《β内酰胺类抗生素》PPT课件.ppt

-内酰胺类抗生素 (-lactam Antibiotics),-内酰胺类抗生素,临床上最常用的抗菌药物 它们的化学结构中均含有-内酰胺环 典型的-内酰胺类抗生素 非典型的-内酰胺类抗生素,典型的-内酰胺类抗生素,青霉素类 头孢菌素类,非典型的-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,-内酰胺类抗生素共同特点,对革兰阳性菌、阴性菌有作用 对部分厌氧菌有抗菌作用 抗菌活性强 毒性低 适应证广，临床疗效好,第一节 化学结构、作用机制 及耐药性(structure,mechanism of action and resistance),-内酰胺类抗生素抗菌作用机制,1.抑制转肽酶活性 -内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酸-D-丙氨酸的结构相类似 它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合 当-内酰胺类抗生素与PBPs结合后，转肽酶被抑制 阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损 引起细菌细胞死亡。,-内酰胺类抗生素抗菌作用机制,2.增加细菌胞壁自溶酶活性 -内酰胺类抗生素 取消自溶酶抑制物 细菌裂解死亡,-内酰胺类抗生素耐药机制,细菌生成-内酰胺酶 药物对的PBPs的亲和力降低 药物不能在作用部位达到有效浓度,-内酰胺酶特性,金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌产生的-内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素 铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素 碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的-内酰胺酶水解,PBPs的特性,不同的菌株，PBPs的结构不同导致对药物的亲和力不同 耐药菌株是通过产生新的PBPs，改变对药物的亲和力 -内酰胺类低亲和力的PBPs通过不同菌株PBP基因间的同源重组而获得,药物不能在作用部位达到有效浓度,孔道蛋白数量和质量的改变 主动流出加强,第二节 青霉素类抗生素,药物分类,天然青霉素 青霉素 半合成青霉素,半合成青霉素分类,口服（耐酸）不耐酶青霉素：青霉素V 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林（methicillin），苯唑西林（oxacillin），氯唑西林( cloxacillin) 广谱青霉素：氨苄西林(ampicillin)，羧苄西林(carbenicillin)，磺苄西林(sulbenicillin) 抗革兰阴性细菌青霉素：美西林(mecillinam)，替莫西林(temocillin)。,青霉素G（penicillin G）,抗菌谱及抗菌作用 对敏感菌有强大杀菌，对penicillin G敏感的致病菌包括以下几种： 革兰阳性球菌：对溶血性链球菌，不产酶金黄色葡萄球菌，非耐药肺炎链球菌和厌氧的阳性球菌作用。 革兰阴性球菌：脑膜炎球菌、淋球菌敏感 革兰阳性杆菌：白喉棒状杆菌，炭疽芽胞杆菌，厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌 螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体对penicillin G高度敏感。,二、半合成青霉素,(一)口服不耐酶青霉素青霉素V（phenoxymethylpenicillin）,特点 抗菌谱与青霉素相同，但抗菌作用不及青霉素强 吸收个体差异大，且给药剂量有限，不宜用于严重感染 临床应用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，也可用于风湿热的预防,（二）耐酶青霉素,化学结构上较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护了其-内酰胺环免受-内酰胺酶破坏 主要代表药物：甲氧西林(methicillin)、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林( cloxacillin)、双氯西林（dicloxacillin）、氟氯西林(flucloxacillin),耐酶青霉素特点,特点 对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用 对革兰阴性菌无效 氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高,广谱青霉素,主要代表药物 氨苄西林（ampicillin） 阿莫西林(amoxicillin),广谱青霉素特点,对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用 抗菌谱与青霉素相似，对革兰阴性菌优于青霉素 耐酸可口服 不耐酶对耐酶金葡菌无效,抗铜绿假单胞菌青霉素,主要代表药物 羧苄西林（carbenicillin） 哌拉西林（piperacillin）,抗铜绿假单胞菌青霉素,特点 对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用 与-内酰胺酶抑制剂组成的复方对各种产酶菌有效,抗革兰阴性杆菌青霉素,特点 窄谱抗生素，作用于革兰阴性杆菌 主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染，严重的革兰阴性杆菌感染必须合用其他抗生素,小结：,第三节 头孢菌素类抗生素 cephalosporins,头孢菌素类抗生素,化学结构,头孢菌素与青霉素比较特点,对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高 抗菌谱比青霉素类广 抗菌作用强 过敏反应少 毒性小,头孢菌素类分为四代,依据 抗菌谱 对-内酰胺酶的稳定性 抗革兰阴性杆菌作用的不同 肾脏毒性及临床应用的差异,第一代头孢菌素,主要代表药物 头孢羟氨苄(cefadroxil) 头孢唑啉(cefazolin) 头孢氨苄(cephalexin) 头孢噻吩(cephalothin) 头孢匹林(cephapirin) 头孢拉啶(cephradine),第一代头孢菌素,特点 对革兰阳性球菌敏感（肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌） ，不敏感MRSA 对革兰阴性杆菌弱于第二、第三代 对金黄色葡萄球菌产生的-内酰胺酶的稳定性；对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶不稳定 铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效 较强的肾毒性,第一代头孢菌素,临床应用 注射剂用于中度感染和部分敏感菌引起的严重感染 