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第十九章骨转移癌核素的治疗晚期恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌和肺癌等常伴发骨转移，约50%以上骨转移患者会出现日益加重的剧烈骨痛。广泛性的骨转移，顽固性的骨痛，是晚期恶性肿瘤患者常见而且难以解决的问题，极大地影响了患者的恢复和生活质量。目前骨转移癌常用的治疗方法有外科手术、外放射治疗、激素疗法、化学药物治疗、放射性核素治疗等。其中放射性核素治疗是近年来发展较快、疗效较好的一种新方法，并得到了推广和普及。一、原理骨转移癌是由于原发肿瘤经由血管、淋巴系统等途径，侵犯到骨骼的不同部位所致。肿瘤转移性骨痛原因复杂，肿瘤细胞释放的化学物质刺激神经末梢、肿瘤浸润并篁延到神经支配丰富的骨膜、肿瘤的机械性压迫引起骨组织变薄、肿瘤从骨组织扩散至神经组织均可引起疼痛。巨大转移灶则是由于骨皮质张力改变而致骨痛。治疗骨肿瘤的放射性药物具有很好的趋骨性，由于骨肿瘤病灶组织受到破坏，成骨细胞的修复作用活跃,所以浓聚大量的放射性药物。这是一种间接的浓聚机制，而不是肿瘤细胞直接浓聚放射性药物。静脉注入趋骨性放射性药物后，在骨肿瘤（包括原发性与转移性骨癌）部位出现较高的浓集。利用放射性药物发射的B射线与肿瘤组织作用产生辐射生物效应,引起肿瘤组织内毛细血管扩张、水肿，细胞结构不清；核染色淡或固缩，炎性细胞浸润，肿瘤细胞核消失或空泡形成，最后导致坏死或纤维化。实验观察和临床资料都说明，体内辐射作用能致死肿瘤细胞而发挥治疗作用，达到持久的缓解疼痛和提高生活质量的目的。放射性核素治疗骨转移癌疼痛的确切机制还未阐明，其机制可能为：癌变骨组织受B粒子辐射后体积缩小，减轻了骨组织间及受累骨膜的压力；射线对细胞作用影响和抑制分泌传递疼痛的痛感化学物质；抑制缓激肽和前列腺素等炎性物质的产生；瞬酸盐类化合物沉积在成骨细胞活跃区对缓解疼痛也起一定的作用。二、放射性药物治疗骨转移癌理想的放射性药物应为肿瘤的吸收剂量高，骨髓毒性反应低。一般要求：物理半衰期接近放射性药物在肿瘤中的生物半衰期；放射性药物选择性被转移灶所摄取，且有很高的病灶与正常骨组织摄取比；能迅速从软组织和正常骨组织清除；B射线的能量以在ObLOMeV之间较为理想，如能量太高，B粒子在组织内射程过大，可对病灶周围正常组织或器官造成较大损害；伴随有合适能量的发射V光子的放射性药物在治疗同时可进行显像，利于观察放射性药物在体内分布和病灶的浓聚情况；制备简单，运输方便，稳定性好。下面具体介绍临床常用放射性药物的一般特性。(一)氯化锢(89SrCI2)89sr为一种发射纯B射线的放射性核素，B射线的最大能量为1.46MeV,物理半衰期为50.5d,组织内的射程约为6.7mm,由加速器生产，价格较贵。锢在元素周期表中与钙同族，代谢相似，注射后迅速被骨骼所摄取而身体其他部位摄取的量较少。89sr进入体内后o%通过肾脏排泄，其余经胆道排泄，静注后48h尿中排泄量少于10%,骨转移灶浓聚量是正常骨的225倍，对骨转移引起的疼痛具有很好的镇痛效果。89%的半衰期比较长，注射后90天，在转移灶内的滞留量仍可达20%88%,可持久的维持药效。89sr还可降低碱性磷酸酶和前列腺素(PEG)水平，有利于减轻骨质溶解，修复骨质，达到止痛和降低血钙的作用。89Sr是目前临床上治疗骨转移癌应用较多的一种放射性药物。(二彤。53Sm).乙二胺四甲撑嶙酸。