ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验

新原料药和制剂的稳定性试验ICH三方协调指导原则(1993年10月27日ICH指导委员会通过)前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不 包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科 学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技 术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而 且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影 响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、复验期和货架寿命。 范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。世界 上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。(Grimm, W. Drugs Made in Germany， 1985，28:196202 和 1986，29:3947)。原料药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。正规研究主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在复验期内其质量仍符 合规范。批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长 期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12个月。试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代 表临床研究以及规模生产时的质量。实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批 准的稳定性方案进行长期稳定性研究。试验步骤和试验标准试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和（或）有效性的内 容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反 映稳定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。规范根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限 度需包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的 杂质水平，来证明限度的合理性。试验放置条件研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。 采用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条 件。对温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6个 月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15C的条件下进行，并采用和这个温 度相适应的湿度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。放置条件申报的最短时间期限长期试验：252C/60%RH5% 12个月加速试验：402C/75%RH5%6个月如果制剂是在25C/60%RH的条件下作长期稳定性试验的，而其原料在402C/ 75%RH5%的加速试验条件下放置6个月后发生“明显变化”，则原料应在中间试验条 件（如302C/60%RH5%）下作附加试验，这些资料均应包括在注册申请中。最初的 注册申请应当包括12个月研究中的至少6个月的资料。如在40C/75%RH或30C/60%RH条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。 长期试验应在12个月以后继续进行，以覆盖整个复验期。积累的数据可在注册申请评价 期间向管理机构提交。从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的 储藏条件与标签上规定不符可能会造成的影响。试验次数试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。在规定的长期试验条件下，试验一般第 一年每3个月测一次，第二年每6个月测一次，以后每年测一次。