第5章镇静催眠药和抗癫痫药

第五章第五章镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative-hypnotics and Antiepileptics 2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu2o 镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁。o 催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物o 镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，并无明确界限，而只有量的差别而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简简 介介2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu3o 巴比妥类药物(在抗癫痫药中介绍)（Barbiturates）o 苯并二氮zhuo卓类药物 （Benzodiazepines）o 其它杂环类药物 （Other Heterocycles）按结构类型分为：2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu4第一节第一节 苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类催眠镇静药（Sedative-hypnotics of Benzodiazepines）2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu5苯并二氮卓类药物苯并二氮卓类药物NNOR1R2R3R4ABC123456789 苯二氮卓类药物是苯二氮卓类药物是20世纪世纪60年代以来发展年代以来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，由于其作用优良，毒副作用较小，目前几乎已取代传统用优良，毒副作用较小，目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。首选药物。卓正离子卓正离子2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu6苯并二氮卓类药物的发现苯并二氮卓类药物的发现NONCH2NHCH3NNNNNHCH3NNCH2NHCH3OOCH3ClClClClO研究生Stembach设计了苯并庚噁二嗪苯并庚噁二嗪喹唑啉N氧化物合成分子内亲核反应并扩环氯氮卓/利眠宁地西泮安定安定2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu7作作 用用 机机 理理当苯二氮卓类药物占据苯二当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，则氮卓受体时，则GABA(-氨基丁酸系统氨基丁酸系统)更易打更易打开开Cl-通道，导致镇静、催通道，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。性肌松等药理作用。中枢神经系统抑制性神经递质GABAA受体Cl-内流,突触后膜超极化,抑制神经元放电GABAA受体激动剂也有镇静作用受体激动剂也有镇静作用2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu8构构 效效 关关 系系(A环环)NNOR1R2R3R4ABC1234567897位引入吸电子基团能增强生理活性在6、8位或9位引入吸电子基团则活性降低当A环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu9构构 效效 关关 系系(B环环)NNOR1R2R3R4ABC123456789在1位N上引入甲基可增强活性2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降3位的个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低4，5位双键饱和可导致活性降低2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu10构构 效效 关关 系系(C环环)NNOR1R2R3R4ABC1234567895位为苯基取代，专属性很强，若以其它基团替代，活性降低在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu11代表药物代表药物NCH3CH3药物名称药物名称R1R2R3R4奥沙西泮奥沙西泮OxazepamClHOHH替马西泮替马西泮TemazepamCl CH3OHH劳拉西泮劳拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮氟地西泮FludiazepamClCH3HFNNR1OR3R2R41 2 345612789ABCR1：吸电子基能增强活性R2：甲基可增强活性R3：个氢原子可被羟基取代，活性稍有下降，但毒性很低R4：在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu12构构 效效 关关 系系1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性 NClR2NNNR1HHHCl艾司唑仑阿普唑仑三唑仑R1R2CH3CH3活性均比地西泮强几十倍 1 22022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu13构构 效效 关关 系系4,5-位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性 NR1HONOR3R2ClHHBrFHClCH3噁唑仑卤噁唑仑美沙唑仑R1R2R3ClR4R4CH3HH2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu14构构 效效 关关 系系生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用 NNSClRR=BrR=C2H5溴替唑仑依替唑仑NNH3C2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu15 代代 谢谢Metabolism progress mainly in Livero similar with Barbiturateso N-demethylation；o B Ring scission at 1,2 position;o Hydroxylation at C-3（B）；o phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl；o Reduction of nitrogen oxides;NNOR1R2R3R4ABC1234567892022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu16 代代 谢谢-OH与葡萄糖醛酸结合排出体外NNClCH3ONNClCH3OOHNHNClONHNClOOHNNClCH3ONHNClOOHOH地西泮代谢过程地西泮代谢过程2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu17地西泮地西泮(精精)Diazepam NNClOCH3地西泮（Diazepam，安定），为目前临床上常用药物。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu18地西泮地西泮Diazepam 地西泮合成地西泮合成盐酸乌洛托品2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu19奥沙西泮奥沙西泮(精精)Oxazepam HNNOOHCl*地西泮的代谢产物，毒性低，地西泮的代谢产物，毒性低，副作用小。