53Sm-EDTMP)153Sm系镯系元素,物理半衰期为46.3h,射线能量为0805MeV(20%)07:IOMeV(50%)和0.640MeV(30%),在组织内的射程约为3.4mm,同时还发射能量为103keV(29.8%)的Y射线，在用于治疗的同时可进行显像，观察放射性药物在体内的分布。】53Sm与EDTMP结合形成稳定的化合物，标记率可达到95%以上。注射后3h,骨组织吸收剂量达到最高，生物学分布与99mfc-MDP一样，也是通过肾脏排泄，病灶与正常骨组织摄取量比值为4：117：1。153Sm-EDTMP是目前广泛应用的骨转移癌治疗药物之(三)铢(188Re)-羟乙二瞬酸(188Re-HEDP)Re的物理半衰期为“h,发射能量为2.12MeV的射线，同时发射能量为155keV的V射线,可通过铝-锌发生器获得，也可以由反应堆生产。目前临床上188Re较多以无载体形式从】88wJ88Re发生器淋洗得到，免除了运输和储存等带来的问题，因此使用方便，价格低。Re的化学性质类似于周期表中的同族元素铝,可以用来标记多种化合物，能与HEDP形成稳定的螯合物。项Re-HEDP与99mTc-MDP一样，迅速为骨组织摄取,24h滞留量可达注射量的50%。i88ReHEDP主要经泌尿系统排泄，在肝、甲状腺和肺中摄取可以忽略。188Re-HEDP既可用于治疗，也可进行显像，是一种比较理想的骨转移癌治疗的放射性药物。由于半衰期短,外辐射影响少,使用时可适当增大剂量，也有利于与其他治疗方法联合应用，如与化疗结合亦可增加疗效，而长半衰期的核素则难以做到这一点。(四严6R/HEDPRe为一种新型的治疗骨转移疼痛的放射性核素，化学性质与188Re相同。物理半衰期为91.2h,发射的射线能量为1.07MeV(76.6%)和0.934MeV(23.4%),组织中射程约为4.7mm,发射的V射线能量为137keV,适合显像。(五)锡-二乙三氨五乙酸(Iomsn-DTPA)iumsn的物理半衰期为i3.6d,以内转换电子的形式发射能量,为127keV和156keV,伴随158.6keV的V射线。】”msn的生产比】53Sm和186Re困难，需要在反应堆照射富集靶Sn获得。动物实验表明，骨骼是主要摄取LSn-DTPA的器官，7msn-DTPA的排泄比153Sm-EDTMP慢，排泄时间为3d。117mSn-DTPA的骨表面剂量/骨髓剂量比值,在所有趋骨性放射性药物中最高,这是因为相对较低的内转换电子的能量所致。骨表面/红骨髓的剂量比,男为8.98,女为10.9。umsn在软组织中的射程为o.3mm,足以对肿瘤组织产生有效的影响。显像证实JDmsn-DTPA和99rnc-MDP在骨转移癌病人中的分布相同，能清晰显示转移病灶。目前正在试用之中。（六产P-磷酸盐32p的物理半衰期为14.3d,发射纯B射线，能量为1.7MeV,组织内平均射程为23mm,最大达8mm。32p以磷酸钠和正磷酸钠的形式作为骨转移癌治疗药物。由于物理半衰期较长,骨髓毒性危险度高,临床应用受到限制。三、治疗方法及疗效评判标准（一）病人准备1 .停用化疗或放疗至少24周。2 .治疗前应做的检查：测量身高和体重，放射性核素骨显像，X射线检查，病理学检查，血常规检查，肝、肾功能检查，电解质和酶学检查。3 .测定病人对放射性药物的骨摄取率。（二）治疗前患者状况的分级1 .食欲分为四级I级为正常；II级为食量减少1/3；m级为减少1/2；IV级为减少2/3或无食欲。2 .