新药立项考虑与临床前评价课件

新新药药立立项项考考虑与与临床前床前评价价北京昭衍新北京昭衍新药研究中心股份有限公司研究中心股份有限公司 左从林左从林整理ppt新药立项考虑与临床前评价整理ppt1目录1药物的基本特征和物的基本特征和评价价2立立项考考虑3新新药筛选阶段段4新新药开开发阶段段5新新药的的综合合评价价整理ppt目录1药物的基本特征和评价整理ppt21 药物的基本特征和物的基本特征和评价价新新药的概念的概念:创新程度新程度:新的物新的物质(Molecule)及相及相应的新制的新制剂(Formulation)：对已已经上市的上市的药品品进行技行技术改造：如改改造：如改变给药途径，增途径，增加新适加新适应症，改症，改变剂型或复方型或复方产品品活性成份：活性成份：化学化学药品（品（Chemicals)生物制品生物制品 (Biologics)中中药和植物和植物药(TCM&Botanics)整理ppt1 药物的基本特征和评价新药的概念:整理ppt3成成为药物的基本条件物的基本条件:安全安全、有效、有效、质量可控量可控 整理ppt成为药物的基本条件:整理ppt4临床前床前评价的目的价的目的证明开明开发的的产品具品具备了了成成药性性揭示揭示药物特点，支持物特点，支持拟定的定的临床方案床方案 药学特点、学特点、疗效特点、安全性特点效特点、安全性特点药学学药理理毒理学毒理学整理ppt临床前评价的目的证明开发的产品具备了成药性整理ppt5 药物研究与开物研究与开发过程程筛选上市上市产品品临床前床前评价价 I 期期 II期期 III 期期 注注册册药物物发现阶段段药物开物开发阶段段上市上市阶段段机制研究机制研究药效效筛选毒性探索毒性探索小量生小量生产中中试生生产质量研究量研究药效效评价价代代谢评价价毒理学毒理学评价价长期毒性期毒性致癌致癌试验生殖毒性生殖毒性药学研究学研究机制研究机制研究 注册注册资料准料准备样品准品准备药品品检验药审临床床报告告药品品检验药审上市后再上市后再评价价IV期期整理ppt 药物研究与开发过程筛选上市产品临床前评价 I 期 6发现发现新新新新药药的途径的途径的途径的途径 整理ppt发现新药的途径整理ppt7目录1药物的基本特征和物的基本特征和评价价2立立项考考虑3新新药筛选阶段段4新新药开开发阶段段5新新药研究开研究开发的的组织管理管理整理ppt目录1药物的基本特征和评价整理ppt82 立项成成药性判断性判断商商业价价值判断判断其它需求判断其它需求判断整理ppt2 立项整理ppt9立立项 没有没有满足的足的临床需要（床需要（Unmet Need)没有没有产品品视网膜色素网膜色素变性、超性、超级细菌、老年痴呆症菌、老年痴呆症产品效果不好品效果不好抗抗肿瘤瘤药产品安全性不好品安全性不好全身毒性、局部毒性全身毒性、局部毒性其它不足：使用的其它不足：使用的顺应性、价格性、价格整理ppt立项 没有满足的临床需要（Unmet Need)整理ppt10立项 创新方式新方式新靶点新靶点Me-too药物物Me-better药物物剂型改造和型改造和长效化效化整理ppt立项 创新方式整理ppt11新靶点新靶点靶点与疾病的关系（关靶点与疾病的关系（关键靶点）靶点）更多的机制研究更多的机制研究分子分子结构与功能构与功能筛选 成成药性研究（更多的探索）性研究（更多的探索）整理ppt新靶点整理ppt12Me-too 药物同一个靶点、相似或不相似的分子同一个靶点、相似或不相似的分子有没有不同之有没有不同之处？选择性、性、亲和力和力量效关系量效关系安全性安全性同同类药物的研物的研发情况：数量和情况：数量和进展展整理pptMe-too 药物同一个靶点、相似或不相似的分子整理ppt13Me-better具有不可替代的特点具有不可替代的特点更好的有效性更好的有效性采用最采用最严格的比格的比较方式方式更安全更安全影响影响临床用床用药安全和患者生活安全和患者生活质量量两者兼而有之两者兼而有之整理pptMe-better整理ppt14Me-better？