副作用小。3位是手性碳，右旋体的活性比位是手性碳，右旋体的活性比左旋体强，目前在临床使用的左旋体强，目前在临床使用的是外消旋体。是外消旋体。NNClOCH3地西泮地西泮2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu20奥沙西泮的反应奥沙西泮的反应 奥沙西泮在酸中加热，可水解生成奥沙西泮在酸中加热，可水解生成2-苯甲酰基苯甲酰基-4-氯苯胺氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反应，加亚硝酸钠试液，再加碱性再加碱性-萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能萘酚，生成橙红色沉淀，可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu21奥沙西泮的合成奥沙西泮的合成 奥沙西泮合成奥沙西泮合成2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu22艾司唑仑艾司唑仑Estazolam NNNNCl12345678910 是苯二氮卓的是苯二氮卓的1,2位并入三唑环，位并入三唑环，不仅增强了代谢稳定性，使药物不不仅增强了代谢稳定性，使药物不易易1,2位水解开环，而且增加了药位水解开环，而且增加了药物与受体的亲和力，因此增强了药物与受体的亲和力，因此增强了药物的生理活性，其镇静催眠作用比物的生理活性，其镇静催眠作用比硝西泮强硝西泮强2.4 4倍。还具有广谱倍。还具有广谱抗惊厥作用。抗惊厥作用。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu23艾司唑仑艾司唑仑Estazolam NH2OClNCNH2NHNClNNH2NNClNNNNClNH2H2NNH2HCOOHH2NCOOC2H5HClNHNONHNClSP4S10H2NNH22-氨基-5-氯二苯甲酮路线1路线2Cl艾司唑仑合成（了解）艾司唑仑合成（了解）2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu24第二节第二节 非苯二氮卓类非苯二氮卓类GABAA受体激动剂受体激动剂（Nonbenzodiazepine GABAA Agonists）主要有吡咯酮类和咪唑并吡啶类吡咯酮类和咪唑并吡啶类2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu25吡咯酮类吡咯酮类 Pyrrolone佐匹克隆（佐匹克隆（Zopiclone）第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物“第三代催眠药”长期用药突然停药时会产生戒断症状 NNOONNCH3NClNO*5672022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu26咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类 imidazo pyridineNNNCNNCH3OCH3 唑吡坦唑吡坦 扎来普隆扎来普隆NNH3CNCH3OH3CCH32022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu27咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类 imidazo pyridine酒石酸唑吡坦（酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate）HOOHOOHOHO1/2NNH3CNCH3OH3CCH32022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu28第三节第三节 抗癫痫药抗癫痫药 （Antiepileptics）2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu29一、作一、作 用用 机机 理理 癫痫是一种常见的发作性神经症状，癫痫是一种常见的发作性神经症状，机理尚不清楚，一般认为是机理尚不清楚，一般认为是大脑局部病大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常放电而引起的脑功能异常。该类疾病常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。具有突发性、暂时性和反复发作的特点。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu30一、作一、作 用用 机机 理理 o 抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现：1防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电2提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作的兴奋扩散，防止癫痫发作2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu31 二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 NHNHR1OOO146R2523 第一代催眠药，由于长期第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到亡，到20世纪世纪60年代初发展年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫于镇静催眠，主要用于抗癫痫。痫。具有环丙二酰脲的基本结具有环丙二酰脲的基本结构。构。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu32二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 NNHOXOR1R2R3临床常用巴比妥药物的临床常用巴比妥药物的结构及作用时间结构及作用时间 2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu33二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 构效关系构效关系1.镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和和脂水分配系数脂水分配系数。NHNHOOOR1R2NNHOOR1R2NNOR1R2取代巴比妥酸（内酰胺）单内酰亚胺双内酰亚胺pKa=7.1-8.1pKa=11.7-12.7OHOHOH555 5,5-二取代可减弱酸性，在生理二取代可减弱酸性，在生理pH7.4下不易离解，有较下不易离解，有较多分子态药物通过血脑屏障。临床常用药物的多分子态药物通过血脑屏障。临床常用药物的pKa大多在大多在7.1-8.1。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu34二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 构效关系构效关系2.作用时作用时间的长短与间的长短与体内的代谢体内的代谢过程有关。过程有关。主要代谢方主要代谢方式是式是5位取代位取代基被基被CYP450酶酶催化氧化。催化氧化。