药理学课件37大环内酯类、林可霉素类及多肽类

共 同 结 构 ： 具 14 16碳 内 酯 环 共 同 结 构 。 14元 环 ， 红 霉 素 、 竹 桃 霉 素 、 克 拉 霉 素 、 罗 红霉 素 、 地 红 霉 素 、 泰 利 霉 素 和 喹 红 霉 素 等 。 15元 环 ， 阿 奇 霉 素 。 16元 环 ， 麦 迪 霉 素 、 乙 酰 麦 迪 霉 素 、 吉 他 霉 素 、乙 酰 吉 他 霉 素 、 交 沙 霉 素 、 螺 旋 霉 素 、 乙 酰 螺旋 霉 素 、 罗 他 霉 素 等 。 一代：红霉素二代：克拉霉素、阿奇霉素 具 有 良 好 抗 生 素 后 效 应 ， 广 泛 用 于 呼 吸 道 感 染三代：泰利霉素 用 于 耐 药 菌 感 染 抗 菌 作 用 ： 抗 菌 谱 较 窄 ， 第 1代 主 要 对 大 多 数 G+菌 、 厌 氧 球菌 和 部 分 G 菌 有 强 大 抗 菌 活 性 ， 对 嗜 肺 军 团 菌 、 弯 曲 菌 、 支 原 体 、 衣 原 体 、 弓形 虫 、 非 典 型 分 枝 杆 菌 等 也 具 有 良 好 作 用 。 对 MRSA有 一 定 抗 菌 活 性 。 第 2代 增 加 和 提 高 了 对 G-菌 的 抗 菌 活 性 。 大 环 内 酯 类 通 常 为 抑 菌 作 用 ， 高 浓 度 时 为 杀 菌作 用 。 抗 菌 机 制 ： 主 要 是 抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 。 不 可 逆 地 结 合 到 细菌 核 糖 体 50S亚 基 的 靶 位 上 ， 14元 大 环 内 酯 类 阻断 胺 酰 基 t-RNA移 位 ， 而 16元 大 环 内 酯 类 抑 制 肽酰 基 的 转 移 反 应 。 对 哺 乳 动 物 核 糖 体 几 无 影 响 。 细 菌 核 糖 体 为 70S,由 50S、 30S亚 基 组 成 哺 乳 动 物 核 糖 体 为 80S,由 60S、 40S亚 基 组 成 新作用： 抗 幽 门 螺 杆 菌 抗 肿 瘤 耐 药 机 制 ： 产 生 灭 活 酶 ， 包 括 酯 酶 、 磷 酸 化 酶 、 甲 基 化 酶 、葡 萄 糖 酶 、 乙 酰 转 移 酶 和 核 苷 转 移 酶 。 靶 位 的 结 构 改 变 ， 使 核 糖 体 的 药 物 结 合 部 位 甲 基化 而 产 生 耐 药 。 摄 入 减 少 ， 使 膜 成 分 改 变 或 出 现 新 的 成 分 ， 导 致菌 体 内 的 量 减 少 。 外 排 增 多 ， 可 以 通 过 基 因 编 码 产 生 外 排 泵 。 多 药 耐 药 ， 大 环 内 酯 类 -林 可 霉 素 类 -链 阳 菌 素 耐药 ， 简 称 MLS耐 药 。 药 代 动 力 学 ： 吸 收 ， 不 耐 酸 ， 一 般 服 用 其 肠 衣 片 或 酯 化 物 。 分 布 ， 广 泛 分 布 到 除 脑 脊 液 以 外 的 各 种 体 液 和 组织 。 代 谢 ， 主 要 在 肝 脏 代 谢 ， 并 能 通 过 与 细 胞 色 素 P-450系 统 相 互 反 应 而 抑 制 许 多 药 物 的 氧 化 。 