先天性巨细胞病毒感染的治疗

先天性巨细胞病毒 感染的治疗 首都儿科研究所 徐放生 2011年 3月 病毒特点 巨细胞病毒 （ cytomegalovirus,CMV） 疱疹病毒科 种属特异性 潜伏活化特性 “ 共生 ” 现象 CMV感染的分类 根据感染的顺序 原发感染 再发感染 根据病毒复制情况 活动感染 潜伏感染 根据临床征象 症状型感染 无症状型感染 根据感染发生的时间 先天性感染 出生 14天内证实的感染 围产期感染 出生 312周证实的感染 生后感染 出生 12周后证实的感染 传播 垂直传播 母亲原发感染 ， 30%40 感染 水平传播 人人 性传播 输血和血液制品 器官移植 影响因素 原发感染时间与传播率和疾病程度 传播率 疾病程度 原发感染和再发感染对胎儿的影响 再发感染感染率低 病情轻 北京地区婴儿 CMV感染状况 首都儿科研究所、北京妇产医院、海淀妇幼 保健院和通州妇幼保健院进行的多中心队列 研究显示 北京地区先天性 CMV感染率 0.23 围产期感染率 20.22% 婴儿期生后感染率 46.40% 1岁龄时总感染率 66.85% 先天性感染临床表现 症状型感染 5%为典型的全身性感染 5%为非典型感染 特征：多脏器受累，网状内皮系统和中枢神经系 统 同时出现瘀斑 、 肝脾肿大和黄疸是最常见的体征 无症状型感染 出生时约 90% 5%15%有后遗症 先天性感染临床表现 多系统受累 早产 宫内发育迟缓 小于胎龄儿 神经系统 小头畸形、智力障碍、听力损伤、脑室 周围钙化、脑积水等 眼睛 视网膜脉络膜炎、视神经萎缩、眼底钙化、 黄斑病变等 血液系统 贫血、血小板减少、紫癜等 呼吸系统 间质性肺炎 消化系统 黄疸、肝脾肿大、肝功能损害、食道炎、 胃炎、胰腺炎、溃疡性结肠炎、出血和穿孔 其他 心包炎、心肌炎、膀胱炎、肾炎等 先天性症状型感染后遗症 并发症 100例症状型感染（ %） 死亡 20 精神运动延迟或神经肌肉病变 70 听力损伤 50 双侧 25 单侧 25 脉络膜视网膜炎或眼球萎缩 14 学习障碍 20 牙釉质缺乏 33 总计 1个或以上的并发症 9095 先天性无症状型感染后遗症 并发症 250例无症状型感染（） 死亡 0 精神运动延迟或神经肌肉病变 27 听力损伤 10 双侧 5 单侧 5 脉络膜视网膜炎或眼球萎缩 1 学习障碍 4 牙釉质缺乏 3 总计 1个或以上的并发症 515 足月儿围产期感染 大部分无症状型感染 无生长发育 、 感知 、 运动或心理发育障碍 少部分患儿迁延性 CMV相关肺炎或肝脏损伤 自限性疾病 早产儿围产期感染特点 CMV “败血症样综合症 ” 肝肿大 呼吸暂停 心动过缓 肠胀气 苍白 实验室检查异常：淋巴细胞增多 、 血小板减少 症 、 CRP升高 围产期经输血感染 输血感染特点 30150天开始排毒 ， 平均 50天 病情迅速加重 、 败血症样表现 、 肝脾肿大 、 淋巴细胞增多 、 血小板减少 、 溶血性贫血等 20 死亡 预防 过滤去除白细胞 射线照射 先天性 CMV感染的治疗 没有统一的治疗方案 高效价免疫球蛋白 阻断宫内传播 治疗宫内感染 更昔洛韦 更昔洛韦 作用机制及特点 GCV三磷酸化后才具有抗病毒活性 三磷酸 GCV定向作用于病毒的 DNA多聚酶 GCV比阿昔洛韦对 CMV的抗毒活性高 10 20倍 CMV感染细胞内三磷酸 GCV的浓度是组织液中的 100倍 能够透过血脑屏障，治疗中枢神经系统 CMV感染 一般静脉给药 口服生物利用度 6% 缬更昔洛韦 改善了口服吸收 口服吸收后在肠道脱去缬氨酰酯转化为 GCV 成人的生物利用度为 60 儿童的利用度为 43 新生儿口服 16mg/kg时为 41.1 可以延长治疗的时间 副作用相对小 GCV的安全性 小鼠口服 GCV1000mg/kg/d，相当于人类接 受静脉 5mg/kg剂量的 1.4倍时， GCV引起的 肿瘤发生率明显增加 短期 GCV暴露对成年雄性大鼠生殖功能的影 响 GCV的安全性 临床上 GCV见到的毒副作用 骨髓抑制 粒细胞减少 血小板减少 贫血 肾毒性 GCV由肾脏排泄，如果出现肾损伤需要减量 GCV的致癌性是医务人员关注的问题，迄今 为止成人和儿童器官移植者中与 GCV有关的 恶性肿瘤尚没有见到报道 更昔洛韦治疗症状性先天性 CMV感染 期临床研究 1991 1999年，“联合抗病毒研究组” 18个 单位的 100名患儿归入本研究， 42例满足研究 标准 实验设计 更昔洛韦组， 6mg/kg， Q12h 6周 对照组，不给予安慰剂 6月龄和 1岁时随访 The Journal of Pediatrics, 2003,16-25 6月龄追访 1岁龄追访 更昔洛韦 (n=25) 无治疗 (n=17) 更昔洛韦 (n=24) 无治疗 (n=19) 改善 6（ 24%） 5（ 29%） 4（ 17%） 0（ 0%） 正常 15（ 60%） 5（ 29%） 8（ 33%） 5（ 26%） 不变 4（ 16%） 0（ 0%） 7（ 29%） 1（ 5%） 恶化 0（ 0%） 7（ 41%） 5（ 21%） 13（ 68%） 恶化 其他， P0.01 恶化 其他， P=0.02 更昔洛韦治疗症状性先天性 CMV感染 期临床研究 更昔洛韦治疗症状性先天性 CMV感染 期临床研究 