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泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范文件名称药物临床试验方案设计规范文件编码JG-GF-001-01起草人审核人批准人批准日期颁发日期页数10生效日期执行日期药物临床试验方案设计规范目的：按照国家药物临床试验有关规定，制定药物临床试验方案设计规范，遵循专业原则和统计原则 , 确保试验方案设计的规范性和可行性。适用范围： 适用于药物临床试验机构及各专业组。设计规范：临床试验方案叙述了试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和试验完成的条件。2003 年 9 月 1 日国家食品药品监督管理局颁布实行新的药物临床试验质量管理规范，其中对临床试验方案作了规定。临床试验开始前应制定试验方案。该方案必须符合药品注册管理办法、药物临床试验质量管理规范，经过由申办者、主要研究者、统计学家和管理人员参加的临床协调会充分讨论，由主要研究者与申办者共同商定、修改完善并签字，报伦理委员会审批后实施。1. 临床试验方案设计应遵循的原则：1.1专业原则药物临床研究的任务是以志愿者或病人为对象，检验药物的安全性和有效性，并在对比的基础上评价其优劣。因此应遵循以下专业原则：必须符合医学伦理学要求；必须已有研究基础，确知该药对人体无严重不良反应；必须有明确的研究目的和具体的实施方案；必须有统一的检测指标，执行规程和研究进度；必须有统一的纳入标准， 排除标准，诊断标准，分型标准，疗效判断标准， 剔除（中途撤除）标准，不良反应监测项目， 紧急情况应变处理措施等。 在多中心研究时尤为重要。1.2统计原则重复：药物临床研究应有一定的重复例数。新的审评办法提出两项规定，即应符合- 1 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范统计学要求，同时又不得少于规定的最低例数。随机：随机是使干扰因素受到随机安排，减少偏因影响。近年主张应用分层分段均衡随机或对应均衡随机。对照：一般以典型药物或安慰剂为对照组，改变剂型者以原剂型为对照组。对照组应做到“同时、同地、同条件”，并使各组病人情况有良好的可比性。2. 临床试验方案设计的内容包括：2.1方案封面：药品名称、方案编号、试验方案题目、申办单位、试验负责单位、试验参加单位、试验方案设计起草、统计设计、讨论、审签、版本日期。2.2方案首页：目的是让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。所以在方案首页上方除写有“药期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。此外，首页上还应有申报主办者试验方案编号( 或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批件号 ) ；申办者单位名称；本次临床研究的负责单位；试验方案的设计者姓名；统计分析负责者；以及方案制定和修正编号与日期。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名、资格、地址、联系方式等，本次临床试验的临床监查员姓名。2.3方案目录：列出整个临床报告的内容目录和对应页码。2.4方案摘要：方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的（主要目的、次要目的）、有效性评价指标( 包括主、次要指标 ) 、安全性评价指标、受试者数量、给药方案、疗程和试验进度安排等。3. 缩略语表临床研究报告中所用的缩略语的全称。4. 方案正文：4.1临床试验的题目和立题理由。题目应体现试验药和对照药的名称，治疗适应症，临床试验的类期，设计类型和研究目的。如药与药对照治疗（病症）评价有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床试验。立题理由：简单介绍试验药品的研究背景，包括试验用药品的名称、 药物的组方 ( 处- 2 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范方组成、药效成分或部位 ) ；适应病症；临床前药理、毒理结论；国内外临床研究现状（剂型改变、适应症改变、给药途径改变）；已知研究结论（有效性、安全性）；已知对人体的可能危险与受益；研究的合理性，目标人群，治疗措施，研究时限等。4.2试验的目的和目标。在试验目的中，应明确提出能说明主要目的的主要指标，以及还能说明其它目的的次要指标。主要指标应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则和标准。主要指标数量应严加控制。 次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也需明确说明与定义。如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表就是由多个指标组成的，其总分就是一种复合指标。有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来，设定疗效综合指标（全局评价指标）。