恶 性 肿 瘤 治 疗 的 发 展 。尽 管 这 些 抑 制 剂 可 减 少 或 阻 断 动 物 模 型 中 肿 瘤 的 转 移 ， 因 为 其 较 弱 的 有 效 性 和 较 强 的 毒 副 作 用 ， 所 以 来 自 临 床 试 验 的 结 果 却 是 令 人 失 望 的 。确 实 ， 一 些 研 究 数 据 表 明 TIMP能 促 进 肿 瘤 的 演 进 。 这 些 令 人 失 望 的 发 现 促 进 了 肿 瘤 中 MMP作 用 的 再 次 思 考 ， 也 提 示 了 亚 临 床 模 型 中 特 异 性 MMP的 详 细 研 究 。然 而 有 一 点 令 人 惊 讶 的 是 ： 研 究 表 明 一 些 MMP（ 比 如 MMP-3和 -8） ， 至 少 在 某 些 情 况 下 ， 并 不 是 促 进 肿 瘤 作 用 ， 而 是 起 着 抑 制 肿 瘤 的 作 用 。因 此 ， 本 研 究 认 为 ： 在 动 物 模 型 中 ， 一 些 MMP 促 进 肿 瘤 形 成 、 进 展 ， 其 他 的 一 些 抑 制 这 一 过 程 。 如 果 TIMP用 于 肿 瘤 的 治 疗 ， 重 要 的 是 知 道 哪 些 成 员 起 到 促 进 作 用 ， 而 哪 些 成 员 起 到 抑 制 恶 性 肿 瘤 的 作 用 。为 了 说 明 这 个 问 题 ， 我 们 采 用 出 版 的 数 据 针 对 乳 腺 癌 中 17个 MMP进 行 了 详 细 的 研 究 。符 合 肿 瘤 形 成 、 进 展 作 用 的 MMP中 ， 我 们 发 现 5个 MMP（ MMP-1,-9,-12,-14,-15） 的 高 表 达 预 示 着 较 差 的 预 后 。所 有 研 究 的 MMPs中 （ 也 就 是 起 到 抗 肿 瘤 作 用 的 MMP） 没 有 一 个 和 较 好 的 预 后 相 关 。 materials and methods 肿 瘤 分 析 数 据 是 来 自 先 前 出 版 的 数 据 ， 这 些 数 据是 295例 连 续 诊 断 为 乳 腺 癌 的 女 性 。 所 有 的 患 者 都 进 行 了 改 良 根 治 性 乳 房 切 除 术 或 者保 乳 术 ， 如 果 有 指 征 进 行 化 疗 。 151例 淋 巴 结 阴 性 患 者 中 的 10例 和 144例 淋 巴 结 阳性 患 者 中 的 120例 进 行 辅 助 全 身 治 疗 （ 90例 接 受化 疗 ， 20例 接 受 荷 尔 蒙 治 疗 ， 20例 接 受 化 疗 与 荷尔 蒙 治 疗 相 结 合 ） 。 所 有 患 者 平 均 随 访 6.7年 （ 0.05-18.3年 ） 。 Table 1.连 续 的 295例 原 发 乳 腺 癌 患 者的 临 床 特 征 由 于 MMP浓 度 不 是 正 态 分 布 ， 所 以 进 行 非 参 数 分 析 。 Mann-Whitney U检 验 用 于 MMP水 平 和 临 床 病 例 变 量 相关 性 的 分 析 （ HR状 态 、 肿 瘤 分 级 、 肿 瘤 尺 寸 、 淋 巴 结状 态 ） 。 对 于 患 者 预 后 分 析 ， 所 有 的 MMP作 为 持 续 变 量 ， 采 用对 数 率 值 分 析 。 其 优 势 是 能 保 护 所 有 的 信 息 ， 防 止 任 意断 开 点 。 所 有 的 单 变 量 和 多 变 量 分 析 都 采 用 Cox比 例 危 险 率 模 型 。 描 述 观 察 结 果 的 风 险 值 采 用 95%的 可 信 区 间 。 所 有 的 p值 都 是 双 面 的 。 多 变 量 比 例 风 险 率 模 型 包 括 统 计 学 上 有 意 义 的 在 0.01水平 的 单 变 量 分 析 中 的 MMP。 