排 泄 ， 红 霉 素 和 阿 奇 霉 素 主 要 以 活 性 形 式 聚 积 和分 泌 在 胆 汁 中 ， 部 分 药 物 经 肝 肠 循 环 被 重 吸 收 。克 拉 霉 素 及 其 代 谢 产 物 经 肾 脏 排 泄 。 传 统 大 环 内 酯 类 G+菌 ， G-球 菌 ， 厌 氧球 菌 ， 支 原 体 、 衣 原体 、 军 团 菌 等 有 效 。 胃 酸 不 稳 定 ， 口 服 吸收 差 。 胃 肠 反 应 多 新 大 环 内 酯 类 抗 菌 作 用 胃 酸 稳 定 ， 生 物 利 用 度 ， 组 织 内 药 物 浓 度 ，t1/2 胃 肠 反 应 少 红 霉 素 （ erythromycin） 体 内 过 程 ： 不 耐 酸 ， 分 布 广 、 不 易 透 过 血 脑屏 障 ； 碱 性 环 境 中 抗 菌 活 性 强 、 主 要 经 胆 汁排 泄 .血 药 浓 度 低 ， 组 织 浓 度 较 高 （ 痰 ， 皮下 ， 胆 汁 中 血 液 ） 。 抗 菌 机 制 ： 作 用 于 50S亚 基 ， 可 能 与 P位 结 合 ，抑 制 转 肽 作 用 及 mRNA移 位 。 不 良 反 应 ： 胃 肠 反 应 ， 静 注 易 引 起 血 栓 性 静脉 炎 。 肠 溶 衣 片 或 肠 溶 薄 膜 衣 片 ， 口 服 后 在 肠 道 中 吸 收 。 依 托 红 霉 素 ， 又 称 无 味 红 霉 素 ， 耐 酸 ， 吸 收 好 。肝 毒 性 大 硬 酯 酸 红 霉 素 ， 为 糖 衣 片 或 薄 膜 衣 片 ， 对 酸 较 稳定 ， 耐 酸 ， 在 小 肠 吸 收 。 琥 乙 红 霉 素 ， 无 味 ， 对 胃 酸 稳 定 ， 在 肠 道 中 以 基质 和 酯 化 物 的 形 式 被 吸 收 。 乳 糖 酸 红 霉 素 ， 为 水 溶 性 的 红 霉 素 乳 糖 醛 酸 酯 ，主 要 用 做 静 脉 滴 注 给 药 。 此 外 ， 还 有 红 霉 素 的 眼 膏 制 剂 和 外 用 制 剂 。 红 霉 素 抗 菌 谱 与 临 床 应 用 抗 菌 谱 ： G+菌 ， G-球 菌 作 用 与 PG似 （ 较 弱 ） G-杆 菌 ： 百 日 咳 、 流 感 、 布 氏 、 军 团 菌 、 空 肠弯 曲 杆 菌 作 用 强 。 对 螺 旋 体 ， 肺 炎 支 原 体 ，沙 眼 衣 原 体 ， 立 克 次 氏 等 有 效 。 临 床 应 用 ： 1、 白 喉 带 菌 ； 支 原 体 肺 炎 ； 沙 眼衣 原 体 致 婴 儿 肺 炎 ， 结 肠 炎 ； 弯 曲 杆 菌 致 败血 症 ， 肠 炎 及 军 团 病 的 首 选 药 。 2、 耐 PG的 金葡 及 PG过 敏 者 作 为 PG替 代 药 。 其 他 大 环 内 酯 类 克 拉 霉 素 ： 抗 菌 活 性 强 ； 对 酸 稳 定 ， 口 服 吸 收 迅速 完 全 ， 不 受 进 食 影 响 ； 分 布 广 泛 且 组 织 中 的 浓度 高 ； 不 良 反 应 发 生 率 低 。 但 此 药 首 过 消 除 明 显 。 