妊娠期糖尿病对其母儿远期转归的影响

妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)是指妊娠期发生的糖代谢异常，是妊娠期最常见的并发症之一，占妊娠合并糖尿病的80%一90%。20世纪60年代以来，在世界各地地的医学工作者的努力下，GDM的诊断、管理及治疗措施不断发展和完善，许多妊娠期糖尿病患者孕期得到了较好的管理，严重合并症明显降低，母儿结局有了明显改善。然而，目前对于GDM孕妇和其胎儿的远期转归的研究仍处在起步阶段，研究显示，GDM的发病与将来2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)的发病有极强的相关性，GDM孕妇的后代发生肥胖和糖尿病的概率也明显增加。现今，加强GDM母儿产后规范化管理及重视远期追访工作已成为国内外学者越来越关注的问题。一、妊娠期糖尿病对孕妇的远期影响国内外许多学者研究表明，GDM患者是T2DM的高危人群。Bellamy等进行的荟萃分析显示，GDM病史妇女患T2DM的风险是孕期血糖正常孕妇的7.5倍。该研究检索了1960年至2009年3月间的相关文献，从中选取了20项研究，包括675455名妇女，10895例T2DM患者，31867例既往有GDM病史。使用随机效应模型计算了每个研究因素的相对危险度(RR)值从1.32到47.25不等，综合全部文献得出的RR值7.43(95%CI4.79-11.51)。由于检索文献跨越30余年，其间T2DM的诊断标准有所变化，空腹血糖水平的诊断标准降低，因此，研究中包含的较早的文献有可能低估了GDM病史妇女未来T2DM的发病率。其中病例数最多的1项回顾性队列研究来自加拿大，最长随访时间为9年。共659164例非孕前糖尿病的妇女，其中21823例妇女(3.3%)诊断了GDM。在随访期间，GDM的患病率从1995年的3.2%上升至2001年的3.6%(P0.001)，CDM妇女产后T2DM的发生率在产后9个月为3.7%，9年时为18.9%，而非GDM妇女产后9年时发生T2DM的比例仅为1.95%。调整了年龄、居住地、收入水平、产次、产后高血压等因素后，产后发生糖尿病的最显著风险因素为GDM(RR37.28，95%CI34.99-40.88)，年龄、居住地和低收入也是重要影响因素。糖尿病预防项目(DPP)是一项对糖耐量受损(IGT)患者进行的多中心临床研究。对IGT患者进行牛活方式干预和二甲双胍治疗，生活方式干预包括：至少减轻7%的体重，每周至少运动150min。Tuomilehto等的研究证实生活方式干预组的2型糖尿病发生率下降58%。Robert等研究了其中有GDM病史的妇女，将其分为强化生活方式干预组和二甲双胍治疗组，以IGT妇女作为对照组。强化的生活方式干预可降低53.4%糖尿病发病率，而没有GDM病史的IGT妇女可降低40%。二甲双胍治疗对GDM病史和非GDM病史的妇女可分别降低49.2%和14%的糖尿病发病率。以上研究提示我们，产后牛活方式的干预可以降低GDM发展成DM的风险。我国学者也曾进行GDM的产后随访，但时间多局限于产后612周。吴红花等在产后6-12周随访了187例妊娠期糖代谢异常的妇女，其中49例(26.2%)存在IGT，4例(2.1%)存在T2DM，糖代谢异常总的发生率27.3%。孙伟杰等随访了262例妊娠期糖代谢异常妇女，产后612周糖代谢异常检出率为35.1%(92/262)，其中空腹血糖受损(IFG)1例(0.4%)，IGT81例(30.9%)，IFG合并IGT4例(1.5%)，DM6例(2.3%)。logistic回归分析显示，妊娠期高血糖出现孕周早、孕期OGTT2h及3h血糖值高均为产后612周发生糖代谢异常的危险因素，产后母乳喂养为保护因素。董玉英等对1994至2000年196例妊娠期血糖异常者进行产后随访，时间最短产后42d，最长6年。196例随访者中发生IGT、IFG、DM共22例(11.22%)，其中50g葡萄糖负荷试验(GCT)阳性、GIGT(妊娠期糖耐量受损)、GDM者其产后平均3年内血糖异常发生率依次为2.43%、21.62%、30.56%，后两者与50gGCT阳性相比差异有显著性意义(P0.01)，其相关因素与产妇高龄(40.90%)、肥胖体型(21.27%)、孕期血糖控制不良(45.45%)、产后体重显著增加(40.91%)有关。