口服剂用于敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染,第一代头孢菌素,不良反应 与青霉素有交叉过敏反应 肾脏毒性 大剂量使用肾功能障碍,第二代头孢菌素,特点 第二代头孢菌素与第一代头孢菌素抗菌作用相仿 对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有较强的作用 对多数-内酰胺酶稳定 对铜绿假单胞菌作用仍较差 肾脏毒性比第一代头孢菌素低,第二代头孢菌素,代表药物 头孢克洛（cefaclor） 头孢孟多(cefamandole) 头孢尼西（cefonicid） 头孢呋新(cefuroxime) 头孢雷特(ceforamide),第二代头孢菌素,临床应用 敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染 大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗,第三代头孢菌素,代表药物 头孢哌酮（cefoperazone） 头孢噻肟（cefotaxime） 头孢他定（ceftazidime） 头孢唑肟（ceftizoxine） 头孢曲松(ceftriaxone) 头孢克肟（cefixime） 头孢地嗪（cefodizime）,第三代头孢菌素,特点 对G-杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素，对G+作用弱于第一、第二代头孢菌素 对G-菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用 对肾基本无毒性 很强的组织穿透力,第三代头孢菌素,临床应用 治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰阴性杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染 呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染,第四代头孢菌素,特点 对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素失活的广谱-内酰胺酶稳定 对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌超过第三代头孢菌素 铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性 用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染,第四节 其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类（carbapenems）,主要代表药物 亚胺培南（imipenem） 美罗培南（meropenem） 硫霉素（thienamycin） 帕尼培南（panipenem）,碳青霉烯类（carbapenems）,特点 抗菌谱广 对G+和G-、厌氧菌均有作用 抗菌作用强 对-内酰胺酶高度稳定,头霉素类(cephamycins),主要代表药物 头孢西丁（cefoxitin） 头孢美唑（cefmetazole）,头霉素类(cephamycins),特点 其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同 抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢菌素强 主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染,单环-内酰胺类（monobactam）,主要代表药物 氨曲南（aztreonam） 卡芦莫南（carumonam),单环-内酰胺类（monobactam）,特点 对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性 对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用 对革兰阳性菌及厌氧菌无作用 对-内酰胺酶稳定不良反应少,氧头孢烯类（oxacephems）,代表药物 拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomxef）,氧头孢烯类（oxacephems）,特点 与第三代头孢菌素有相同的作用,抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强 对-内酰胺酶稳定 在脑脊液，痰液中含量高,主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗 可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板减少而致出血,-内酰胺酶抑制药（-lactamase inhibitors）,主要代表药物 克拉维酸（clavulanic acid） 舒巴坦（sulbactam） 三唑巴坦（tazobactam）,-内酰胺酶抑制药-lactamase inhibitors,特点 在结构上与-内酰胺类抗生素很相似 本身仅有很弱的抗菌作用 是许多细菌的-内酰胺酶抑制药,可保护-内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶的水解,重点,-内酰胺类抗生素是一类具有相同化学结构的临床常用药物，它们的共同作用机制是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，,重点,青霉素G和V是常用的青霉素类抗生素，主要用于敏感的革兰阳性球菌。耐青霉素酶类如甲氧西林，主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌,重点,氨苄西林和阿莫西林是广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有效。替卡西林和哌拉西林主要用于铜绿假单胞菌,重点,头孢菌素类抗生素分为四代：第一代头孢菌素对革兰阳性菌有强抗菌活性，对革兰阴性菌弱，有肾毒性,重点,第二代头孢菌素与第一代头孢菌素相比对革兰阴性菌和厌氧菌有较强抗菌活性，肾毒性较第一代有所降低,重点,第三代头孢菌素对-内酰胺酶的稳定性增加，对革兰阳性菌的作用降低，对革兰阴性菌的作用增强，对肾基本无毒性,重点,第四代头孢菌素与第三代头孢菌素抗菌谱基本相似，不易被-内酰胺酶水解,重点,-内酰胺酶抑制剂（如舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦）与-内酰胺类抗生素合用，可增强抗菌作用，扩大对产-内酰胺酶细菌的抗菌谱。,重点,-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加。耐药机制不仅包括产生灭活抗生素的-内酰胺酶，还包括青霉素结合蛋白的改变和通过药物外排增加而降低细菌细胞内的浓度的转运机制,