不具有明不具有明显价价值的的优势临床已经有优良的、广泛接受的产品有效持续时间略长活性有所增加次要安全性指标改善带来：新分子未知的来：新分子未知的隐患患整理pptMe-better？不具有明显价值的优势整理ppt15无目的的模仿只想仿某类药物，但没有分析这类药物的不足、没有明确改进方向 具有该类药物的基本特征，但没有任何特点Me-worse整理ppt无目的的模仿只想仿某类药物，但没有分析这类药物的不足、没有明16剂型改造提高临床用药的顺应性提高生物利用度改变药物代谢特征改变原剂型的局部毒性不能不能为了改造而改造了改造而改造整理ppt剂型改造提高临床用药的顺应性整理ppt17长效化药物长效化方法选择：适合药物分子特性，减少长效化带来的问题 分布改变、免疫原性改变合适的半衰期：适合疾病治疗、方便用药、副作用可控整理ppt长效化药物长效化方法选择：适合药物分子特性，减少长效化带来的18立立项 生生产技技术可行可行生生产出足出足够的的产品，支持品，支持临床前和床前和临床床试验具具备大大规模生模生产的可能的可能质量能量能够控制控制整理ppt立项 生产技术可行整理ppt19立立项 临床前床前评价可行价可行 有（可以建立）相关模型有（可以建立）相关模型 关关键技技术方法可以建立方法可以建立整理ppt立项 临床前评价可行整理ppt20立立项 临床床试验可行可行有客有客观评价指价指标临床安全性床安全性风险可接受可接受整理ppt立项 临床试验可行整理ppt21立项社会目社会目标：有益人：有益人类健康健康商商业（公司）目（公司）目标：盈利：盈利团队目目标：能上：能上临床床/上市上市整理ppt立项整理ppt22目录1药物的基本特征和物的基本特征和评价价2立立项考考虑3新新药筛选阶段段4新新药开开发阶段段5新新药的的综合合评价价整理ppt目录1药物的基本特征和评价整理ppt23药物物筛选通通过一系列一系列试验从大量的候从大量的候选分子中分子中筛选出一个或几个具有成出一个或几个具有成药可能的分子可能的分子探索成探索成药的可能性、机制和特点的可能性、机制和特点初步确定适初步确定适应症或症或对拟定适定适应症的支持症的支持整理ppt药物筛选通过一系列试验从大量的候选分子中筛选出一个或几个具有24候候选药物确定物确定候候选药物分子：物分子：拟做系做系统的开的开发研究研究 通通过小小规模的模的综合合试验，获得其具有成得其具有成药性的性的证据据。小小试产品品 质量有控制量有控制整理ppt候选药物确定候选药物分子：拟做系统的开发研究整理ppt25候选药物药学特性：学特性：工工艺可行可行 活性可活性可测定定 稳定性可解决定性可解决生物学特性生物学特性 与相似与相似产品比品比较有特点有特点 有效性、安全性、免疫原性有效性、安全性、免疫原性社会学特性：社会学特性：使用使用顺应性、性、经济 整理ppt候选药物药学特性：整理ppt26候选药物以化学以化学药物物为例的例的实验内容：内容：与靶与靶标结合的特异性和合的特异性和亲和力和力初步初步稳定性研究定性研究生物分析方法建立生物分析方法建立作用机制初步研究作用机制初步研究初步有效性初步有效性试验生物利用度、代生物利用度、代谢特性及比特性及比较性研究（性研究（PK/PD试验）遗传毒性毒性单次或多次次或多次给药的毒性探索的毒性探索整理ppt候选药物以化学药物为例的实验内容：整理ppt27候选药物以蛋白以蛋白质药物物为例的例的实验内容：内容：初步活性初步活性测定方法定方法初步初步稳定性研究定性研究生物分析方法建立生物分析方法建立体外活性及比体外活性及比较试验体内活性及比体内活性及比较性性试验初步有效性初步有效性试验生物利用度、半衰期及比生物利用度、半衰期及比较性研究（性研究（PK/PD试验）单次或多次次或多次给药的毒性探索的毒性探索免疫原性免疫原性试验和比和比较整理ppt候选药物以蛋白质药物为例的实验内容：整理ppt28候选药物以基因治以基因治疗药物物为例的例的实验内容：内容：初步活性初步活性测定方法：定方法：载体、表达体、表达产物物初步初步稳定性研究定性研究生物分析方法建立生物分析方法建立体外活性及比体外活性及比较试验：载体、表达体、表达产物物体内活性及体内体内活性及体内过程程试验（PK/PD试验）生物分布、表达、持生物分布、表达、持续时间 