145例随访子女中虽血糖检测未见异常，但发生肥胖者16例(11.03%)，且其母孕期血糖控制不良者9例(56.25%)。二、妊娠期糖尿病对后代的远期影响我国学者在2006年对全国11个城市的79835名0-6岁儿童进行调查发现，超重和肥胖总检出率为13.9%和5.3%，与10年前二者的检出率4.2%和2.0%相比分别增长了2.3倍和1.7倍，已接近欧美发达国家水平。如何降低儿童肥胖的发生率，成为人们关注的重要问题。从1965年以来，学者们列Pimaindian人群进行了长期随访研究，这一人群发生肥胖、T2DM和GDM的风险均很高。在长期研究中，比较GDM母亲与后来发生DM或从未发生DM的母亲，GDM母亲的后代从出生到30岁时平均BMI升高，发生T2DM的比例随着年龄的增长不断增加。为了证实这一结果是由于宫内高血糖暴露导致还是凶为在一个家庭中有着相似的生活环境导致，另一项研究发现，母亲患糖尿病之后分娩的后代比之前出生的后代更容易肥胖，说明在这个人群中，主要通过宫内暴露于母亲高血糖导致了对后代的长期影响。Lawlor等进行的大样本前瞻性队列研究，对象来自248293个家庭的280866个瑞典单胎男性。研究发现，母亲患GDM会导致其男性后代在18岁时平均BMI较非GDM母亲的后代高1kg/m2(95%CI0.81-1.18)，BMI的差异在兄弟或非同胞间结果相似。在非同胞之间，母亲早孕期BMI与后代BMI相关，而兄弟之间则不相关。研究说明母亲GDM对后代BMI增加有着长期影响，这种影响可能是通过宫内高血糖暴露导致的，而且独立于母亲早孕期BMI。丹麦学者Clausen等研究了饮食控制的GDM和1型DM的成年后代发生T2DM、超重和代谢综合征的风险。研究发现，饮食控制GDM组、1型糖尿病组和对照组后代，发生T2DM的风险分别为21%、11%和4%。3组的超重风险分别为40%、41%和24%，病例组与对照相比风险均增加2倍。代谢综合征在3组的发生率分别为24%、14%和6%，与对照相比分别增加4倍和2倍。随着空腹血糖和2hm糖水平升高.代谢综合征风险显著增加。空腹血糖每升高1mmol/L，后代超重风险增加51%，代谢综合征风险增加80%。OCTT2h血糖每升高1mmol/L，二者风险分别增加13%和18%。以色列学者比较了1964年至1976年的出生队列研究中的92408名母亲及其后代，GDM母亲的后代在17岁时的BMI和舒张压显著高于非糖尿病母亲后代。调整了母亲的孕前BMI后，这一差异不再显著，提示母亲孕前的血糖及肥胖状况对17岁后代的循环代谢有着长期影响。Vaarasmaki等通过芬兰北部的1986年出生队列人群数据研究GDM和青少年代谢综合征表现的关系。从早孕期到16岁后代的纵向队列研究中比较GDM后代95例和对照组后代3909例，CDM组后代超重显著高于对照(18.8%、8.4%，P0.001)，BMI中位数、腰围、空腹胰岛素水平较对照组相比更高，稳态模型评价胰岛素敏感性更低。调整孕周和出生体重后结果相似，说明GDM与代谢结局的关联独立于出生体重和孕周。进行了16岁时后代的BMI调整后腰围、胰岛素、稳态模型敏感性减弱，但仍有显著差异。结果显示母亲的妊娠期糖尿病增加了后代患代谢综合征的风险(调整后OR3.53，1)。此研究的一个缺憾在于，对照组包括没有任何GDM高危因素的妇女，因此也没有进行OGTT筛查。显然，有可能一部分人发生了GDM，会降低组间关系。加拿大学者Egeland和Meltzer研究了CDM/GIGT埘母亲及15岁女儿发生代谢和心血管疾病的风险。研究发现，女儿的糖耐量异常比例为1.1%。母亲的糖耐量异常比例，病例组高于对照组(44.4%，13.1%)，最佳预测因子为增加的体重。病例组女儿的较高胰岛素抵抗及较大腰围比例高于对照组(51.2%，36.4%)，如果母亲在随访中为葡萄糖不耐受，比例则会升高至65%(RR=1.8，95%CI1.2-2.9)。