采 用 低 P值 是 因 为 本 研 究 中变 量 数 量 过 多 。 为 了 获 得 最 终 模 型 采 用 分 步 和 回 归 方 法 。 所 有 的 数 据 采用 SPSS11.0分 析 。 统 计 分 析 results 一 、 MMP mMRNA表 达 和 肿 瘤 特 征的 关 系1. 17例 mRNA水 平 都 和 ER状 态 、 肿 瘤 尺 寸 、 肿 瘤级 别 、 淋 巴 结 状 态 相 关 （ Table 2） 。2. 和 ER阳 性 肿 瘤 相 比 ， ER阴 性 肿 瘤 的 一 些 MMP（ 比 如 MMP-1,-7,-9,-10,-12,-15） MMP-11?显著 的 增 加 。3. 和 2cm的 肿 瘤 相 比 ， 2cm的 肿 瘤 中 只 有MMP-1的 水 平 显 著 的 增 加 。4. 和 1级 、 2级 肿 瘤 相 比 ， 3级 肿 瘤 MMP-1,-9,-12,-15的 表 达 较 高 。5. 和 淋 巴 结 阴 性 的 肿 瘤 相 比 ， 淋 巴 结 阳 性 中 只 有MMP-10的 表 达 增 加 。 Table 2 微 点 阵测 量 的 17个 MMP中 位 对 数 比 率 水 平和 基 本 肿 瘤 特 征的 关 系 二 、 MMP mMRNA表 达 和 肿 瘤 分 子亚 型 的 关 系1. 微 阵 列 基 因 表 达 研 究 已 经 鉴 定 出 5种 乳 腺 癌 5种 新 的 分 子亚 型 ， 比 如 luminal A, luminal B, human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2), normal beast like and basal like。2. basal type包 括 都 缺 乏 ER、 PR、 HER-2的 肿 瘤 ， 也 就 是说 三 元 受 体 阴 性 。3. 不 像 其 他 的 亚 型 ， basal type没 有 靶 向 疗 法 。4. 因 此 我 们 将 basal肿 瘤 和 非 basal肿 瘤 的 不 同 MMP进 行 比较 ， 试 图 为 basal亚 型 治 疗 找 到 潜 在 新 靶 点 。5. table 3列 出 了 这 些 亚 群 患 者 的 治 疗 方 法 。6. 这 如 table 4所 示 ， 和 其 他 亚 群 相 比 ， basal type组 MMP-1,-7,-9,-12,-15的 表 达 有 意 义 的 增 高 。 table 3 原 发 乳 腺 癌 295位 连 续 患 者 的 治 疗 方 法 table 4 MMP mRNA表 达 和 乳 腺 癌亚 群 的 关 系 三 、 不 同 MMP中 mMRNA表 达 的 关系1. 每 一 个 MMP的 表 达 水 平 和 其 他 的 MMP相关 （ table 5） 。2. 正 如 所 见 ， 发 现 MMP之 间 很 多 有 统 计 学意 义 但 是 比 较 弱 ， 关 系 比 较 强 的 是 MMP-2和 MMP-11、 -13、 -14， MMP-13和 MMP-14。 table 5 MMP家 族 成 员 间 mRNA的 关 系 四 、 MMP mRNA表 达 和 总 存 活 数 的关 系1. 每 一 个 MMP作 为 一 个 连 续 的 变 量 ， 和 患 者 预 后相 关 。 (table 6)2. 采 用 单 变 量 分 析 ， MMP-1,-9,-12,-14,-15表 达 的增 加 和 较 差 的 总 生 存 率 之 间 存 在 有 意 义 的 相 关 性 。3. 