此时，该类指标往往有一定的主观成份，作为主要指标时应慎重。复习与研究药物主治病症有关的最新诊断标准，症状体征分级量化标准， 观察指标，疗效标准等文献资料。4.3 试验设计的类型、随机化分组方法及设盲水平。试验设计包括设计类型（平行、交叉、析因、成组序贯）；随机方法（完全、分层、区段、配对的随机分组）；盲法形式（双盲或单盲或开放）；试验中心（单中心或多中心试验）等。4.4确定受试者的入选标准、排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法。入选标准：用清单的方式列出拟参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可能以国际或国内最新执行的标准为准，各项标准尽可能有定量检验指标的上、下限）；病症病因、病程、分期、分型、分级的规定；入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准，如平均年龄、性别等。为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书亦应作为入选的标准之一。排除标准：根据试验药或研究产品、研究人群的合理性具体规定。以考虑安全性为主。包括：西医病症病因、病程、分期、分型、分级的规定；容易误纳入的病症；妊娠或- 3 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范哺乳期妇女；过敏体质或本药成分过敏者；合并心、脑血管，肝、肾造血系统等严重原发性疾病，精神病患者等。剔除标准：不符合纳入标准而被误纳入者；虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者，或无任何随访记录者；非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结果影响较大的药物影响有效性和安全性判断者；试验过程中非正常破盲的个别病例。受试者纳入方式：符合入选标准，且不属于排除标准；导入期（或清洗期）。受试者退出试验的条件和步骤： 过敏反应或严重不良事件者； 观察期间病情恶化者；受试者不愿继续者。中止试验的条件：发生严重安全性问题；药物治疗效果太差、甚至无效；试验方案有重大失误；申办者要求中止；药品监督管理部门要求中止。脱落病例标准： 发生严重不良事件、 并发症和特殊生理变化， 不易继续接受试验者；试验过程中自行退出者；因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例；资料不全、影响有效性和安全性判断者。4.5根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。规定治疗组与对照组的病例数量及其比例。样本含量应根据试验的主要目标来确定。样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、I 型和 II型错误概率等。当根据统计公式估算的样本含量低于新药审批办法中所要求的样本含量时，以药品注册管理办法为准。一般性原则，期100 对，期 300 例，期 2000 例。病例分配的具体方法，分层或区组随机，随机化数字的产生。因一次性进行随机分组和药物编码，要考虑到样本的脱落率，可在原样本数基础上增加20%的例数一并随机和编码。4.6试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。根据“同类”、“有效”的原则明确规定对照用药。根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药物和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药次数和时间、疗程及有关合并用药的规定（应明确规定治疗组、对照组病人除试验药物外，不得加用其它药物或治疗方法，以及其它控制可变因素的措施，如确因病情需要而加用其它药物或治- 4 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范疗方法，也应有严格的规定及详细记录）。对试验用药物包装及标签的说明应为：包装规格、包装标签（单包装、中包装、大包装、药物编号、临床研究批文号、药期临床研究用药、适应症、用法用量、规格、贮存、有效期、药物供应单位等）。4.7 拟进行的临床和实验室检查的项目、测定的次数等。实验室检查项目的方法、标准单位和正常值必须统一。观测项目：一般项目，如性别、出生年月、婚姻、民族、身高、体重等；女性患者的月经、生育史；要特别重视具有识别作用项目的设立，如就诊医院、病人编码、治疗药物编码等；应包括可做诊断、鉴别诊断的项目和指标；应有关于可供病情、病型、病期、病程判断及其它可能影响疾病的转归、预后因素的项目和指标；应有可供疗效判定的项目和指标；观测指标应是症状、体征、实验室检测的综合。规定指标的观察次数和观测时点。有关软指标的观测要建立科学的量化方法。特殊实验室检查项目，应说明所采用的具体方法，包括试剂来源，标本收集方法，应用的仪器类别、型号、测试程序和方法等。拟定临床医学评价方法、实验室操作的标准操作规程，质量控制的程序。提高观测一致性的措施要求。