第三十一章作用于呼吸系统的药物

药 理 学pharmacology第三十一章 作用于呼吸系统的药物作用于呼吸系统的药物平喘药支气管哮喘是临床常见的疾病，可由免疫性及非免疫性疾病引起，近年来其发病率有明显增高的趋势。哮喘的主要病理表现为支气管高反应性或支气管痉挛，支气管腺体分泌增加，粘膜水肿，小气道阻塞，呼吸困难等。目前认为哮喘是炎症性疾病，主要依据如下：（1）支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞，巨噬细胞及淋巴细胞等炎性细胞明显增加；（2）肺组织活检可见支气管壁增厚，组织炎性细胞侵润增多，血管扩张，血管通透性增强以及白细胞对血管内皮粘附性增强，炎性细胞向病灶组织侵润；（3）进入肺组织的炎性细胞释放多种炎性介质（31-1）；（4）过敏性哮喘时，抗原与肥大细胞表面的IgE抗体结合，肥大细胞被激活，进一步释放大量炎性介质，引起炎症反应。表31-1 几种炎性细胞在支气管哮喘中释放的炎性介质炎性细胞炎性介质病理效应嗜酸性粒细胞大分子蛋白质嗜酸性阳离子蛋白嗜酸性粒细胞衍生性神经毒素，白三烯C4白介素-1白介素-6粒细胞/巨噬细胞克隆-刺激因子超氧化物上皮细胞脱落支气管收缩促进炎症过程T-淋巴细胞各种细胞因子促进炎症过程嗜碱性粒细胞组胺，白三烯C4， 白介素-4支气管收缩肥大细胞增殖巨噬细胞肿瘤坏死因子a超氧化物蛋白酶白三烯B4，前列腺素D2组织损伤，趋化作用，支气管收缩，粘液分泌平喘药是用于缓解，消除或预防支气管哮喘的药物。临床常用的平喘药有三类：抗炎平喘药，支气管扩张药，抗过敏平喘药。一、抗炎平喘药哮喘的主要病理机制是呼吸道炎症。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，现已成为治疗哮喘的重要药物。糖皮质激素与其受体结合的复合物转入细胞核内，直接与其敏感基因上的糖皮质激素反应素（glcocorticoid responsive elememts）结合，对基因转录过程发挥调节作用，阻断炎症介质对激活蛋白-1（AP-1）、核因子KB（NF-KB）等炎症前转录因子的激活作用。糖皮质激素对参与哮喘的炎症细胞均有抑制作用，因而能降低气道反应性。糖皮质激素能抑制肺巨噬细胞释放介质；减少肺肥大细胞数量；抑制血管内皮细胞粘附分子的表达，抑制嗜酸性粒细胞的粘附和跨内皮细胞移行；减少淋巴细胞数量并抑制淋巴因子的释放；抑制中性粒细胞的游走功能；抑制气道粘膜柱状细胞释放淋巴因子。糖皮质激素对哮喘的疗效较好，但长期全身应用能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质的功能，产生明显的全身性不良反应。其不良反应发生率高，且较严重。本类药物全身应用的适应证限于：哮喘危急发作且经气雾吸入治疗或注射b受体激动药合用静脉注射氨茶碱后，疗效不明显者；慢性哮喘应用其他平喘药后，症状不能改善者。大多数哮喘对糖皮质激素有良好的反应，但对糖皮质激素抵抗型哮喘疗效差。发现糖皮质激素抵抗型哮喘应尽量早期停用糖皮质激素，可选用环孢素A、竹桃霉素、氨甲蝶啶或金制剂予以治疗。局部作用强的糖皮质激素气雾吸入给药，对哮喘有良好的疗效，几乎无全身不良反应。近年来发现长期吸入糖皮质激素能使气道上皮基底膜变厚，平滑肌增生，不可逆地增加气道反应性，有待进一步观察。