微生物6细菌的耐药性

12011本科海 南 医 学 院 病 原 生 物 学 教 研 室 饶 朗 毓 目 的 要 求掌 握 ： 细 菌 耐 药 性 的 概 念 ； 固 有 耐 药 和 获 得 性 耐药 的 概 念 ； 细 菌 耐 药 性 产 生 的 主 要 机 制 。 熟 悉 ： 细 菌 耐 药 性 的 分 类 。了 解 ： 细 菌 耐 药 性 的 控 制 策 略 。 3 常 见 耐 药 菌 株 4 5 在 发 达 国 家 ， 抗 生 素 院 内 使 用 率 在 20%左 右 ； 而 我国 在 60%以 上 ， 绝 大 部 分 地 区 的 人 已 经 出 现 对 青 霉素 耐 药 。在 我 国 75%的 季 节 性 流 感 ， 被 误 用 抗 生 素 治 疗 。我 国 医 院 内 感 染 的 致 病 菌 有 40%为 耐 药 菌 ,耐 药 菌的 增 长 率 达 26%， 居 世 界 首 位 。我 国 每 年 有 8万 人 直 接 或 间 接 死 于 滥 用 抗 生 素 。 6 第 一 节 抗 菌 药 物 的 种 类 及 其 作 用 机 制antibacterial agents/ antibiotics1. -内 酰 胺 类 ： 青 霉 素 、 头 孢 菌 素2.大 环 内 酯 类 ： 红 霉 素 、 螺 旋 霉 素 等 。3.氨 基 糖 苷 类 ： 链 霉 素 、 庆 大 霉 素4.四 环 素 类 ： 四 环 素 、 强 力 霉 素 等 。5.氯 霉 素 类 ： 氯 霉 素 、 甲 砜 霉 素 。6.化 学 合 成 的 抗 菌 药 物 ： 磺 胺 嘧 啶 、 复 方 新 诺 明 等 ； 喹 诺 酮 类 。7.其 他 7抗 菌 药 物 的 作 用 机 制 抑 制 细 胞 壁 合 成（ -内 酰 胺 类 ）损 伤 细 胞 膜（ 多 粘 菌 素 、 制 霉 菌 素 ） 影 响 蛋 白 质 合 成(氯 霉 素 、 氨 基 糖 苷 类 )抑 制 细 菌 核 酸 合 成（ 利 福 平 、 喹 诺 酮 类 ）抑 制 叶 酸 代 谢（ 磺 胺 类 ） (一 )概 念 ： 耐 药 性 （ drug resistance） 指 细 菌 对 药 物 所 具 有 的 相 对 抵抗 性 。 以 该 药 对 细 菌 的 最 小 抑 菌 浓 度 (MIC)表 示 。 如 果 该 药 正 常 治 疗 量 的 血 清 浓 度 大 于 最 小 抑 菌 浓 度 为 敏 感, 反 之 则 为 耐 药 。 MIC测 定512g/ml MIC测 定无 肉 眼 可 见 细 菌 生 长 的 药 物 最 低 浓 度 一 、 细 菌 耐 药 的 遗 传 机 制固 有 耐 药 性获 得 耐 药 性 固 有 耐 药 性 细 菌 对 某 种 抗 菌 药 物 的 天 然 耐 受 性 。 特 点 ： 始 终 如 一 , 细 菌 种 属 决 定 。可 能 的 机 制 ： 细 菌 没 有 药 物 的 靶 位 。 如 两 性 霉 素 B作 用 于 真 菌 胞 膜 上 固 醇 类 物 质 而 杀 真 菌 ,而 对细 菌 无 效 ; 革 兰 阳 性 菌 胞 壁 肽 聚 糖 有 四 肽 链 与 五 肽 桥 连 接 ,对 青 霉 素 敏感 ， 而 阴 性 菌 则 否 。 1.固 有 耐 药 性 指 在 正 常 情 况 下 ,敏 感 的 细 菌 中 出 现 了 对 抗 菌 药 物 有 耐 药性 的 菌 株 。机 制 :1.染 色 体 突 变 ： 突 变 株 细 菌 的 耐 药 性 相 对 稳 定 ， 保 持 多 代 ； 突变 株 细 菌 可 回 复 突 变 ， 成 为 敏 感 菌 。2.可 传 递 的 耐 药 性 2.获 得 耐 药 性 链 霉 素 作 用 于 30S亚 基 上 的 P12蛋 白 ， 当 染 色 体上 的 str 基 因 突 变 ， P12蛋 白 构 型 改 变 ， 链 霉 素 不 能与 其 结 合 而 产 生 耐 药 。基 因 突 变 14 转化接合转导溶原性转换 R质 粒 包 括 耐 药 传 递 因 子 （ resistance transfer factor,RTF） ： 编 码性 菌 毛 的 产 生 和 通 过 接 合 转 移 耐 药 （ r） 决 定 子 ： 能 编 码 对抗 菌 药 物 的 耐 药 性 ， 可 由 几 个转 座 子 连 接 相 邻 排 列 ， 如 Tn9带 有 氯 霉 素 耐 药 基 因 ， Tn4带有 氨 苄 青 霉 素 、 磺 胺 、 链 霉 素的 耐 药 基 因 ， Tn 5带 有 卡 那 霉素 的 耐 药 基 因 。 Tn 9Tn 4 Tn 5 Tn 8 RTFR determinant AC DB 17 钝 化 酶药 物 作 用 的 靶 位 改 变抗 菌 药 物 的 渗 透 障 碍主 动 外 排 机 制其 他 耐 药 性 菌 株 合 成 的 钝 化 酶 作 用 于 抗 菌 药 物 ， 使 其 失 去抗 菌 活 性 。