其他临床效果分析 6周体重增加 治疗组 1.2公斤 (n=40) 对照组 1.0公斤 (n=40,P=0.02) 头围增加 治疗组 3.6cm(n=41) 对照组 2.5cm(n=40,P0.01) 更昔洛韦治疗症状性先天性 CMV感染 期临床研究 结论 累及中枢神经系统的症状性先天性 CMV感染疾病可 以考虑给予静脉用更昔洛韦 6周疗法 治疗全过程中应该严密监测患者的中性粒细胞减少 症 本试验仅针对症状性感染患儿，出生后 1周内开始 治疗，治疗效果不能引伸到其他情况 在决定是否给予更昔洛韦治疗时，医生和家庭应该 权衡本试验的有效治疗资料与明显的中性粒细胞减 少症和潜在的长期性腺毒性或致癌性，以及妨碍完 成全部疗程的家庭状况 缬更昔洛韦在先天性 CMV感染中的研究 2002年 7月 2007年 7月 观察缬更昔洛韦的安全性、耐受性、药代 动力学 日龄 0 30天，孕周 32周，体重 1800 克的先天性 CMV感染婴儿 24名收入本研究， 观察 2年 The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:83645 缬更昔洛韦在先天性 CMV感染中的研究 药代动力学 静脉更昔洛韦 12小时曲线下面积为 27mg h/L 口服缬更昔洛韦 12小时曲线下面积为 27.4mg h/L 生物利用度 口服缬更昔洛韦 16mg/kg时为 41.1 副作用 3 4度的中性粒细胞减少症为 38 The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:83645 缬更昔洛韦治疗 .意大利 回顾性非对照研究 治疗方案 15mg/kg， Bid 6周 CMV DNA 治疗开始时 12例均阳性 治疗结束时 4例阳性，拷贝量下降了 90% 治疗结束时病毒分离 尿 6/12例阴性 血浆 8/12例阴性 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470. 缬更昔洛韦治疗 .意大利 出生时 听力损伤 8例 3月龄 3例重度 5例中度 4例正常 6月龄 6例未改变 2例改善 4例正常 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470 缬更昔洛韦治疗 . 以色列 23例累及神经系统先天性 CMV感染患儿 治疗方案 开始静脉 GCV5mg/kg， Q12h 6周 此后口服缬更昔洛韦，剂量为： mg=体表面积 肌酐清除率 7， Q12h 6周（相当于 1718mg/kg ） 以后 Qd，至 1岁 剂量根据每公斤体重增长调整。 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067. 缬更昔洛韦治疗 . 以色列 例数（ n=23） 治疗前 1岁 正常 15（ 65%） 20（ 87%） 轻度 4（ 17%） 1（ 4%） 中度 2（ 9%） 1（ 4%） 重度 2（ 9%） 1（ 4%） Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067 无症状型感染治疗 1例 .土耳其 17天，男婴 静脉给予更昔洛韦 5mg/kg，每天 2次 1周， 缬更昔洛韦 15mg/kg，每天 2次，口服 5周 5周口服治疗后 pp65和全血病毒负荷消失 未见副作用 随访 1年感觉神经性耳聋逐渐改善，神经运动 发育正常 缬更昔洛韦治疗 上述结果提示足月新生儿口服缬更昔洛韦替代 静脉更昔洛韦是可行的 可以延长治疗时间大于 6周或 6个月以上 对象可能可以包括没有累及中枢神经系统，甚 至无症状先天性 CMV感染患儿 个例报道和短暂的追访价值有限，需要进行前 瞻性对照研究，评估缬更昔洛韦治疗先天性 CMV感染新生儿的药效学、药代动力学和安全 性 先天性 CMV感染的抗病毒管理意见 比利时“佛兰德新生儿和围产儿流行病学协 会工作组”的代表在法兰德斯讨论提出了关 于先天性 CMV感染的抗病毒管理意见 目前的证据不足以制定推荐方案 更昔洛韦治疗先天性 CMV感染的主要作用是保留 听力 具有中枢神经系统表现的先天性 CMV感染婴儿 （除外孤立的纹状体血管病变和孤立的单个脑室 周围假囊肿）和生长发育迟缓和 /或瘀点的婴儿 可以列为更昔洛韦的治疗对象 先天性 CMV感染的抗病毒管理意见 没有治疗无症状性感染的文献，只能通过临床试验获 得。这样的试验最好包括高病毒负荷的无症状性感染， 他们存在听力损伤的高度危险 严重听力损伤患儿，听诱发电位阈值反复 100dB者 不宜给予更昔洛韦治疗，即使听力有所改善，最终可 能需要耳蜗植入 治疗方法：更昔洛韦 6mg/kg IV Q12h 6周，出后 1个 月内开始治疗 部分口服缬更昔洛韦似乎没有更多副作用，但是缺乏 对照研究，没有延长疗程的证据。口服缬更昔洛韦治 疗仅限于临床试验，收集药代动力学资料，以尿中的 病毒负荷作为疗效的标志 其他建议 围产期 CMV感染不给予更昔洛韦治疗，因为此 期感染的的结局是良性的，更昔洛韦长期使 用的安全性还不清楚 “欧洲先天性 CMV感染创意”倡议在进一步可 利用的资料获得之前，登记全欧洲接受抗病 毒药物治疗的婴儿，以便监测疗效和副作用 谢谢！