药物代谢动力学吐血整理中药药理专业

药物代谢动力学完整版第二章 药物体内转运一、药物跨膜转运的方式及特点1. 被动扩散特点：顺浓度梯度转运无选择性无饱和现象无竞争性抑制作用不需要能量2. 孔道转运特点：主要为水和电解质的转运转运速率与所处组织的血流速率及膜的性质有关3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运特点：逆浓度梯度转运有选择性有饱和现象有竞争性抑制作用常需要能量4. 其他转运方式包括：易化扩散 类似于主动转运，但不需要能量 胞饮 主要转运大分子化合物二、胃肠道中影响药物吸收的因素有哪些药物和剂型胃肠排空作用肠上皮的外排机制首过效应疾病药物相互作用三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？1. 整体动物实验法能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点：不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制；生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大；整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。4. Caco-2细胞模型法Caco-2细胞来源于人体结肠上皮癌细胞。优点： 作为研究体外药物吸收的快速筛选模型； 在细胞水平上研究药物在小肠黏膜中的吸收、转运和代谢； 研究药物对肠黏膜的毒性； 由于Caco-2细胞来源于人，不存在种属的差异性。缺点： 酶和转运蛋白的表达不完整； 来源、培养代数、培养时间对结果有影响；四、药物血浆蛋白结合率常用测定方法的原理及注意事项。1. 平衡透析法 原理：利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜的特性进行测定的。2. 超过滤法原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，使游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。脑微血管的特性：低水溶性物质的扩散通透性；低导水性；高反射系数；高电阻性；酶屏障肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。第三章 药物的代谢研究药物的生物转化：即药物的代谢，是药物从体内消除的主要方式之一。一、药物在体内的生物转化主要有两个步骤相代谢反应：药物在相反应中被氧化、还原或水解。催化相代谢反应的酶主要为肝微粒中的CYP450酶。相代谢反应：药物在相代谢反应中与一些内源性的物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）发生结合反应。（重要解毒方式之一）二、药物经生物转化后的活性变化1. 代谢物活性或毒性降低；2. 代谢物活性与原药相当或强于原药；3. 形成毒性代谢物；4. 前药的代谢激活：有些药物本身没有药理活性，需要在体内经代谢激活才能发挥疗效。前药通过以下途径改善药物作用：（1）提高药物的口服生物利用度；（2）提高药物作用的选择性，降低不良反应发生率。三、细胞色素P450酶生物学特性（6点）1. 是一个多功能的酶系：可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；2. 对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；3. 存在明显的种属、性别和年龄的差异；4. 具有多型性，是一个庞大家族：5. 具有多态性：即同一种属的不同个体间某一CYP450酶的表达存在明显的差异。6. 具有可诱导和可抑制性。苯巴比妥可诱导，氯霉素可抑制。四、人肝微粒体中参与药物代谢的P450酶类型：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3ACYP450酶的探针药物：CYP1A2非那西丁；CYP2C8紫杉醇；CYP2C9甲苯磺丁脲人肝中CYP450酶中CYP2D6和CYP2C19呈现出典型的多态性，其特异性的抑制剂分别为奎尼丁，反苯环丙胺。五、影响药物代谢的因素1. 代谢相互作用：参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制；2. 种属差异性：不同种属的P450同工酶的组成是不同的或不同种属的CYP450同工酶的含量或活性是不同的，分别导致代谢物种类和代谢物产量的差异。3. 年龄和性别的差异：药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为机体的许多生理机能（如肝、肾功能等）与年龄有关；药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢差异没有动物显著。4. 遗传变异性：是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一；5. 病理状态：肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。第四章 经典的房室模型理论单房室模型：指药物在体内迅速达到动态平衡，药物在全身各组织部位的转运速率是相同或者相似的，此时把整个机体视为一个房室，称为单（一）房室模型。二房室：将机体分为两个房室，即中央室和外周室。中央室：由一些膜通透性较好，血流比较丰富，药物易于灌注的组织（如心肝肾肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡。外周室：把血流不太丰富，药物转运速度较慢且难于灌注的组织（如脂肪，静止状态的肌肉等）归并成一个房室，称为外周室。这些组织中的药物与血液中的药物需要经过一段时间才能达到动态平衡。判别一室模型和二室模型的重要的动力学特征：半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系即一室模型。一、药动学参数的生理及临床意义1. 药峰时间tmax和药峰浓度cmax药物经血管外给药后出现的血药浓度最大值的时间和此时的浓度。用于制剂吸收速率的质量评价。药物吸收快，则峰浓度高，达峰时间短。2. 消除半衰期t1/2：血药浓度下降一半所需的时间。按一级消除的药物则有t1/2=0.693/k3. 表观分布容积Vd药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，主要反映药物在体内分布程度的广窄。对于单室模型，有Vd=x/c。如一个药物Vd的为3-5L左右，则该药物可能主要分布与血浆并与血浆蛋白大量结合，如一个药物的Vd为10-20L左右，则说明该药物主要分布于血浆和细胞外液；如一个药物的分布容积为40L，则这个药物可以分布于血浆和细胞内液、细胞外液，表明其在体内分布较广，如安替比林；达到100L以上，这一体积远远超过体液总容积，在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可大量分布于脂肪组织。（4个等级）4. AUC：血药浓度-时间曲线下面积，是评价药物吸收程度的重要指标。5. 生物利用度F：药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。可分为绝对生物利用度（比较血管内和血管外给药后的差异）和相对生物利用度（比较两种制剂的吸收差异）。6. 清除率CL =kVd 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数。二、一房室静注及一房室静脉滴注给药参数及计算。一房室静注：c = c0 e-kt t1/2 = 0.693/k V = x0/c0 CL = kV AUC = c0 / k = x0 / kV重要的动力学特征：血药浓度的半对数-时间曲线呈直线关系。一房室静脉滴注：是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血浓c随时间的增加而增加，直到达到稳态css。