将 单 变 量 分 析 有 意 义 的 每 一 个 MMP进 行 多 变 量模 型 分 析 （ 包 括 肿 瘤 尺 寸 、 肿 瘤 级 别 、 淋 巴 结 状态 、 ER状 态 ） 。4. 在 接 下 来 的 多 变 量 分 析 中 ， 只 有 MMP-14和 患 者的 预 后 具 有 显 著 的 相 关 性 （ table 7） 1. 数 据 分 析 中 295例 中 约 半 数 接 受 一 些 形 式的 辅 助 全 身 治 疗 。2. 对 于 这 些 患 者 ， 不 能 确 定 的 是 ： 是 否 这 些变 量 研 究 者 是 由 于 治 疗 反 应 。3. 为 了 确 定 这 些 MMP是 否 真 的 是 纯 粹 的 预 后因 素 ， 将 没 有 接 受 全 身 辅 助 治 疗 的 患 者 再次 和 预 后 的 相 关 性 进 行 分 析 （ table 6） 。4. 除 了 MMP-9， 所 有 的 MMP都 和 较 差 的 预后 相 关 ， MMP-9在 二 者 之 间 相 反 。 table 6 在 总 体 患 者 和 没 有 接 受 全 身 辅 助 治 疗 的患 者 中 ， MMP表 达 和 总 存 活 率 之 间 的 相 关 性 table 7 乳 腺 癌 中 MMP-14 mRNA和总 存 活 数 之 间 的 关 系 Discussion 先 前 已 经 有 一 些 研 究 关 于 独 立 MMPs对 不 同 肿 瘤的 潜 在 预 后 影 响 ： 这 些 研 究 大 部 分 是 回 顾 性 的 ， 而 且 样 本 量 较 小 在 不 同 的 研 究 中 ， 各 种 不 同 的 截 点 值 是 用 于 区 分患 者 结 局 好 坏 的 标 志 。 这 些 研 究 没 有 确 定 患 者 群 。 此 外 ， 在 这 些 研 究 中 ，关 于 多 少 患 者 接 受 了 系 统 辅 助 疗 法 并 不 确 定 ， 因此 也 很 难 区 分 潜 在 的 预 后 和 潜 在 的 预 兆 性 影 响 。因 此 ， 当 前 这 些 研 究 是 矛 盾 的 ， 没 有 清 楚 的 定 义 关 于 任 何 肿 瘤 中 任 何 MMP的 预 后 影 响 。 本 研 究 的 出 版 数 据 是 目 前 为 止 关 于 人 类 肿 瘤 MMPs研 究 中 最 广 泛 的 。 定 义 患 者 群 采 用 详 细 的 肿 瘤 特 征和 全 身 辅 助 治 疗 发 面 。 最 重 要 的 是 这 个 选 择 的 过 程 ， 是 连 续 诊 断 为 乳 腺 癌的 295个 新 患 者 。 此 外 ， 为 了 研 究 不 同 MMPs的 单纯 预 后 影 响 ， 我 们 也 分 析 了 没 有 进 行 全 身 辅 助 治 疗的 患 者 。 在 研 究 的 17个 MMP中 ， 只 有 5个 ， 也 就 是 MMP-1,-9,-12,-14,-15和 较 差 的 预 后 具 有 显 著 的 相 关 性 。 在 这些 MMPs中 ， 除 了 MMP-9， 其 他 也 和 没 有 经 过 系 统辅 助 治 疗 的 患 者 的 预 后 相 关 ， 这 表 明 这 些 是 乳 腺 癌单 纯 的 预 后 因 素 。这 5个 MMPs和 单 变 量 分 析 （ 单 变 量 分 析 包 括 肿 瘤 尺寸 、 肿 瘤 级 别 、 淋 巴 结 装 填 、 ER状 态 ） 的 结 果 相 关 ，只 有 MMP-14作 为 独 立 的 预 后 预 测 因 素 。 本 研 究 中 大 部 分 的 MMP和 不 利 的 预 后 有 关 ， 这 些 在 先 前研 究 中 作 为 乳 腺 癌 预 后 因 素 已 经 证 明 。 