疗效及相关机制探索，建立疏通出效及相关机制探索，建立疏通出现疗效的效的证据据链 初步有效性初步有效性试验单次或多次次或多次给药的毒性探索的毒性探索免疫原性免疫原性试验和比和比较整理ppt候选药物以基因治疗药物为例的实验内容：整理ppt29目录1药物的基本特征和物的基本特征和评价价2立立项考考虑3新新药筛选阶段段4新新药开开发阶段段5新新药的的综合合评价价整理ppt目录1药物的基本特征和评价整理ppt30药物开物开发系系统评价价药物特性，以支持物特性，以支持立立题依据依据，支，支持持拟定的定的临床方案床方案药物的安全性特点物的安全性特点对拟定的适定的适应症的治症的治疗特点特点药学特点学特点整理ppt药物开发系统评价药物特性，以支持立题依据，支持拟定的临床方案314.1 临床前床前评价价计划划 制定一个系制定一个系统的开的开发计划，划，统筹筹药学、学、药理学和理学和临床床计划划 临床定位与适床定位与适应症：不在广、而在有特点症：不在广、而在有特点 临床研究床研究总体考体考虑：本次申：本次申报的目的目标是是I、II、III 药学学计划：划：中中试生生产、质量量标准、准、样品供品供应 计划划 药理学、毒理学理学、毒理学评价价计划划 预实验、方法学建立和、方法学建立和验证 正式正式试验 整理ppt4.1 临床前评价计划 制定一个系统的开发计划，统筹药学324.1 临床前床前评价价计划划 项目管理：目管理：公司主管公司主管领导：项目目总负责人：人：分分题（专题）负责人：人：技技术负责人人 整理ppt4.1 临床前评价计划 项目管理：整理ppt334.1 临床前床前评价价计划划 公司主管公司主管领导：制定研：制定研发目目标和和时间进度度 项目目总负责人：制定初步人：制定初步计划划 背景研究、背景研究、项目目进展、初步打算展、初步打算 内部内部讨论、修改、修改 专家家讨论：形成：形成专家意家意见和建和建议 公司公司领导批准批准总体研究体研究计划划 项目目总负责人：安排人：安排课题负责人和人和进度要求度要求分工明确、核分工明确、核查到位！到位！整理ppt4.1 临床前评价计划 整理ppt344.2 临床前床前评价内容价内容整理ppt4.2 临床前评价内容整理ppt354.2.1 临床前床前药效学效学评价价 有效性有效性有效性有效性是新是新是新是新药药治病救人的首要条件治病救人的首要条件治病救人的首要条件治病救人的首要条件 药药效效效效评评价必价必价必价必须须及早开展及早开展及早开展及早开展 药药效效效效试验试验的的的的样样品要求品要求品要求品要求较较低低低低 结结合合合合药药效开展一些机制研究，以效开展一些机制研究，以效开展一些机制研究，以效开展一些机制研究，以验证验证起效原理起效原理起效原理起效原理整理ppt4.2.1 临床前药效学评价整理ppt364.2.14.2.1药效学研究的目的效学研究的目的 药药效学研究的目的：效学研究的目的：效学研究的目的：效学研究的目的：药药效作用特点效作用特点效作用特点效作用特点 确定新确定新确定新确定新药对预药对预期期期期临临床适床适床适床适应应症是否有效症是否有效症是否有效症是否有效 确定新确定新确定新确定新药药的作用的作用的作用的作用强强度（量效关系）度（量效关系）度（量效关系）度（量效关系）确定合适的确定合适的确定合适的确定合适的给药间给药间隔（隔（隔（隔（时时效关系）效关系）效关系）效关系）确定合适的确定合适的确定合适的确定合适的给药给药途径及其它特点途径及其它特点途径及其它特点途径及其它特点 药药效作用与机制关系效作用与机制关系效作用与机制关系效作用与机制关系 