包装溶器进行长期稳定性试验所用的容器应当与实际贮藏和分装时的包装相同或相似。评价对至少三批原料药的试验和对其物理、化学和微生物稳定性资料的评价，旨在建立 未来在相似情况下，大规模生产出的原料药适用的复验期。批号间变化的程度将会影响 未来生产的产品在再试验日期内质量符合规范的可信度。随时间降低的定量参数的再试验日期，一个可接受的方法是以平均降解曲线的95% 单侧置信限与规定的低限相交的时间来确定。如果分析表明批间变异较小，最好将数据 合并进行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验 （如P值0. 25表示无显著性差异）。如果不能合并，复验期可以根据其中某批样品预 期保持在可接受的合理范围内的最少时间来定。进行线性回归分析时，是否需要进行数 据转换，取决于降解关系的性质。通常可用算术或对数的一次、二次或三次函数关系来 表示。各批次及合并批次（如有必要）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应 该用统计方法进行检验。有时数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显 看出所申请的复验期是合理的。这时通常不必进行正式的统计分析，只需提供正当的理 由。特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据外推到失效日 期。但是这种外推是假定在观察范围外也存在相同的降解关系，因此外推法在每次应用 时，必须从降解机制、数学模型的拟合度、批量大小和支持性资料的情况来判断其合理 性。所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的量和其他有关的项目。说明/标签贮藏温度范围可以与相应国家地区的要求相一致。但范围的规定应建立在对原料药稳定 性的评价基础上。必要时，应当说明特别要求，尤其是对不能冷冻的原料药。不能使用 如“自然条件”或“室温”这一类术语。从稳定性资料中可得出复验期。制 剂通则成品稳定性试验设计应以原料药的性质以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中 得到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及将产品可变因素选人试验方案的 理由。批的选择加速和长期试验的稳定性资料至少应包括与上市产品具有相同处方、剂型和容器及 闭塞物的三批样品的数据，三批中至少有两批样品应是试生产规模生产的，第三批可以 少一些（如：固体口服剂型可以2500050000片剂或胶囊）。长期试验至申报时至少应进 行12个月。所用生产工艺应尽可能模拟用于上市药品大规模生产的工艺，该生产工艺应 能提供与上市质量相同的药品，同时也要符合与出厂产品相同的质量要求。若可能，应 该用不同批号的原料药生产几批成品。实验室规模生产的样品数据不得作为主要稳定性资料。有关筛选处方或包装的资料 可作为辅助资料申报。如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批 制剂，应按已批淮的稳定性方案进行长期稳定性研究。试验步骤和试验标准试验项目应该包括在贮存期内易于改变和可能影响质量、安全性和（或）药效的那些 因素。分析试验步骤应该经过充分论证，含量测定方法应反映其稳定性。重复试验程度 取决于论证研究的结果。试验范围不仅应包括化学和生物学稳定性，而且还应包括防腐剂的损失、物理性能 和特性、外观以及必要的微生物特性。应该对在试验放置样品的防腐有效性进行试验和 检测，以确定抗微生物防腐剂的含量和效果。规范可接受的限度与出厂限度有关，出厂限度应从全部所有的稳定性资料中推得。货架 寿命规范应从出厂的规范中合理推得，出厂规范是以稳定性评价和在贮存期内观察到的 变化为基础制定的。它需包括降解产物的上限，其合理性应当依据对临床前和临床验证 所用的药物中所观察的结果来判断。其他试验如颗粒大小和（或）溶出速率所规定的限度， 其合理性的判断需要参考在生物利用度和（或）临床研究中所使用批次的样品的观察结 果。抗微生物防腐剂在出厂和货架寿命的规范之间的任何差异应该基于防腐有效性试验。 试验放置条件研究所持续的时间长短和放置条件应充分考虑今后的贮存、运输和随后使用（如：按 标签说明配制或稀释）的整个过程。加速试验和长期试验的放置条件及最短所需时间见 下表。应保证长期试验进行全能涵盖所预期的货架寿命期。放置条件申报的最短时间期限长期试验：252C/60%RH5% 12个月加速试验：402C/75%RH5%6个月当加速试验中样品发生“显著性变化”时，需在中间条件如302C/60%RH5%下， 进行附加试验。