唾眠分为四级I级为正常；级为睡眠略差，无需服用安眠药物；In级为服药后方能入睡；IV级为服用药物也难入睡。3 .疼痛分为四级I级无疼痛；级为轻度疼痛，能忍受，睡眠不受干扰，不需服用止痛剂；In级为中度疼痛，正常生活和睡眠受到干扰，要求服用止痛剂；IV级为重度疼痛，正常生活和睡眠受严重干扰，须用较大用量止痛剂治疗。4 .生活质量和体力状况分为五级I级：活动能力正常，与其发病前活动能力无差异；级：能自由走动，能从事轻度体力劳动（包括一般家务或办公室工作），但不能从事较重的体力劳动；In级：能走动，生活能自理，但已丧失工作能力.日间一半时间可以起床活动；IV级：生活仅能部分自理，日间一半时间卧床或坐轮椅；V级：卧床难起，生活完全不能自理。（三）疗效的评价标准和随访观察指标1 .骨痛反应的评价标准工级：所有部位的骨痛完全消失；级：至少有25%以上部位的骨痛消失，或者骨痛明显减轻，必要时服用少量的止痛剂；m级：骨痛减轻不明显，或无任何改善及加重。2 .疗效评价标准I级（显效）：X射线或骨显像检查证实所有部位的转移灶出现钙化或消失；II级（有效）：X线检查证实转移灶的体积减小或其钙化50%,或者骨显像显示转移灶数目减少50%以上；In级（好转）：X线检查证实转移灶的体积减小或其钙化25%,或者骨显像检查证实转移灶数目减少25%；IV级（无效）：X线检查证实转移灶体积减小或其钙化25%,或无变化，或者骨显像显示转移灶数目25%或无变化。3 .观察和记录食欲、睡眠和生活质量的变化，并和治疗前比较。4 .血像检查：治疗后一月内每周检查一次，以后2月内每两周一次，以后每月一次。5 .生化检查：治疗后一月内检查一次，如有异常则继续观察。6 .X线检查：每3月一次。7 .骨显像检查：治疗后每2月一次。（四）治疗剂量的确定1.153Sm-EDTMP治疗剂量的确定目前多数学者认为以红骨髓吸收剂量为基准，剂量个体化。有人根据体重确定剂量，以每千克体重18.537MBq（0.5L0mCi）计算。有的学者使用固定剂量法，每次给予患者IIIO2220MBq（3060mCi）卫生部颁发的核医学诊断和治疗规范推荐的方法为：如仅以止痛为目的，则一次静脉注射i53smEDTMP7401110MBq（2030mCi）即可；如以骨转移病灶缩小或消失为目的，同时达到止痛的效果，则应以病人对i53smEDTMP的骨摄取率为依据，以红骨髓吸收剂量在100150cGy之间为基准计算治疗用剂量。具体计算方法如下：骨累积活性：A=A0BuTp/0.693式中Al为骨累积活性；Aol为注射时153Sm-EDTMP的活性；Bu（boneuptake）为骨吸收率，可从尿排率算出，即BU=I-尿排率；Tp为153Sm的物理半衰期（46.3小时）；根据骨累积活性计算红骨髓吸收剂量DRM要分别考虑骨小梁和骨皮质的S因子,即：Drm=O.5AS+0.5ASc=0.5A(S+Sc)ST为骨小梁S因子，SC为骨皮质S因子根据文献：(S+Sc)=0.0353mGyMBqh由于S因子是以70kg体重的体模为基础得出的，对不同体重的病人须作校正。故Drm=0.5Ai(St+Sc)70W(W为病人以kg为单位的实际体重)将AI=A(HXBUXTP/0.693代入上式，于是Drm=O.5AoiBuTp/0.693(S+Sc)70W移项这就是根据预先确定的红骨髓控制吸收剂量以及病人的骨吸收率和体重计算应给予病人153Sm-EDTMP注射量的公式，由于S因子的单位是mGy/MBq.h,所以式中Drm的单位应为mGy,Tp应以小时表示,而由此计算出的Aoi的单位是MBq。