NHNHR1OOO146R25232022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu35二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 NHNHC2H5OOONHNHC2H5OOOO NHNHC2H5OOOOH构效关系构效关系当当5位取代基为芳位取代基为芳烃或饱和烷烃时，烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，由于其不易氧化，因而作用时间长。因而作用时间长。一般氧化产物为酚一般氧化产物为酚或饱和醇，然后与或饱和醇，然后与葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合(glucuronide conjugate)排排出体外。出体外。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu36二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 构效关系构效关系NHNHCHCH2CH2C2H5OOOCH3CH3NHNHCCH2CH2C2H5OOOCH3CH3OH2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu37二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 2位位S取代的硫取代的硫巴比妥类代谢巴比妥类代谢往往是脱硫生往往是脱硫生成相应的成相应的O取取代物，如硫喷代物，如硫喷妥脱硫生成戊妥脱硫生成戊巴比妥。巴比妥。构效关系构效关系NHNHCH3CH2CH2CHC2H5OSOCH3NHNHCH3CH2CH2CHC2H5OOOCH32022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu38二、巴比妥类及同型药物二、巴比妥类及同型药物 N上有烷基取代的巴上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途比妥类代谢的另一途径是径是N脱烷基。这脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催所以一般是长效的催眠药。眠药。构效关系构效关系NNHC6H5C2H5OOOCH3NHNHC6H5C2H5OOO2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu39 苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital NHHNOOOH3C最早用于抗癫痫的有机合成药，目前最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物。限性发作的重要药物。作用机理为抑制中枢神经系单突触和作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。因而提高了发作的阈值。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu40 苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成所以苯巴比妥钠盐制成粉针粉针供药用，临用时溶解。供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。现象。NHNHOOOC6H5H3CC6H5NNH2OOHH3CC6H5NH2OH3C2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu41-CO(2)HCl(1)NHNHOOOC2H5ONaC2H5BrC2H5ONaC2H5ONaH3COCH3OCOCH3OCOOCH3HCCOCH3OOOCH3OCOCH3OCH3OOHCOCH3OCH3OOH3CH2NNH2O苯乙酸乙酯草酸二乙酯酯缩合苯巴比妥的合成（掌握）苯巴比妥的合成（掌握）2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu42巴比妥类同型物巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates NXOR3OR1R2结构类型X结构类型X巴比妥类噁唑烷酮类乙内酰脲类丁二酰亚胺类O CH2 NHONH NHNHR1OOO146R2523巴比妥类巴比妥类2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu43巴比妥类同型物巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates HNNHOOHNNOOHNNOOCH2OPO32NaCH3苯妥英苯妥英 乙苯妥英乙苯妥英 磷苯妥英磷苯妥英NOOOH3CH3CNHOOOH3CH3CCH3三甲双酮三甲双酮 二甲双酮二甲双酮NXOR3OR1R22022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu44苯妥英钠苯妥英钠Phenytoin SodiumNHNOONa本品为治疗癫痫大发作和部分性发本品为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对癫痫小发作无效。作的首选药，但对癫痫小发作无效。此外，苯妥英钠还能治疗心率失常此外，苯妥英钠还能治疗心率失常和高血压。和高血压。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu45三、二苯并氮杂卓类三、二苯并氮杂卓类 Dibenzoazepines NNH2O卡马西平卡马西平 Carbamazepine该类药物中第一个上市的药物。该类药物中第一个上市的药物。最初用于治疗三叉神经痛，因最初用于治疗三叉神经痛，因为它的化学结构与三环类的抗为它的化学结构与三环类的抗抑郁药有相似性，后来发现有抑郁药有相似性，后来发现有很强的抗癫痫作用。很强的抗癫痫作用。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu46卡马西平卡马西平 CarbamazepineNH2NOCNH2NOCO卡马西平（CBZ）10,11-环氧卡马西平奥卡西平10，11二氢-10-羟基卡马西平10,11-二羟基卡马西平NH2NOCHOOHHHNH2NOCONH2NOCHO卡马西平在肝脏的代谢过程卡马西平在肝脏的代谢过程 2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu47四、四、GABA类似物类似物 Analogy of GABACOOHH2NCOOHNH2H2C*氨己烯酸加巴喷丁-氨基丁酸氨基丁酸2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu48五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类 Carboxylic acidsH3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C 丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu49六、其他结构类药物六、其他结构类药物 Other Drugs拉莫三嗪拉莫三嗪 LamotrigineNNNClClNH2H2N可以阻滞钠通道，稳定细胞膜，可以阻滞钠通道，稳定细胞膜，阻止谷氨酸等兴奋神经介质释阻止谷氨酸等兴奋神经介质释放，从而发挥抗癫痫作用。该放，从而发挥抗癫痫作用。该药对部分癫痫发作和继发性全药对部分癫痫发作和继发性全身发作极为有效，而对原发性身发作极为有效，而对原发性全身性大发作效果较差。全身性大发作效果较差。2022-10-6Dr.Prof.Ai-Nong Yu50拉莫三嗪拉莫三嗪 Lamotrigine拉莫三嗪合成拉莫三嗪合成ClClCH3HNO3ClClCOOHClClCOClSOCl2CuCNClClCH2NHNCNH2NHNHNCNH2NHCClClKOHNNNClClNH2H2NCNOCN