cheng等 在 85个 患 者 的 样 本 中 ， 随 访 的 中 位 数 时 间 是 38个月 ， 报 道 了 MMP-1 mRNA的 水 平 升 高 时 乳 腺 癌 患 者 较 差预 后 的 危 险 因 素 。 在 其 他 的 研 究 中 ， MMP-1是 作 为 潜 在的 标 记 物 用 于 鉴 定 非 恶 性 乳 腺 癌 和 乳 腺 浸 润 癌 。 在 一 个 乳 腺 癌 的 临 床 前 模 型 中 ， 发 现 MMP-1能 促 进 向 骨和 肺 的 转 移 。 事 实 上 ， MMP-1只 是 乳 腺 癌 播 散 到 肺 这 个多 步 骤 过 程 中 相 关 四 个 基 因 中 的 一 个 ， 这 个 多 步 骤 过 程 不仅 促 进 早 期 肿 瘤 的 生 长 ， 也 促 进 肿 瘤 细 胞 播 散 到 脉 管 系 统 、定 居 于 肺 、 转 移 灶 的 渗 出 和 生 长 。 将 这 些 研 究 放 在 一 起 ， 和 乳 腺 癌 中 MMP-1的 作 用 相 符 合 。 本 研 究 中 新 颖 的 发 现 是 和 nonbasal type相比 ， 在 basal type肿 瘤 中 MMP-1表 达 的 上调 。 正 如 上 所 述 ， 在 nonbasal subtype中 存 在靶 向 治 疗 ， 比 如 荷 尔 蒙 治 疗 普 遍 用 于luminal A和 B， 因 为 这 两 型 的 患 者 表 达 ER，而 曲 妥 珠 单 抗 （ 抗 肿 瘤 药 物 ） 可 能 用 于HER-2型 患 者 。 当 前 用 于 basal type患 者 的 唯 一 全 身 疗 法是 化 疗 。 因 此 当 前 研 究 对 于 basal type 乳腺 癌 的 新 靶 位 治 疗 具 有 可 参 考 的 价 值 。 我们 的 发 现 表 明 MMP-1可 能 作 为 一 个 新 的 靶位 。 一 系 列 的 研 究 证 明 MMP-9和 乳 腺 癌 患 者 的 预 后 相 关 。 用 淋 巴 结 阴 性 的 患 者 的 免 疫 组 化 分 析 ， LI等 表 明 MMP-9表达 增 加 和 无 复 发 存 活 间 具 有 相 关 性 ， 但 是 和 OS间 没 有 相关 性 。 Rahko等 采 用 免 疫 组 化 发 现 MMP-9不 能 作 为 预 测预 后 的 指 标 ， 单 数 和 ER阴 性 亚 群 患 者 的 较 差 预 后 相 关 。和 这 些 发 现 相 反 ， Scorilas等 通 过 84例 淋 巴 结 阴 性 患 者 的研 究 发 现 MMP-9表 达 水 平 增 加 和 较 好 的 预 后 相 关 。 然 而 在 其 他 的 研 究 中 ， 间 质 MMP-9的 表 达 和 ER阴 性 亚 群患 者 的 较 差 预 后 相 关 ， 但 是 肿 瘤 细 胞 MMP-9的 表 达 和 较好 的 预 后 相 关 。本 研 究 有 趣 的 是 ， MMP-9在 整 体 样 本 中 作 为 预 后 因 子 ， 但是 在 没 有 经 过 全 身 辅 助 治 疗 的 患 者 中 ， 其 和 预 后 没 有 显 著 的相 关 性 。 这 一 发 现 表 明 ， MMP-9是 否 作 为 预 后 因 素 和 患 者 是否 接 受 全 身 辅 助 治 疗 相 关 。在 动 物 模 型 中 ， 尽 管 大 部 分 的 研 究 表 明 MMP-9促 进 转 移 ， 但 是 也 有 几 个 研 究 表 明 MMP-9作 为 抗 恶 性 肿 瘤 的 预 后 因 素 。 和 MMP-9相 比 ， 几 乎 没 有 研 究 关 于 肿 瘤 中MMP-12的 表 达 ， 尤 其 在 乳 腺 癌 中 。 