临床常用的抗炎平喘药：倍氯米松（Beclomethasone） 布地奈德（Budesonide） 奈多罗米钠（Nedocromil sodium） 二、支气管扩张药（一）拟肾上腺素药拟肾上腺素药通过激动支气管平滑肌细胞膜上的b2受体，使细胞内cAMP的生成增加，细胞内Ca2+水平降低，松弛支气管平滑肌。对乙酰胆碱，组胺，缓激肽，白三烯及PGF2a等所致的支气管平滑肌收缩，均有非特异性拮抗作用。长期应用拟肾上腺素药可使支气管平滑肌细胞膜上的b2受体数目减少，减低疗效，引起哮喘反跳，并加重病情。故本类药物不宜长期连续应用，必要时可与其他平喘药交替使用。拟肾上腺素药还通过对a受体的激动作用，可使呼吸道粘膜血管收缩，减轻粘膜水肿，有利于改善气道的阻塞。此类药还激动肥大细胞膜上的b受体，抑制过敏介质释放，可预防过敏性哮喘的发作。选择性b受体及b2受体激动药具有选择性高，口服有效，作用时间长等优点。但发现随着b2受体激动药使用的增加，哮喘的死亡率也增加。故应注意合理应用。临床常用的拟肾上腺素药：异丙肾上腺素（isoproterenol）沙丁胺醇（salbutamol）特布他林（terbutaline）克仑特罗（clenbuterol）（二） 茶碱类 茶碱（theophyllines）是甲基黄嘌呤的衍生物，有三类：1茶碱与不同盐或碱基（如乙二胺、胆碱、甘氨酸钠）的复盐有氨茶碱、胆茶碱、甘氨茶碱钠等。2 以不同基团取代所得的衍化物有二羟丙茶碱、丙羟茶碱等。3 慢释放茶碱制剂【药理作用】扩张支气管平滑肌作用 茶碱具有较强的直接松弛气道平滑肌作用，但其作用强度不及受体激动药。茶碱松弛气道平滑肌的作用机制是多环节的： （1）抑制磷酸二酯酶的活性，使气道平滑肌细胞内cAMP的含量提高，导致气道平滑肌张力降低，气道扩张。应当指出，当茶碱达到扩张支气管的有效浓度时，仅抑制组织内磷酸二酯酶的活性510%，不足以发生明显的平喘作用。可以设想茶碱抑制磷酸二酯酶不是舒张气道平滑肌唯一的机制。（2）促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素的释放， 进而引起气道平滑肌松弛。切除肾上腺或预先应用受体阻断剂处理的动物，茶碱的支气管扩张作用明显减弱。（3）拮抗腺苷的作用 目前认为腺甙是哮喘发作时收缩气管介质之一，在哮喘病人以抗原进行支气管激发试验，可见循环血流中的腺苷含量明显提高， 同时引起气道痉挛，通气功能下降。茶碱是腺苷受体阻断剂，可拮抗上述反应。有报道，茶碱拮抗腺苷的有效浓度相当于抑制磷酸二酯酶有效浓度低1/201/100。增加膈肌收缩力 茶碱能增加膈肌收缩力，在膈肌收缩无力时作用更著。慢性阻塞性肺疾病患者存在膈肌收缩无力。应用茶碱后增加膈肌收缩力，对于改善呼吸功能是有益的。此外，茶碱还具有呼吸兴奋作用，慢性阻塞性肺病患者给予茶碱后， 呼吸深度可增强，但呼吸频率不增加。强心作用 增强心肌收缩力，增加心输出量，并能降低右心房压力，增加冠状动脉血流量; 还有微弱的利尿作用，适用于心力衰竭时的喘息 （心脏性哮喘）。茶碱类增加心肌耗氧量，心绞痛患者不宜应用。【体内过程】口服吸收迅速，吸收后可分布到细胞内液与外液。10%原形由尿排出，90%经肝脏微粒体酶代谢转化。【临床应用】主要用于支气管哮喘。在急性哮喘病例可采用氨茶碱静脉注射，缓解气道痉挛，改善通气功能，但其疗效不及受体激动药。在急性哮喘病人，静脉注射茶碱能立即发挥药效。对慢性哮喘病例，茶碱通常用于预防发作和维持治疗。