1.-内 酰 胺 酶 （ -lactamase） ： 可 特 异 性 的 打 开 药 物 分 子结 构 中 的 -内 酰 胺 环 而 使 其 失 去 抗 菌 活 性 。 主 要 灭 活 青 霉素 类 和 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 。 由 细 菌 染 色 体 编 码 ， 也 可 以 是质 粒 编 码 。 2.氨 基 糖 苷 类 钝 化 酶 ： 产 生 磷 酸 /乙 酰 转 移 酶 使 抗 生 素 （ 链霉 素 ） 磷 酸 化 /乙 酰 化 而 失 活 。 3.氯 霉 素 乙 酰 转 移 酶 ： 使 氯 霉 素 乙 酰 化 而 失 效 。4.甲 基 化 酶 ： 金 黄 色 葡 萄 球 菌 携 带 的 质 粒 编 码 甲 基 化 酶 ，使 50SrRNA上 的 嘌 呤 甲 基 化 ， 从 而 对 红 霉 素 耐 药 。(一 )钝 化 酶 （ modified enzyme） 19细 菌 结 构 与 抗 菌 药 物 作 用 部 位 抑 制 细 胞 壁 合 成（ 青 霉 素 、 头 孢 菌 素 ）损 伤 细 胞 膜（ 多 粘 菌 素 、 制 霉 菌 素 ） 影 响 蛋 白 质 合 成(氯 霉 素 、 氨 基 糖 苷 类 )抑 制 细 菌 核 酸 合 成（ 利 福 平 、 喹 诺 酮 类 ）抑 制 叶 酸 代 谢（ 磺 胺 类 ） (二 )药 物 作 用 的 靶 位 改 变 (二 )药 物 作 用 的 靶 位 改 变 链 霉 素 作 用 的 细 菌 核 糖 体 30S、 红 霉 素 作 用 的 50S、利 福 平 作 用 的 RNA聚 合 酶 的 亚 基 及 细 菌 （ 金 葡 菌 ） 细胞 膜 上 特 异 的 青 霉 素 结 合 蛋 白 （ PBPs） 发 生 变 异 ， 导致 抗 生 素 因 无 靶 位 而 失 效 ； 革 兰 阴 性 杆 菌 细 胞 壁 外膜 屏 障 作 用 是 由 一 类 孔 蛋 白决 定 的 。 由 于 细 菌 基 因 突 变， 造 成 孔 蛋 白 丢 失 或 降 低 表达 ， 影 响 药 物 从 细 胞 外 向 细胞 内 的 运 输 。 如 -内 酰 胺 抗 生 素 、 喹诺 酮 类 药 物 、 氯 霉 素 、 四 环素 等 ， 不 能 通 过 孔 蛋 白 运 输而 形 成 耐 药 。 (三 )抗 菌 药 物 的 渗 透 障 碍 （ 1） 铜 绿 假 单 胞 菌 对 -内 酰 胺 抗 生 素 、 喹 诺 酮 类 药 物 、 氯霉 素 、 四 环 素 等 ， 从 细 胞 内 排 出 细 胞 外 的 主 动 外 排 机 制 ， 形成 固 有 耐 药 性 。（ 2） 大 肠 埃 希 菌 ， 由 质 粒 编 码 的 Tet细 胞 膜 蛋 白 ， 其 合 成 受四 环 素 诱 导 ， 也 是 四 环 素 外 排 系 统 。(四 )主 动 外 排 机 制 合 理 使 用 抗 菌 药 物 :确 定 病 原 、 药 敏 试 验 、 缩 短 疗 程 、 严格 掌 握 局 部 用 药 、 预 防 用 药 、 和 联 合 用 药 。严 格 消 毒 隔 离 制 度加 强 药 政 管 理 ： 防 止 动 物 滥 用 抗 菌 药 物 。研 发 新 抗 菌 药 物破 坏 耐 药 基 因第 三 节 细 菌 耐 药 性 的 控 制 策 略 明 确 病 因感 染 患 者 发 热 、 腹 痛等 不 明 病 因怀 疑 感 染 的患 者 选用抗生素 成 功失 败无 菌 生 长 或 正 常 菌 群送 微 生 物 室培 养 和 药 敏 肠 杆 菌 科 ？ 铜 绿 假 单 胞 和 不 动 属 ？ 葡 萄 球 菌 属 ？ 肠 球 菌 属 ？ 肺 炎 链 球 菌 ？ 嗜 血 杆 菌 属 ？ 淋 病 奈 瑟 球 菌 ？ 除 肺 链 外 的 其 它 链 球 菌 ？经 验 用 药 27 目 的 要 求掌 握 ： 细 菌 耐 药 性 的 概 念 ； 固 有 耐 药 和 获 得 性 耐药 的 概 念 ； 细 菌 耐 药 性 产 生 的 主 要 机 制 。 熟 悉 ： 细 菌 耐 药 性 的 分 类 。了 解 ： 细 菌 耐 药 性 的 控 制 策 略 。 思 考 题1.何 谓 耐 药 性 ?MIC表 示 什 么 ?2.什 么 是 固 有 耐 药 性 ?什 么 是 获 得 耐 药 性 ?3.何 谓 钝 化 酶 ?常 见 的 钝 化 酶 有 那 些 ?它 与 细 菌 耐 药 性 有 何关 系 ?4.常 见 的 抗 生 素 作 用 的 细 菌 靶 位 有 那 些 ?5.影 响 抗 生 素 作 用 的 细 菌 胞 壁 通 透 性 与 什 么 结 构 有 关 ?6.细 菌 耐 药 性 的 产 生 是 否 与 长 期 用 药 ,细 菌 成 瘾 有 关 ?为 什么 ?7.如 何 合 理 使 用 抗 菌 药 物 ?