将Tp=46.3小时、(S+Sc)=0.0353代入，并将所有数字合并化简得:由此式，即可非常方便地计算出每个病人的注射量。例如:某病人骨吸收率为52.5%,体重58千克，当控制红骨髓吸收剂量为140OmGy时,应注射多少MBq的153Sm-EDTMP?计算：Aoi=140058/(82.50.525)=1875MBq2 .89SrCl2治疗剂量的确定通常一次静脉注射给药L482.22MBq(4060mCi)kg体重为宜，成人一般为每次IlI148MBq(34mCi),也有文献报道采用2.222.96MBq/kg(6080mCikg)的剂量可产生更好的结果，且对病人血液学指标的影响较小。大量实践表明，小于LlIMBqkg(30mCikg)的剂量对缓解疼痛的作用是不够的，但过大的剂量不但加重经济负担和毒副作用，而且疗效并不随剂量的增加而明显提高。3 .其它药物治疗剂量的确定i86r*hEDP的推荐使用剂量为925MBq1295MBq(25-35mCi)o也Re-HEDP使用齐IJ量为1262MBq1817MBq(34mci-49mCi)032P-磷酸盐为IIlMBq370MBq(3mc0mCi),每周一次，4次为一疗程。(五)重复治疗出现下面情况之一时可考虑重复连续治疗。1 .骨痛未完全消失或有复发；2 .首次治疗反应好，止痛效果明显，但未达到红骨髓最大吸收剂量；3 .虽达到红骨髓最大吸收剂量，间隔一月后，血象无明显变化(白细胞计数3.0x109l以上和血小板计数80l09L以上)，为达到肿瘤消退的目的，可重复治疗。采用i53srvEDTMP治疗时，两次治疗应间隔24周，用89$r治疗时两次治疗的时间间隔应大于3个月。首次治疗有效者，多数重复治疗效果较好。Robinson等报道一些患者已经安全使用89Sr治疗达十次以上，一些初始治疗无效者在重复治疗后有效。（六）副作用一般认为gSm-EDTMP对人体的毒性仅局限于造血系统，影响最为明显的是血小板和白细胞一过性下降，多数在用药后第34周达到最低值，第58周开始恢复到治疗前水平。随剂量的增加，血小板和白细胞计数下降明显。如治疗三次以上，血液出现II、DI级毒性反应明显增加。注射后发生急性毒副作用反应少见，个别病人可出现恶心、呕吐、蛋白尿或血尿、皮疹、发热寒颤等，一般较轻微，及时对症处理可缓解。89%的副作用小，因其不含有V射线，使患者其他脏器的辐射剂量大大减少。89sr治疗后一般无恶心、呕吐、腹泻、便秘等消化道反应及蛋白尿、皮疹、或其他过敏反应等不良反应。约20%50%的病人在注射89sr后4周左右出现白细胞和血小板减少，下降幅度平均为20%,12周内即恢复到治疗前的水平。反跳痛或称闪烁（flare）现象是89Sr治疗中的反应之一。】86Re-HEDP的主要缺点为血浆清除慢，肾脏残留多，骨髓抑制作用较强等0188Re的粒子能量高达2.12MeV,对骨髓产生一定的毒副作用。但由于188Re的半衰期短，采用多次小剂量的所谓滴定的给药方式，可能会在一定程度上减轻对骨髓的抑制作用。（七）影响疗效的因素国内外的经验均证实，经放射性核素治疗后仍有10%20%的病例对姑息性治疗没有响应，原因目前尚不清楚。影响疗效的因素认为与以下因素有关：1 .原发肿瘤的类型和骨转移灶的表现形式对疗效有直接影响。原发癌为乳腺癌和前列腺癌的疗效最好，肺癌和鼻咽癌次之。骨转移癌为散发性局灶型小病灶，病灶在中轴骨,疗效较好。如骨转移为巨块型,位于四肢或骨盆等部位疗效较差。2 .