在哮喘持续状态，由于严重缺氧引起大量肾上腺素释放，气道的受体对肾上腺素的敏感性降低，拟肾上腺素药的疗效下降。此时拟肾上腺素药与茶碱类药物合用，可明显提高疗效。【不良反应】茶碱舒张支气管平滑肌的有效血浆浓度为1020g/ml。超过20g/ml即可引起毒性反应，表现为恶心，呕吐，头痛，不安，失眠，易激动等，严重时可出现心律失常、精神失常、惊厥、昏迷，甚至出现呼吸、心跳停止。茶碱的生物利用度和消除速率个体差异较大，当应用相同剂量时，不同病人的血浆药物可有较大差别， 因此应定期监督血浆药物浓度， 及时调整茶碱的用量以避免茶碱中毒反应的出现。临床常用药物：氨茶碱 （aminophylline） 胆茶碱 （choline phylline） 二羟丙茶碱 （diprophylline） （三）中枢性胆碱受体阻断药异丙托品 （ipratropinum bromide），为阿托品的异丙基衍生物。该药与阿托品的重要区别在于它具有季铵集基团，为极性化合物，因而物雾化吸入时，不易从气道吸收。咽下后也不易从消化道吸收。其在局部发挥平滑肌舒张作用，没有阿托品那样的全身性不良反应。对控制哮喘急性发作的疗效一般不如肾上腺素受体激动药。但对某些经迷走神经途径诱发的哮喘，如精神因素诱发的急性哮喘发作有较好的疗效。用药后痰量和痰液的粘滞性均无明显改变。主要用于防治支气管哮喘和喘息性慢性支气管炎。三、抗过敏平喘药色甘酸钠（cromolyn sodium）该药在接触抗原之前用药，能稳定肥大细胞膜，可以防止I型变态反应所致的哮喘，在运动负荷前用药可以防止运动诱发的哮喘；无松弛气管平滑肌的作用，不能对抗组织胺、白三烯等过敏介质收缩支气管平滑肌的作用，亦无抗炎作用；对抗原-抗体结合无影响，也不抑制抗体的生成。在哮喘激发试验中，预先吸入色甘酸钠可防止抗原诱发的速发反应和迟发反应，使第一秒最大呼气量 （FEV1） 基本不变，而预先应用二丙酸氯地米松只能防止抗原诱发的迟发性过敏反应。色甘酸钠对外源性哮喘疗效佳，预先用药后90%以上病例可不发作;但对内源性哮喘疗效较差，约60%病例有效；对运动性哮喘的疗效较满意，预先用药几乎可防止全部病例发作。对糖皮质激素依赖型哮喘病例可用本品部分取代，减少糖皮质激素的用量。本品对正在发作的哮喘无效。预防用药须在发作710天前（如花粉症病人可在花粉季节来临前710天）使用，20 mg/次，1日24次，2周无效者可加倍剂量，一般在用药一个月内可明显见效，8周无效者应停用。本品还可用于治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、消化道及食物过敏等，都有较好的疗效。不良反应少见，但少数病例吸入后咽喉部及气管有刺痛感，甚至产生支气管痉挛。长期应用无蓄积作用，对主要脏器亦无不良影响。酮替芬 （ketotifen）酮替芬是一种新型抗组胺药，口服可以吸收，约3小时达血药浓度峰值。酮替芬抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜中性粒细胞释放过敏介质。主要用于预防外源性支气管哮喘发作，亦可用于运动性哮喘及阿斯匹林诱发的哮喘。疗效优于色甘酸钠。主要不良反应为嗜睡、疲倦、口干，偶有皮疹、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶活性升高。服药期间应注意检查肝脏功能。