dx / dt = k0-kx (k0为滴注速率，x为体内药量，k为一级消除速率常数)c=k0（1e-kt）/ Vk，fss（达坪分数）=c/css=1e-0.693n动力学特征：血浓随时间递增，当t时，e-kt0，血液浓度达到稳态，css=k0/kV 稳态水平的高低取决于滴注速率，css和k0成正比。到达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与k0无关，当t=3.32 t1/2时，c=0.9css;当t=6.64t1/2时，c=0.99Css，即经过6.64 t1/2时即可达到坪水平的99%。期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：k0=cssVk三、一房室静注多次给药多剂量给药：按一定的剂量、一定的给药间隔经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血药浓度，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血药浓度呈现有规律的波动。随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。稳态“坪”浓度：cav=x0/kV,稳态时的“坪”血药浓度指稳态时间隔期间的“坪”血药浓度。负荷剂量：凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态水平的剂量称为负荷剂量。x0*=x0/(1-e-K)，x0为维持剂量。若t=t1/2，则负荷剂量=2X0，即如按半衰期给药，则需首剂量加倍。积累系数R：经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其累计程度定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。第五章 非线性药物动力学线性药代动力学：目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性，表现为血药浓度或AUC与剂量呈正比。 非线性药代动力学：临床上某些药物存在非线性的吸收或分布；还有一些药物以非线性的方式从体内消除。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，非线性药动学特征：高浓度时为零级过程，低浓度时为近似的一级过程；消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度c0有关；AUC与剂量不成比例；药物的消除半衰期随剂量增加而延长。鉴别方法：lgct图形观察法：药物静注后，作lgct图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与x0呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。血药浓度-剂量比法：静脉给予低、中、高不同剂量，若不同时间、不同剂量下血药浓度/剂量比值基本相同，则为线性动力学，否则为非线性动力学。近年来非线性药物动力学的研究进展：最近发现了一些非线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑；其他因素引起的药物非线性消除现象，如在作用机制上注意到药物本身以外的因素如赋形剂或者主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象；新技术在非线性药动学研究中的应用，如采用稳定同位素标记等；药物的非线性结合研究：除了吸收和代谢外，近年发现蛋白结合也可引起的非线性代谢。第六章 非房室模型的统计矩方法一、非房室模型统计矩方法的定义和内容。一阶矩为MRT（平均驻留时间），反映药物分子在体内的平均停留时间，是反映速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。二、非房室模型和房室模型的优缺点比较。非房室模型（统计矩）优点：限制性假设较少，只要求药时曲线的末端符合指数消除，这一点易被实验证实；解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。缺点：不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。房室模型理论：将整个机体视为一个系统， 将药物转运速率相近的组织归类为一个房室，机体是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。优点：能提供血药浓度时间曲线的细节及局部参数；缺点：房室模型具有抽象性、主观随意性等缺陷；拟合过程中的初值依赖性；有适用前提；一组多个试验对象的试验，有可能无法用同一种房室模型处理所有的数据。 三、相关参数的计算1. 各阶统计矩AUC：零阶矩，血药浓度-时间曲线下面积，是反映吸收程度的量，和给药剂量成正比；AUC0-=(ci+Ci+1) (ti-ti-1) / 2+ct* / kMRT：一阶矩，反映药物分子在体内的平均停留时间，称为平均驻留时间；MRT=AUMC/AUC AUMC= + t*c*/k + c*/k2对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰减，其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上，正态分布的积累曲线，平均值在样本总体的50%处；对数正态分布的累计曲线的平均值则在63.2%处。静注后MRT就表示消除给药量63.2%所需要的时间，但是如果存在吸收项，MRT大于消除给药量63.2%所需要的时间。MRT和半衰期的的关系：MRT为所有分子在体内停留的平均时间，全局参数；半衰期为药物消除一半所需的时间，为末端相半衰期。均能表示药物在体内的停留时间；一般情况下半衰期小于MRT；对于二房室以上的模型，末端相的半衰期t1/2的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT MIC ) 与给药间隔() 之比( %T MIC ) ；浓度依赖性抗菌药物的药效学指标是峰浓度与MIC 的比值( Cmax/MIC)或者是血药浓度面积对MIC 的比值(AUC/MIC) 。2. 间接PK-PD模型应用于免疫反应的PK-PD研究3. 间接PK-PD模型应用于凝血机制的研究第十章 新药临床前药物代谢动力学研究一、药物在体内缺乏活性可能原因：1.首过效应较强或代谢太快，半衰期太短；2.不易通过肠黏膜吸收；3.不易通过生物膜进入靶器官发挥疗效。二、临床前药物动力学研究实验设计的基本原则1. 实验药品：应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。2. 实验动物：一般采用健康成年动物。首选动物尽可能与药效学和毒理学研究所用动物一致；尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样；创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类，其主要目的是了解药物的体内过程有无明显的种属差异。其他类型的药物，可选用一种动物（首选非啮齿类动物，如犬）。实验中应注意雌雄动物兼用，以了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异。口服类药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则。3.剂量选择 研究至少设置高、中、低三个剂量组，以便考察药物在体内的动力学过程是否属于线性。剂量的选择可以参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其中高剂量最好接近于最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量。4.给药方式和途径：应尽可能和临床用药一致，对于大动物如犬应使用和临床一致的剂型。 5.物样品中药品分析方法的选择：色谱法，HPLC、GC等；免疫学方法：包括ELISA、RIA等；放射性核素标记法；微生物学方法。三、生物样本分析的特点 其特点是样品量少；药物浓度低；干扰物质多；个体差异大 。