然 而 MMP-12在 结 直 肠 癌 中 作 为 一 个 较 好 的预 后 因 素 ， 在 非 小 细 胞 肺 癌 中 作 为 一 个 较差 的 预 后 因 素 。 在 外 阴 的 鳞 癌 中 ， 恶 性 细胞 中 的 MMP-12是 保 护 性 作 用 的 ， 而 其 在 巨噬 细 胞 中 的 表 达 表 明 了 其 促 进 作 用 。 在 肺癌 模 型 中 ， 据 报 道 MMP-12是 起 着 抗 癌 的 保护 作 用 。 我 们 的 研 究 是 第 一 个 表 明 乳 腺 癌 中 MMP-12的 高 表 达 和 较 差 的 预 后 相 关 和 MMP-12一 样 ， 很 少 有 研 究 关 于 肿 瘤 中MMP-14的 作 用 。 采 用 鼠 模 型 系 统 ， MMP-14既 起 着 扩 宽 路 径的 作 用 ， 又 起 着 从 单 个 向 多 细 胞 侵 袭 过 程 中转 换 的 作 用 。 和 这 个 发 现 一 致 ， Tetu等 采 用 原 位 杂 交 报道 了 MMP-14mRNA表 达 的 增 高 可 作 为 乳 腺癌 价 差 预 后 的 独 立 预 测 因 素 。我 们 的 研 究 中 MMP-14作 为 独 立 的 预 后 因 素 和 Tetu等 的 研 究 相 一 致 。 事 实 上 ， 在 我 们 所 有 的 MMP的 研究 中 ， MMP-14是 作 为 唯 一 一 个 独 立 预 后 因 素 。 MMP-15是 肿 瘤 中 研 究 最 少 的 MMP之 一 。 在 宫 颈 细 胞 的 培 养 中 发 现 其 能 抑 制 凋 亡 。这 个 体 内 发 现 核 肿 瘤 形 成 /进 展 的 关 联 性 并不 清 楚 。我 们 的 研 究 发 现 MMP-15的 表 达 增 高 和 乳 腺 癌 较 差 的 预 后 相 关 ， 同 时 也 是 在 肿 瘤 中 第 一 个 证 明MMP-15预 后 因 素 的 研 究 。 然 而 核 MMP-14相 比 ，MMP-15并 不 是 一 个 独 立 的 预 后 因 素 。 一 些 MMPs在 先 前 报 道 中 证 明 和 乳 腺 癌 患者 预 后 相 关 ， 而 在 当 前 研 究 中 MMPs和 OS间 不 具 有 相 关 性 。 比 如 MMP-2和 MMP-11。事 实 上 ， 16个 用 于 Oncotype DX test的 肿瘤 相 关 基 因 中 ， MMP-11是 其 中 之 一 用 于 预测 乳 腺 癌 （ 采 用 他 莫 昔 芬 治 疗 后 ） 的 复 发率 。 MMP-2不 是 作 为 预 后 的 原 因 可 能 是 我 们 在已 出 版 的 研 究 中 采 用 了 mRNA抗 蛋 白 。 而 MMP-11在 本 研 究 中 不 作 为 预 后 的 因 素 ，且 和 先 前 的 研 究 相 反 ， 这 一 点 并 不 清 楚 。 我 们 的 研 究 表 明 MMP-1,-9,-12,-14,-15和 乳腺 癌 患 者 较 差 的 预 后 有 关 ， 且 和 其 在 乳 腺癌 进 展 中 的 作 用 相 一 致 。 这 些 特 异 性 的 MMP因 此 可 以 作 为 乳 腺 癌 治疗 的 新 靶 点 。本 研 究 中 没 有 一 个 MMP和 患 者 较 好 的 预 后 相 关 。这 一 发 现 似 乎 和 一 些 临 床 前 期 模 型 肿 瘤 中 特 异 性MMP的 保 护 作 用 不 符 。 然 而 不 能 排 除 其 在 人 类 肿瘤 中 的 这 样 的 作 用 。 事 实 上 ， 本 研 究 中 的 一 些MMP在 乳 腺 癌 的 前 期 起 着 保 护 作 用 。 这 种 保 护 作用 在 侵 袭 性 肿 瘤 形 成 后 就 可 能 消 失 。 