加速试验中发生的“显著性变化”包括： 某批样品的含量比初始测定值低5 %； 任何特定的降解物超过了规定限度； pH值超出限度； 12粒胶囊或片剂的溶出度超出了规定限度； 外观或物理性质，如色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度 等不符合规定。如果在40C/75%RH条件下发生显著性变化，那么原注册申请书应该包括有30C/60%RH条件下正在进行的一年研究中最少6个月的数据，也应用上述相同的“显著性变 化”的标淮进行判断。在长期试验进行12个月以后，应以一个合适的试验周期继续进行 一段时间，以涵盖货架寿命期。在注册申请评估期间应向专家递呈进一步的累积数据。在批准后最初生产的三批制剂，假如与原注册申请的样品有差异，应该按批准了的 药物申请书中相同的稳定性试验方案再进行一次加速和长期稳定性研究。试验次数应有足够的试验次数，以便确定制剂稳定性特征。通常第一年每3个月试验一次， 第2年每6个月试验一次，以后每年试验一次。在合理前提下，可以使用矩阵法或括号法（参见术语汇编）。包装材料试验应该按上市时最终包装的要求进行，对未包装药品进行的附加试验可以成为强 力破坏性试验和包装评价的辅助资料，对另外相关包装材料的研究有助于确定最后包装。 评价稳定性资料的描述和评价应该采用系统评估法，包括必要的物理、化学、生物和微 生物的质量特征等，同时包括该剂型的特定性质（如口服固体剂型的溶出度）。至少对三批制剂进行稳定性研究，旨在建立起适合于以后所有在相同环境下，以相 同工艺生产的相同包装的样品的货架寿命和贮存条件。个别批号间变化的程度会影响将 来生产的产品在保质期内质量符合规范的可信度。对于随时间降低的参数的货架寿命，一个可接受的方法是确定平均降解曲线的95% 单侧置信限与规定的可接受的低限相交的时间。如果分析表明批间变异较小，最好将数 据合并进行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和零时间的截距进 行适宜的统计检验（如P值0. 25表示不存在显著性差异）。如果将几批数据合并评估 不适宜，总的复验期将取决于其中某批样品预期保持在可按受的合理范围内的最少时间。降解关系的性质将决定数据转换进行线性回归分析的必要性。通常这种关系可被表 达为算术或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（如有必要）的数据与 假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。有时数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的复验期 是合理的。在这种情况下，通常不必进行正式的统计分析，只对这种省略提供一个正当 的理由。特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据作有限的 外推到合适的失效日期。但是这是假定相同的降解关系在观察范围外也存在，因此外推 法在每次应用时，必须从降解机制、数学模型的拟合度、批次大小和支持性资料的情况 来判断其合理性。所有评估不仅要考虑含量测定，而且还耍考虑降解产物的量及其他适当的项目。如 必要应考察质量平衡、不同的稳定性和降解特性。应当提供适当的辅助性资料说明制剂按标签重新配制或稀释后的稳定性。说明/标签贮存温度范围可与相应国家或地区的要求一致。该范围应该以制剂稳定性评估为基 准。对不能冷冻的制剂尤其需要特别说明。不能使用像“自然条件”或“室温”这类的 术语。标签说明应能反映制剂稳定性特征。附件：术语和资料以下的术语是通用的，对其所作的定义是为了便于对指导原则的理解。加速试验：加速试验是通过使用超常的贮存条件采加速活性原料药或制剂的化学降解或 物理变化。它是正规的稳定性研究方案的一部分。这些数据除用于评估长期稳定性研究 外，也可以评估在非加速条件下更长时间内的化学变化以及评价在短期超过标签上注明 储存条件（如运输过程中可能遇到的情况）时的影响，加速试验研究的结果有时不能预示 物理变化。活性物质：活性组分，原料药，药用物质可以与赋形剂配方制成制剂的尚未组方的原料 药。括号法：这是一种稳定性试验方案的设计，按照这种设计，在每个规定的时间点，仅对 极端点的样品进行试验，例如容器中最大和最小的及（或）制剂规格中最大和最小的。这 种设计假定中间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定性来代表。在试验 各种规格的制剂时，括号法设计特别适用于其组成非常相近的制剂（如将相似的颗粒压成 不同片重的系列，或将相同组分填充于不同体积的空胶囊中所得到的胶囊系列）。在考察 内包装容器体积大小系列时，如果材质和闭塞物类型相同，也可使用括号法设计。气候带：根据常规的年度气候条件，将全球分为4个区。剂型：制剂通常含有一种药物成分，不一定必须与赋形剂结合的一种药物制剂形式，如 片剂、胶囊、溶液剂、乳剂等。制剂，成品：最终直接包装投放市场的制剂形式。赋形剂：在剂型配方中除原料药以外的其他成分。