已形成病理性骨折，或除骨转移以外，还有其它多脏器的转移患者止痛效果差。3 .长期用止痛药物已成瘾的患者，单独使用放射性核素治疗效果较差。四、适应证和禁忌证（一）适应证1 .经临床、骨显像、放射或病理检查确诊的骨转移癌患者；2 .骨转移癌所致的剧烈骨痛，药物治疗、化疗和放疗效果不佳或无效者；3 .白细胞计数3.5109L以上和血小板计数80109L以上的骨转移癌患者。（二）禁忌证1 .经细胞毒素、化疗或放疗治疗后出现严重骨髓功能障碍尚未恢复者;2 .骨显像显示转移病灶仅为溶骨性改变者;3 .严重肝、肾功能障碍的患者。五、疗效评价1. 153Sm-EDTMPTUrner等认为，snvEDTMP治疗乳腺癌、前列腺癌和肺癌骨转移者有较好疗效，总止痛有效率可达87%。骨痛消失或减轻起始时间一般在给药后218天，大多在35天发挥作用。疼痛缓解可持续440周，平均8周。邓候富等用153Sm-EDTMP治疗了300例骨转移癌患者，给予的剂量范围为18.537MBqkg0结果表明，出现疼痛缓解的时间为7.96.8天，范围为3小时和15周，维持时间为226周，止痛有效率达90%。对其中资料齐全的136例患者进行了追踪观察，疼痛完全缓解者49例，部分缓解者77例。KarnofSky评分平均增加10.5分,55例患者的睡眠时间平均增加2.1小时，30例病人的止痛用药量减少或取消。部分患者经放射性核素治疗后骨转移病灶减少，甚至消失。唐谨等按剂量14.829.6MBq/kg给药，对疼痛的缓解率为92.7%（3841）;治疗前6例全身转移灶104个，用第SSm-EDTMP后消退45个病灶，59个转移灶缩小变淡，1例病人14个病灶缩小变淡。邓候富等用153Sm-EDTMP治疗的300例骨转移癌病人中，有29例病灶消失，51例病人转移灶数量减少，转移灶的直径缩小，同时也观察到有10例病人在治疗后8个月出现了新的病灶。另有部分患者治疗后早期出现疼痛加剧反应（又称“闪烁反应），以后逐渐缓解。2. 89Sr疗效多在治疗后320天出现，有报道个别患者的镇痛效果最早出现在1天之内，最迟者达2个半月，12.5月止痛作用达高峰，平均持续时间为36个月。89sr的主要治疗作用是镇痛，以改善病人的生活质量，减少痛苦。国外文献报道了用89Sr治疗的1097例骨转移癌患者，89Sr的用量为37.0-399.6MBq,其中前列腺癌和乳腺癌的疗效最好，有效率分别为80%和89%；疼痛缓解维持时间312月（平均6月），止痛药用量减少25%以上，行为评分（Lrnofsky）改善20%以上；疼痛轻度改善者占40.7%,明显改善者占47.5%（其中10%患者疼痛消失），7.6%无效。首次治疗有效者，重复治疗疼痛缓解的时间或疼痛消失的时间有逐渐延长的趋势。89sr也可用于肺癌、肾癌、鼻咽癌等其他癌肿所致骨转移疼痛的治疗。在部分病例中还可以对骨转移灶起到治疗作用，使转移灶缩小或消失。对10例骨转移癌患者进行了89Sr治疗前后的骨显像对比研究，一次性给药4个月后，发现同一病灶部位中的放射性减少80%,病变区与正常骨的放射性比明显下降，9例的血清碱性磷酸酶含量下降，X线检查显示原为溶骨性损害已转变为硬化型，并有钙化征象，其它相关的肿瘤标志物如PSA和酸性磷酸酶等降低。加拿大和美国作者将89Sr与放疗作比较表明,89Sr治疗能预防和延缓骨病的发生,而放疗的作用仅限制在其辐照范围内，其结果的不同表明可以进入无疼痛表现的病灶内起着治疗作用。89Sr的治疗可推迟新的骨转移病灶的出现。