药药效与代效与代效与代效与代谢谢的关系（的关系（的关系（的关系（PD/PK)PD/PK)影响影响影响影响药药效的因素效的因素效的因素效的因素整理ppt4.2.1药效学研究的目的 药效学研究的目的：药效作用特点整374.2.14.2.1药效学效学评价价实验设计 药药效研究的基本要求如下：效研究的基本要求如下：效研究的基本要求如下：效研究的基本要求如下：方法方法方法方法应应有两种以上，其中必有两种以上，其中必有两种以上，其中必有两种以上，其中必须须有整体有整体有整体有整体实验实验或或或或动动物模型物模型物模型物模型实验实验，所，所，所，所用方法和模型要能反用方法和模型要能反用方法和模型要能反用方法和模型要能反应药应药理作用的本理作用的本理作用的本理作用的本质质 指指指指标应标应能反映主要能反映主要能反映主要能反映主要药药效作用的效作用的效作用的效作用的药药理本理本理本理本质质，应应明确、客明确、客明确、客明确、客观观、可定、可定、可定、可定量量量量 剂剂量量量量设计设计和和和和给药给药方式能反方式能反方式能反方式能反应应量效关系和量效关系和量效关系和量效关系和时时效关系，效关系，效关系，效关系，应应能得出有能得出有能得出有能得出有效效效效剂剂量范量范量范量范围围以及以及以及以及对应对应的的的的药药物暴露水平物暴露水平物暴露水平物暴露水平 给药给药途径途径途径途径应应与与与与临临床用床用床用床用药药途径一致或能反途径一致或能反途径一致或能反途径一致或能反应临应临床床床床疗疗效。效。效。效。实验设计实验设计原原原原则则：重复、随机、重复、随机、重复、随机、重复、随机、对对照照照照整理ppt4.2.1药效学评价实验设计药效研究的基本要求如下：整理pp384.2.2 药代代动力学研究力学研究功能研究药物代谢特性药理学试验相关动物的选择有效性与安全性的代谢基础临床与临床前研究剂量嫁接的桥梁整理ppt4.2.2 药代动力学研究功能整理ppt394.2.2 药代代动力学力学试验揭示揭示药物代物代谢特点特点体外：代体外：代谢与与转化化体内：吸收、分布、代体内：吸收、分布、代谢、消除、消除整理ppt4.2.2 药代动力学试验揭示药物代谢特点整理ppt404.2.2 药代代动力学力学试验选择相关相关动物（化学物（化学药）代代谢产物物(肝肝药酶、非肝、非肝药酶）代代谢动力学力学 最早需要开展的最早需要开展的试验之一！之一！整理ppt4.2.2 药代动力学试验选择相关动物（化学药）整理ppt414.2.2 药代代动力学力学试验有效性与安全性的代有效性与安全性的代谢基基础药物暴露特性：物暴露特性：AUC、Cmax、Tmax、t1/2组织分布分布血血浆消除与消除与组织内消除内消除基于基于药物暴露的安全窗物暴露的安全窗整理ppt4.2.2 药代动力学试验有效性与安全性的代谢基础整理ppt424.2.2 药代代动力学力学试验临床试验的安全窗分析临床试验剂量预测整理ppt4.2.2 药代动力学试验整理ppt434.2.3 安全性安全性评价价试验 安全安全药理理试验（Safety Pharmacology)急性毒性急性毒性试验(Single dose toxicity)反复反复给药毒性毒性试验(Repeated dose toxicity)遗传毒性毒性试验(Genetic toxicity)生殖毒性生殖毒性试验（Reproductive toxicity)致癌致癌试验（Carcinogenesis)局部毒性局部毒性试验(Topic toxicity)免疫毒性免疫毒性试验(Immune toxicity)药物依物依赖性性试验(Drug Dependence)毒代毒代动力学力学试验(Toxicokinetics)整理ppt4.2.3 安全性评价试验 安全药理试验（Safety Ph44 药物安全性物安全性评价的目的价的目的需要回答的需要回答的问题：有没有毒性，多么有没有毒性，多么严重？重？是什么毒性？是什么毒性？