有效/有效日期：这是制剂容器或标签上的一个日期，在此日期内，某二批制剂只要储存 于规定的条件下，将保持符合其批准的货架寿命规范要求，在此日期以后该药不能再用。 正规（系统）研究：正规研究系指按照批准前的稳定性草案所进行的研究，此草案根据本 指导原则的原理而定。长期实时）试验：对原料药或制剂进行物理、化学、生物学和微生物学特性的稳定性评 价；研究的期限包含预期的货架寿命和复验期，这两种期限必须申报并印于标签上。质量平衡，物质平衡：将含量和降解产物测定位相加，以考察其是否接近初始值的100%， 同时应考虑分析方法的精密度。此概念是评价数据的一种科学方法，但并不适用于所有 情况。其用意在于确保含量测定的专属性、研究降解途径的完整性以及在必要时用已经 鉴定的降解产物来指示经特定机制降解的程度。矩阵化设计：这是稳定性试验方案的一种统计学设计方法。据此方法，在任一指定的取 样点，只需从总体样品中取出一部分进行测定。在随后的取样点，必须测定总体中不同 组的样品。此设计假定被测定样品的稳定性具有代表性。同一种制剂中样品的各种差异 应加以标明，如不同的批号、规格、大小不同的相同容器和闭塞物，在某些情况可能连 容器/闭塞系统也不同。在评价多个变量时，矩阵化设计能够涵盖省略的试验。因此矩阵的设计取决于被涵 盖和被评价的因素。由于设计的复杂性不能包括特殊的细节和逐个试验，因此如要采用 这个设计时，必须事先与药品管理机构讨论。但在任何情况下，在长期，试验的起点和 终点都必须检测所有批号的样品。平均动力学温度：确定温度的平均值时，可用JD. Haynes（J. Pharm. Sci . 60，927929, 1971）的公式来计算平均动力学温度。它高于算术平均温度，Haynes根据Arrhenius方 程推出了自己的公式。新化合物，新活性物质：尚未在有关国家或地区的药品管理机构作为新原料药物注册过 的物质。试生产规模：一种能代表和模拟正常生产规模生产原料药或制剂的规模。对于口服固体剂型，通常以正常生产规模的1/10或100000片（胶囊）作为最小试验 规模，应选择以上两种情况中规模较大者。主要稳定性数据：在与再试验日期相符的储存条件下，原料药置于预定的包装中所得的 稳定性数据。在与货架寿命相符的储存条件下，制剂置于预定的市售包装中所得的稳定 性数据。再试验日期：必须在这一天对原料药进行再测试，以保证其仍适合使用。复验期限：在这段时间内，只要原料药保存于规定的条件下就被认为其质量符合规范， 可用于生产相应的制剂。在此期限以后，这批药物必须再检测以考察其是否符合规范， 如符合就立刻使用。货架寿命，有效期：只要制剂在指定的容器或闭塞物中并在标签规定的条件下储存，制 剂在这段时间能符合批准的货架寿命规范。出厂规范：物理/化学、生物学和微生物学试验的综合要求，用于判断制剂是否可以出厂。 质控规范/货架寿命：原料药在其再试验日期前或制剂在货架寿命期内必须符合的物理、 化学、生物学和微生物学试验的综合要求。放置条件的允许范围：放置样品设备的温度和相对湿度的允许偏差。该设备必须能够控制温度在2C和相对湿度在5%RH范围内。在稳定性试验的放 置过程中，应监控实际温度和湿度。开门时可允许有短期的温湿度变动。申报者必须说 明由仪器失控所造成偏差的影响；如果断定这种偏差对稳定性结果有影响，要作出报告。 如果偏差超出范围（即土 2C和/或RH5%）24小时以上，应在研究报告中说明并评估其 影响。强力破坏试验（原料药）：这些研究是为了揭示原料药内在稳定性的特性，它是开发研究 的一部分。这些试验通常是在比加速试验更剧烈的条件下进行。强力破坏试验是为原料药提供强制的降解产物和降解机理资料而进行的试验。对有 限批次的原料药物进行的强力破坏试验能够包含销售过程中所遇到的剧烈条件。这些研究将揭示分子的内在稳定性特征如降解途径、鉴别降解产物，并为稳定性分 析方法的适用性提供依据。研究的方案取决于原料药及其制剂的类型。这种试验可以取一批样品进行，试验条件包括温度（高于加速试验温度10C递增如 50C、60C等）和相应的湿度（如75%或更高），并考察氧化和光解对原料药的影响以及其 溶液和悬浮液在广泛pH范围内水解的敏感性。这些研究的结果将作为整体资料的一部分呈报给药品管理机构。光照试验是强力破坏试验的一部分。（光照试验的标准条件仍在进一步的讨论中，将 在以后的ICH文件中说明。）众所周知，有些降解途径可能是复杂的，而且在强制条件下观察到的降解产物很可 能与加速试验或长期试验条件下形成的降解产物不一致。这种资料可用于建立和论证分 析方法。如果实际上这些降解产物没有形成，就不必检测它们。强力破坏试验（制剂）：光照试验是强力破坏试验的一部分（见单独的附件）。对于特定产 品（如计量给药的吸入剂和乳膏及乳剂）的特殊试验条件，可能要求附加其他的强力破坏 研究。稳定性的辅助资料：指主要稳定性资料外的其他资料，如原料药最初合成途径的批号、 小试的批号、没有成为市售处方的研究配方、相关的配方、非市售容器包装的药品、容 器试验结果的资料等稳定性资料，以及为其他支持分析方案、复验期或货架寿命和储存 条件提供依据的科学原理的资料。