当 前 MMP表 达 研 究 的 第 一 个 限 制 是 分 析 采 用 的 是mRNA而 不 是 蛋 白 水 平 。 当 然 ， 后 者 起 着 调 节 生物 作 用 和 TIMP首 选 靶 位 的 作 用 。 本 研 究 的 第 二 个 限 制 是 MMP 的 mRNA源 于 肿 瘤中 无 细 胞 提 取 物 中 ， 可 能 包 含 间 质 和 上 皮 的 转 录物 。 免 疫 组 化 和 原 位 杂 交 分 析 表 明 肿 瘤 中 大 部 分的 MMP(除 了 MMP-7)表 达 于 间 质 而 不 是 上 皮 细 胞 。 结 果 是 ， 如 果 MMP在 不 同 的 细 胞 类 型 中 分 别 测 量 ，可 能 产 生 不 同 的 结 果 ， 不 同 的 细 胞 表 达 可 能 对 患者 的 预 后 有 不 同 的 影 响 。 事 实 上 ， 正 如 上 所 述 ，间 质 细 胞 中 MMP-9的 高 表 达 和 乳 腺 癌 患 者 较 差 的预 后 相 关 ， 而 肿 瘤 细 胞 中 MMP-9的 高 表 达 和 患 者较 好 的 预 后 相 关 。 1. 总 之 ， 我 们 对 已 出 版 数 据 的 分 析 表 明 MMP-1,-12,-14,-15可 作 为 乳 腺 癌 患 者 （ 包 括 没 有 进 行 全身 辅 助 治 疗 的 患 者 ） 较 差 预 后 的 指 示 剂 。2. 这 四 个 MMP因 此 是 乳 腺 癌 患 者 单 纯 的 预 后 因 素 。然 而 ， 在 4个 MMP中 ， 只 有 MMP-14可 作 为 预 后的 独 立 因 素 。3. 在 这 些 MMP作 为 预 后 因 素 进 入 临 床 使 用 前 ， 我们 的 研 究 需 要 在 预 期 研 究 中 得 到 证 实 。4. 我 们 的 研 究 和 先 前 出 版 的 临 床 前 数 据 表 明 MMP-1,-12,-14,-15和 乳 腺 癌 的 进 展 相 关 。 这 些 MMP可能 作 为 乳 腺 癌 TIMP治 疗 的 特 异 性 靶 点 。5. 最 后 ， 因 为 MMP-1,-12,-15在 basal type肿 瘤 中首 先 增 加 ， 这 个 MMP可 能 作 为 这 一 亚 型 乳 腺 癌治 疗 的 靶 点 。 在 本 研 究 中 ， 我 们 采 用 已 出 版 的 数 据 分 析 乳 腺 癌 患者 17种 MMP mRNA和 肿 瘤 特 征 、 预 后 之 间 的 关 系1.在 分 析 的 MMP中 ， 和 2cm的 肿 瘤 相 比 ， 2cm的 肿 瘤 中 只 有 MMP-1显 著 的 增 加 。2.和 淋 巴 结 阴 性 的 肿 瘤 相 比 ， 淋 巴 结 阳 性 的 肿 瘤 中 只 有 MMP-10的 表 达 增 高 。3.而 和 低 等 级 的 肿 瘤 相 比 ， 高 等 级 的 肿 瘤 中 MMP-1,-9,-12,-15的 表 达 显 著 的 增 加 。4.采 用 单 样 本 分 析 ， MMP-1,-9,-12,-14,-15和 较 差 的 总 存 活 数 (OS)相 关 。5.在 这 5个 中 ， 只 有 MMP-14作 为 肿 瘤 尺 寸 、 肿 瘤 级 别 、 淋 巴 结 状 态 的 独 立 预 后 因 素 。 6.在 所 有 研 究 的 MMP中 ， 没 有 一 个 和 较 好 的 预 后 相 关 。我 们 总 结 :只 有 少 数 的 MMP（ 也 就 是 MMP-1,-9,-12,-14,-15） 和 乳 腺 癌 患 者 较 差 的 预 后 相 关这 些 MMP可 能 接 到 乳 腺 癌 的 进 展 ， 因 此 可 能 用 于 特 异 性 的 TIMP治 疗 乳 腺 癌 的 较 好 的 靶 点