毒性与毒性与剂量关系量关系安全安全剂量：量：NOAEL(No observed adverse effect level)中毒中毒剂量：量：致死致死剂量：量：毒性靶器官（毒性靶器官（Target organ)速速发与延与延迟毒性（毒性（Immediate and delayed)可恢复与不可恢复（可恢复与不可恢复（Reversible and irreversible)毒性反毒性反应的的预测指指标（Bio-marker)整理ppt 药物安全性评价的目的需要回答的问题：整理ppt45长期毒性期毒性试验与与临床的相关性床的相关性 毒性反毒性反应 Beaglge 长毒毒 I期期临床床试验胃胃肠道症状道症状 +发热 -+注射部位注射部位肿胀 +骨髓抑制骨髓抑制 -胸腔胸腔积液液 +肺水肺水肿 +心肌心肌损伤 +延延迟毒性毒性 +中毒中毒剂量量 200mg/m2 240mg/m2整理ppt长期毒性试验与临床的相关性 整理ppt46临床前床前评价的价的总原原则说清清问题，不能追求，不能追求60分；尽可能多做一分；尽可能多做一些些试验。个性化原个性化原则：Case By Case 循序循序渐进的原的原则整理ppt临床前评价的总原则整理ppt474.2.4 临床前评价对供试品要求原料药（原液）制剂整理ppt4.2.4 临床前评价对供试品要求整理ppt48对供供试品的基本要求品的基本要求中中试产品品建立了相建立了相对完善的完善的质量量标准（同准（同临床床样品）品）样品品质量量经过检验的合格的合格产品品整理ppt对供试品的基本要求中试产品整理ppt49供供试品接收品接收 附附质检报告告检查运运输是否符合要求（未解是否符合要求（未解冻、有干冰、有干冰或冰或冰块）整理ppt供试品接收 附质检报告整理ppt50 供供试品分析品分析样品品质量是否量是否满足要求足要求/符合符合质量量标准准质量不合格量不合格储存存/运运输过程所致程所致配制方法的配制方法的对样品品稳定性的影响定性的影响使用使用过程程对样品品质量（活性）的影响量（活性）的影响配制的配制的浓度是否符合方案的要求度是否符合方案的要求整理ppt 供试品分析样品质量是否满足要求/符合质量标准整理ppt51申申请临床床试验资料准料准备早做分工早做分工早做早做综述述早做翻早做翻译组织讨论撰写要求撰写要求认真撰写、不敷衍了事真撰写、不敷衍了事明确修改明确修改责任人任人整理ppt申请临床试验资料准备早做分工整理ppt52临床床试验过程中程中药学和学和药理毒理研究理毒理研究继续改改进工工艺进一步完善一步完善质量量标准准继续进行行稳定考察定考察继续开展开展药理和机制研究理和机制研究继续完成完成长期的毒性期的毒性试验整理ppt临床试验过程中药学和药理毒理研究整理ppt53目录1药物的基本特征和物的基本特征和评价价2立立项考考虑3新新药筛选阶段段4新新药开开发阶段段5 新新药的的综合合评价价整理ppt目录1药物的基本特征和评价整理ppt54 药物物评价基本原价基本原则技技术上的个性化原上的个性化原则：说清清问题法法规上利弊上利弊权衡原衡原则：社会价：社会价值质量原量原则：执行行GLP规范范动物福利原物福利原则整理ppt 药物评价基本原则技术上的个性化原则：说清问题整理ppt55风险评估估整理ppt风险评估整理ppt56综合合评价价Risk/Benefit：毒性毒性 vs疗效效市市场急需的：急需的：肿瘤、瘤、HIV比市比市场上的上的药有有优势：其它其它优点：成本低、点：成本低、环境境污染小、利用本地染小、利用本地资源源整理ppt综合评价Risk/Benefit：整理ppt57 综合合评价价 综合分析合分析（安全、有效、（安全、有效、质量）量）科学科学地开展地开展试验 (获取各种科学数据取各种科学数据)法法规部部门的科学决策的科学决策 安全安全质量量可控可控有效有效整理ppt 综合评价 综合分析科学地开展试验法规部门的科学决策 安全58谢谢！整理ppt谢谢！整理ppt59