4.8试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。建立试验用药品登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件制度与管理程序，统一发放、规范登记、及时清点、专人保管、条件适宜、合理使用、如实记录。特别注意门诊试验病人的药物记录和分发。4.9临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。确定研究周期和研究活动安排。规定洗脱筛选期， 有效治疗期，药物结束后随访期的时间。规定各研究阶段的研究评估内容，填写CRF的内容，病例基本情况，有效性评价，安全性评价，必要的检查，药品发放。设计试验步骤工作流程图。随访：随访对象（治疗后到临床控制或显效的效果）；随访周期（停药后月）；随访指标（远期疗效；复发的时间、复发次数、复发情况；并发症发生率；死亡率）随访方法（上门、电话、就诊）。- 5 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范保障受试者依从性的措施：研究者应认真执行知情同意，使受试者充分理解试验要求，配合试验。免费试验用药、实验室检查、交通补助费采用药物计数法，监控受试者依从性。要求患者在随访时必须将剩余试验用药带来。依从性=实际用药量 / 应该用药量 100%依从性好： 80%120% 依从性差： 80% or大于 120%4.10 中止和停止临床试验的标准（条件），结束临床试验的规定和程序。一般地说，在治疗的任何阶段，下列原因需中止试验：与治疗无关的因素：不是因为疗效和不良反应，患者不合作或要求退出。 服药不依从，一周内的停药次数超过规定次数。其他疾病的发生或加重需中止试验。与治疗有关的因素：出现严重不良事件。病情加重或恶化。因疗效或不良反应受试要求退出。质量管理因素： 不按规定打开紧急密码信封。违反研究方案 ( 不满足入组标准，符合排除标准未排除，给予不正确的治疗或剂量，给予禁止的合并治疗等) 。4.11规定的疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。应采用现行公认的疗效判定分级和标准，在未有标准的情况下可参照有关专著、教材等的论述。疗效判定标准要与所进行的试验的目的密切相关。除制定总体疗效外，可对特征性的临床指征及实验室检测指标改善程度作组间比较。综合疗效评定一般分为： 临床痊愈、显效、进步、无效四级。注重显效以上的统计。若为特殊病种可根据不同病种分别制定相应的疗效等级。若无临床痊愈可能，则分为临床控制、显效、进步、无效四级。抗肿瘤药，其近期疗效可分为：完全缓解、部分缓解、稳定、进展四级，以完全缓解、部分缓解为有效。4.12 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。4.13 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归。定义根据临床前药理、 毒理实验及临床预试情况预测可能出现的全身性或局部性不良反应及程度，包括症状、体征、实验室有关指标（主要为三大常规、心肝肾功能等）。未列入观测表格的其它任何不良反应，一旦出现应详细记录。规定出现不良反应后可能采取的处理方法，严重时终止试验的标准。记录症状体征或实验室检查项目，发生时间，持续时- 6 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范间，程度，处理，与药物的关系等。注意：实验室检查项目超过正常值的20%判为异常。处理并发症的措施以及随访的方式和时间。不良事件的记录：填写“不良事件表”；因果关系判断（时间关系、是否已知、量效关系、重复出现、能否解释；肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关）。随访未缓解的不良事件，及时追踪、处理、记录、直至消失。严重不良事件的处理：及时、正确的处理或抢救治疗；如实记录；及时填写严重不良事件报告表；及时报告（24 小时内）省、自治区、直辖市药品监督管理局、国家食品药品监督管理局、申办者、伦理委员会；发生严重不良事件时，要由主要研究者拆阅应急信封，进行拆阅后的处理（被揭盲，作为脱落病例、详细记录揭盲的理由、日期并签字、通报监察员）。4.14 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。根据总随机表，建立试验药物的编码，并规定编码的保存方法以及紧急情况下何人破盲和破盲方法。设盲试验应在方案中表明破盲的条件和执行破盲的人员。在紧急情况下，允许对个别受试者破盲，了解其所接受的治疗，但必须在病例报告表上述明理由。4.15 统计分析计划、统计分析数据集的定义和选择。统计分析计划书 : 由统计分析负责人与主要研究者共同制订。统计分析数据的选择: 疗效评价数据集（全分析集、意向性分析集、符合方案集）、安全性分析数据集（SAFE） : 所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。统计分析内容：实际两组受试者入选数量；脱落和剔除病例情况（人口统计学和其他基线特征、依从性、疗效分析、安全性分析）统计分析方法统计分析报告书4.16 数据管理与数据可溯源性的规定。