阿 奇 霉 素 ： 抗 菌 谱 广 ， 对 G-菌 有 作 用 ； 口 服 吸 收快 、 组 织 分 布 广 、 血 浆 蛋 白 结 合 率 低 ， 细 胞 内 游离 浓 度 高 ， t1/2长 达 35 48h， 为 大 环 内 酯 类 中 最长 者 ； 不 良 反 应 轻 ， 肝 肾 功 能 不 良 者 可 以 应 用 。 泰 利 霉 素 和 喹 红 霉 素 抗 菌 谱 ： 对 青 霉 素 耐 药 菌 和 红 霉 素 耐 药 菌 敏 感 。 作 用 机 制 ： 同 红 霉 素 。 体 内 过 程 ： 生 物 利 用 度 高 ， 组 织 穿 透 力 强 ， 主 要在 肝 肾 代 谢 排 泄 。 临 床 应 用 ： 主 要 治 疗 呼 吸 道 感 染 ， 包 括 社 区 获 得性 肺 炎 (CAP)、 慢 性 支 气 管 炎 急 性 加 剧 (AECB)、 急性 上 颌 窦 炎 (AMS)、 扁 桃 体 炎 、 咽 炎 等 。 不 良 反 应 ： 较 少 且 为 轻 中 度 ， 最 常 见 的 是 腹 泻 、恶 心 、 头 晕 和 呕 吐 。 包 括 林 可 霉 素 和 克 林 霉 素 。 体 内 过 程 ： 骨 组 织 及 其 它 组 织 、 体 液 中 药 物 浓 度高 ， 不 易 透 过 血 脑 屏 障 抗 菌 机 制 ： 与 红 霉 素 似 ， 作 用 于 核 蛋 白 体 50S亚 基 ，抑 制 肽 酰 基 转 移 酶 ， 与 红 霉 素 竞 争 结 合 部 位 。 抗 菌 谱 ： 对 G+菌 （ 包 括 耐 青 霉 素 金 葡 菌 ） ， 多数 厌 氧 菌 、 肺 炎 支 原 体 ， 衣 原 体 有 效 。 临 床 应 用 ： 一 般 不 首 选 。 用 于 敏 感 菌 引 起 的 骨髓 炎 ， 关 节 感 染 ， 混 合 感 染 。 不 良 反 应 ： 胃 肠 反 应 ， 假 膜 性 肠 炎 。 万 古 霉 素 抗 菌 机 制 ： 胞 壁 粘 肽 合 成 ， 对 胞 浆 中 RNA合 成 也 具抑 制 作 用 。 体 内 过 程 ： 口 服 不 吸 收 。 分 布 广 不 易 透 过 血 脑 屏 障 。不 易 产 生 耐 药 性 。 抗 菌 谱 与 临 床 应 用 ： G+菌 作 用 强 ， 用 于 耐 药 菌 的 严重 感 染 。 假 膜 性 肠 炎 。 不 良 反 应 ： 毒 性 反 应 大 （ 耳 、 肾 、 红 人 综 合 征 ） 。 替 考 拉 宁 （ 壁 霉 素 ） 分 子 结 构 ， 抗 菌 谱 ， 抗 菌 活 性 ， 作 用 机 制 与 万 古霉 素 似 。 不 良 反 应 率 明 显 低 于 万 古 霉 素 。 多 粘 菌 素 抗 菌 机 制 ： 窄 谱 慢 效 杀 菌 药 ， 使 细 菌 细 胞 内 重要 物 质 外 漏 而 造 成 细 菌 死 亡 。 体 内 过 程 ： 口 服 不 吸 收 。 分 布 穿 透 力 差 。 体 内代 谢 较 慢 ， 主 要 经 肾 脏 排 泄 。 不 易 耐 药 。 抗 菌 谱 与 临 床 应 用 ： G-菌 作 用 强 ， 主 要 治 疗 铜绿 假 单 胞 菌 引 起 的 败 血 症 、 泌 尿 道 和 烧 伤 创 面感 染 。 不 良 反 应 ： 毒 性 反 应 大 （ 肾 、 神 经 、 过 敏 ） 。