在多重线性回归分析中，调整了女儿出生体重后，女儿15岁时母亲肥胖(BMI30kg/m2)和母亲的分组强烈预测了女儿腰围(均P0.01)。Wright等分析了vlva前瞻性出生队列研究中的，1238例母亲和儿童，研究孕期糖耐量异常的母亲与3岁后代的肥胖和收缩压关系。分为GDM组(51例)、IGT组(152例)与对照组(1035例)。结果发现，9.3%的3岁儿童肥胖，平均收缩压92mmHg(1mmHg=0.133kPa)。暴露于GDM的儿童收缩压更高(3.2mmHg，P0.05)，用皮褶厚度之和评价中心性肥胖时差异更显著(SS+TR1.31mm，P0.05)，但BMIZ值无明显差异。调整了皮褶厚度之和后，GDM和收缩压的关系减弱。因此，暴露于GDM的后代，儿童更易发生肥胖，可能导致了收缩压升高。这些结果将已经发现的GDM对青少年和成年后代的不良影响扩展到年幼儿童。Deierlein等对263例非孕前糖尿病、非GDM妇女的3岁后代进行随访，发现与空腹血糖5.6mmol/L妇女的后代相比，血糖7.2mmol/L妇女的后代BMIZ值更高(RR0.39，5)，且发生肥胖的风险升高近1倍(RR2.34，95%CI1.25-4.38)。澳大利亚妊娠期妇女糖耐量异常研究结果表明经过临床干预治疗的490例GDM者其巨大儿(10%，21%)、严重围产儿并发症(1%，4%)发生率明显低于不进行治疗者。Gillman等针对此研究中的199例母亲进行了随机对照实验，评价轻度GDM治疗后对后代4至5岁儿童的BMI影响。结果显示，出生时巨大儿比例，在干预组中有5.3%，对照组中有21.9%。4至5岁平均BMIZ值干预组为0.49，对照组0.41(RR0.08，95%CI0.290.44)。调整了母亲种族、产次、年龄、社会经济指数后，结果变化不大。统计后代BMI超过85百分位数的结果与BMIZ值相似。此研究显示，尽管GDM治疗可以减少巨大儿，却没有造成4-5岁儿童BMI明显改变。作者认为可能的原因包括：(1)本研究中的母亲均具有轻度糖尿病，不能评价更严重GDM的治疗效果。(2)生后的因素决定了儿童的身高和体重，可能超过任何孕期GDM治疗效果的影响。比如饮食，体育活动，没有数据能评估这种可能性。(3)GDM对儿童肥胖的长期影响以及治疗后的降低作用有可能直到儿童晚期才会出现。波兰学者Wroblewska-Seniuk等研究了孕期GDM和孕前DM的后代葡萄糖代谢、胰岛素分泌和肥胖发生的情况，包括DM43例、GDM34例、对照组108例，后代为4-9岁。结果显示，GDM母亲的后代，BMIZ值组-0.04+1.42，对照组0.07+1.28)和胰岛素抵抗指数(1.112，DM组0.943，对照组0.749)均显著高于其他组。肥胖和胰岛素抵抗在GDM组也常见，但不显著。Hillier等研究了母亲孕期血糖对后代肥胖的影响。结果发现，在50gGCT正常的人群中，GCT在的孕妇的后代比的后代肥胖率高。与GCT正常的人群相比，OGTT有1项或2项异常的母亲，儿童的肥胖趋势增加(P0.0001，85百分位及95百分位)。调整了母亲孕期增加体重、母亲年龄、产次、民族和儿童出生体重后，未经治疗的轻度高血糖母亲的后代差异仍显著，而经过治疗的GDM母亲后代肥胖风险变得不显著。在GIGT或GDM人群中，存在空腹血糖5.3mmol/L的母亲的后代比空腹血糖正常母亲的后代肥胖风险增加近2倍。Baptiste-Roberts等收集了1959至1966年参与国家围产医学协作项目的28358名母亲及后代的资料，随访7年的研究发现，GDM发病率为1.7%。GDM母亲的后代在7岁时比非GDM母亲的后代更重，通过测量体重、BMI、BMIZ值均存在显著差别(P0.05)，调整出生体重之后仍存在这一差别。GDM母亲的后代在7岁时发生超重的风险也显著高于非GDM母亲的后代(OR=1.61，95%CI1.07-1.28)。国外针对糖尿病母亲后代的多项研究提示，妊娠期糖代谢异常母亲的后代在远期发生肥胖、胰岛素抵抗及代谢综合征的风险均显著增加，研究范围涉及儿童期后代、青春期后代及成年期后代，随着后代年龄的增加，风险逐渐变得显著。目前在我国，针对糖尿病母亲的后代远期转归的研究仍相当匮乏，需要更多关注及相关研究。中国糖尿病网