数据记录：包括病例报告表填写（及时、准确、完整、规范；数据修改规定；化验单粘贴要求）；病例报告表应与原始资料内容一致；病例报告表及原始资料的审核（每一受试者观察疗程结束后3 个工作日内；主要研究者审核签名）。数据监查：包括实施者（监查员、数据管理员）；监查内容（是否遵循试验方案；- 7 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范CRF 填写是否及时、准确、完整、规范；CRF与原始资料的内容应是否一致；数据有无错误或遗漏）；病例报告表传送流程（研究者填写；监查员监查；主要研究者审查；数据管理员核查）数据管理：录入前再次核查，形成疑问表；双份录入或校对录入；逻辑检查；数据锁定；一级揭盲：开出A、 B 组；统计分析；二级揭盲：开出试验组、对照组。4.17 临床试验的质量控制与质量保证。实验室的质控措施： 各试验中心实验室要建立实验观测指标的标准操作规程和质量控制程序；实验室主要仪器设备、检测方法应一致。研究者的培训：临床试验开始前，各试验中心负责人应组织研究者学习试验方案。临床试验的监查：专职监查员、监查计划。4.18 试验相关的伦理学。临床试验方案必须在伦理委员会批准后方可实施；试验前必须取得受试者的知情同意；试验结果对受试者利大于弊。4.19 临床试验预期的进度和完成日期。试验开始时间：方案经伦理委员会批准；三到位：试验用药品、研究文件、研究经费。临床中期协调会：根据试验进度及完成情况确定。临床试验完成时间。临床试验资料收集、统计及总结时间。4.20 试验结束后的随访和医疗措施。4.21.各方承担的职责及其他有关规定。规定临床试验的负责单位和参加单位的分工；申办者、研究者、监查员职责、论文发表规定。4.22.参考文献。4.23.申办者、研究者、监查员声明与签字。申办者声明我将根据药物临床试验质量管理规范规定，负责发起、申请、组织、资助和监查本项临床试验，特别对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供治疗的经济补- 8 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。申办者：法人代表签名：日期：年月日主要研究者声明我已收到研究者手册，我已知晓该研究药物的研究情况。我已被告知将及时收到更新的研究者手册。我已阅读过此方案，研究将根据赫尔辛基宣言和中国 GCP规定的道德、伦理和科学原则进行。我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。我将根据中国 GCP规定的程序，在所有受试者进入研究前，获取书面知情同意书。我将负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时及时得到适当的治疗。我知道正确报告严重不良事件的要求， 我将根据要求记录和报告这些事件。我保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入研究病例记录表。我将接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。我同意研究结果用于药品注册，公开发表。我将在研究开始前提供一份履历，呈送伦理委员会，并可能呈送药品监督管理部门。医院：主要研究者（签名）：日期：年月日监查员声明我已阅读过此方案。我将根据药物临床试验质量管理规范规定，认真履行监查员的职责：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、药物临床试验质量管理规范和有关法规。监查员签名 :日期：年月日参考文献：- 9 -泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范1、药物临床试验质量管理规范，2003 年。2、药物临床试验与GCP，田少雷编著，桑国卫审阅，北京大学医学出版社。3、江苏省药物临床试验法规、技术及实务操作高级培训班，JSFDA培训中心（ 2013年 9 月南京）。4、医院药物临床试验工作指南，李斌等编著，人民军医出版社。-10-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范附 1：注册分类第类国家食品药品监督管理局临床研究批件号：期临床试验方案方案编号： 版 本 号：版本日期： 年 月 日临床试验负责单位： 临床试验参加单位：统计单位 ：临床试验申办单位： -11-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范签 字 页我已阅读了此方案，方案编号及版本号： ，版本（版本日期：年月日），我同意此方案的内容，并同意按此方案进行临床研究。我将对此方案及相关内容保密。