临床观察到约510%的病人可有反跳痛，即给予89Sr后2-10d会出现骨痛增剧，持续约24d后逐步减轻、消失。通常预示有较好的治疗效果。发生这一现象的机理还不十分清楚，可能与放射性药物在病灶浓聚、辐射作用使病变部位充血、水肿、炎细胞浸润、炎性物质释放增加和局部的压力变化等因素有关。由于这种疼痛是一过性的，所以不必特殊处理，或仅对症处理即可。89Sr与53srnEDTMP比较89sr为纯B射线发射体,辐射剂量小，半衰期长，药物在体内的有效作用也长，仅需3个月治疗一次，但价格高，不能同时进行骨显像。】53sm-EDTMP为B射线和V射线发射体，在治疗的同时可进行骨显像，便于进行疗效监测。疗效出现时间早，但维持时间短，大约一个月后需重复治疗，连续35次为一个疗程。其发射的V射线宜暂采取相应的防护措施。3.186Re-HEDP侬Re-HEDP骨转移骨痛的止痛有效率可达70%90%1990年MaXOn对一组骨转移癌病人给予IlOO1295MBq(3035mCi)的186Re-HEDP,使红骨髓的平均辐射吸收剂量为0.75Gy,转移部位为10140Gy,病变骨与正常骨的摄取比为5.4：Io20例患者中，5例疼痛消失，11例疼痛减轻，总止痛有效率达80%o用药1周后疼痛出现改善，止痛作用维持时间78周。4. 188Re-HEDP网Re能明显缓解骨痛，缓解疼痛时间多见于注射后2周左右，总疗效可达80%。LiePe等报道了15例前列腺癌骨转移患者接受一次1.6GBq3.4GBq剂量治疗的患者，80%骨痛明显减轻，治疗后4、20、28小时全身骨显像显示明显的骨转移灶浓集，与99mfc-MDP扫描结果一致，骨转移灶与正常骨的摄取比为10：1,患者无任何不良反应，生化检查和血中白细胞、血小板未见明显改变。5. 117mSn-DTPA7msll.DTPA是近年来用于骨肿瘤治疗的新型放射性药物。一组40例骨转移癌患者使用】i7msn.DTPA治疗后，骨疼痛缓解率为75%,无一例骨髓抑制。6. 32p.磷酸盐BUrnef等报道，利用32p联合睾丸酮用药治疗前列腺癌骨转移，骨痛缓解率达50%80%,睾丸酮可刺激成骨细胞活性，提高骨对32p的摄取，尤其是骨转移灶对32p的浓聚。六、核素治疗与放疗、化疗比较外照射治疗是最常用的骨转移所致疼痛的姑息疗法，对于局限的转移病灶效果较好，大多数患者治疗后疼痛减轻或明显缓解,但该方法仅对投照局部的病灶有效,且毒副反应比内照射重，对于广泛多发的骨转移灶应选用内照射治疗。放射性核素治疗是靶向治疗，而化学治疗是全身用药，因而毒副作用较大，有些肿瘤对化疗不敏感，达不到预期的治疗效果。七、注意事项1 .治疗前正确选择病例，了解患者病情、应用麻醉药品及放、化疗等情况，正确选择用药时机。2 .确定剂量个体化，充分考虑病人的个体差异、转移病灶数目、骨吸收情况、骨髓的储备能力及应用放疗、化疗情况，进行综合分析，避免骨髓受到过量的照射。3 .注意注射药物后止痛效果的起效时间与持续时间，及时观察病情变化，按规定时间随访血常规、尿常规、骨显像、X检查等。4 .用药后根据所用放射性核素的种类采取相应的防护措施，正确处理射性排泄物。5 .核素治疗骨转移灶无法在治疗前预测治疗效果，部分病例对治疗无响应，应对其原因进行分析。如对一种药物效果不佳，可考虑换用另一种放射性药物。合理的与其它方法联合应用。（李艳）英文对照EDTMP乙二胺四甲撑麟酸HEDP1羟基亚乙基1,I-二瞬酸DTPA二乙三氨五乙酸
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