申办单位：申办方负责人（签字）：签字日期年月日临床研究组长单位：主要研究者（签字）：签字日期年月日统计单位 :负责人（签字）：签字日期年月日-12-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范临床试验参加单位医院研究者（签字）：签字日期年月日医院研究者（签字）：签字日期年月日医院研究者（签字）：签字日期年月日医院研究者（签字）：签字日期年月日医院研究者（签字）：签字日期年月日-13-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范目录方案摘要缩略语表 1、 研究背景 2、 国内外同类药的临床研究 3、 临床研究目的和观察指标4、 试验用药品5、 研究设计5.1方案设计依据5.2总体设计5.3研究人群受试者及研究例数入选标准排除标准5.4试验设计研究设计示意图随机化原则剂量确定依据研究药物给药方法及时间受试者终止和退出试验的标准中止试验的标准剔除标准6、 试验具体步骤7、 试验结束后随访评估8、 安全性评价8.1不良事件及评价-14-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范8.2严重不良事件的报告制度9、 试验用药品管理10、伦理规范及知情同意10.1 伦理规范10.2知情同意10.3应急措施11、 临床试验的质量保证11.1 对申办者的要求11.2 对研究者的要求12、数据处理及资料保存12.1 病历报告表（ CRF）12.2 建立数据库12.3 统计分析12.4 资料的保存13、临床试验进度14、研究单位及试验参加人员14.1研究单位14.2申办者15、参考文献-15-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范方案摘要研究题目：期临床研究试验药物名称：试验目的：试验方法：首要观察指标：次要观察指标：组别试验组对照组剂量设计及人数：入组标准：给药剂量受试者例数1.2.3.4. 根据研究者判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成排除标准：研究的伴随疾病；5. 怀孕期或哺乳期女性；6. 对研究药物过敏者；7. 入组前 4 周内参加过其它药物临床试验；8. 经研究者判断不适合使用本研究规定其他情况。剔除标准：1.2. 严重违反方案；-16-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范3.试验期间，受试者退出知情同意；4.不符合入组条件者；5.未按本研究方案规定的剂量、方法和疗程用药（但需观察药物不良事件）；6.疾病进展或患者死亡；7.试验结束后，受试者要收回与其有关的全部研究资料，不愿意与其有关的研究资料出现于试验结果中。1.在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物；终止标准：2.申办者要求终止试验（如经费原因、管理原因等） ；3.国家食品药品监督管理局或伦理委员会因某种原因勒令终止试验。给药方案：所有统计分析将采用统计分析软件编程计算。所有统计方法：的统计学检验均采用双侧检验， P 值小于或等于 0.05 将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95% 的可信度。预计试验开始时间： 年 月试验进度：预计完成入组时间： 年 月预计试验结束时间： 年 月版本编号：-17-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范缩略语表ANC中性粒细胞BP血压Cr肌酐CRF病例报告表BUN尿素氮DB直接胆红素dL分升EC伦理委员会g克/ 离心力GCP临床试验规范h小时Hb血红蛋白HR心率IB研究者手册ITT治疗意图IU国际单位SC皮下注射kPa千帕m分钟mg毫克ml毫升mm毫米PLT血小板RBC红细胞计数SAE严重不良事件SAP统计分析计划SBP收缩期血压TB总胆红素UNL正常上限WBC白细胞计数-18-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范本研究由 股份有限公司提出申报， 已经国家食品药品监督管理局 （SFDA ）批准，获得临床研究批件（编号： ）。现按照国家药品注册管理办法以及药物临床试验质量管理规范 （GCP ）和 药物的化学成份、 药动学、药效学、毒理学临床前研究资料， 以及 期和 期临床研究资料进行多中心 期临床试验， 特此制定本研究方案。1 研究背景药物是 公司研发的，用来 的首选药物。主要作用机理有： 。给药方法： 。药理特点： 。根据国家 CFDA 新药临床前研究指导原则的要求，股份有限公司组织多家单位完成了药物的临床前药效学和药理学研究，于年月取得了国家药品监督管理局颁发的“新药临床研究批件”（批件号：）。I 期临床结果：。1.1药物的分子结构及理化特性中文名：英文名：结构式：分子量：1.2药物 a 期试验结果试验设计及给药分组本试验采用单中心、随机、开放的剂量递增试验研究设计，试验过程分筛选期（第天 第天） 、给药观察期（第天 第天）、随访期（第天 第天）。入组例健康受试者，男女各半，随机进入以下个剂量组进行注射给药：、 g/kg 。预计入组例健康受试者，每一受试者只接受一个剂量组的试验，不再参加其它剂量组的试验。从初始试验剂量开始试验，剂量逐步向上递增；在完成前一剂量组并在天的观察期中得出安全的评估结论后，才开展下一剂量组的试验；在剂量递增过程中若出现了-19-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范例或例以上剂量限制毒性，虽未达到预定的最大剂量，亦应终止试验；在达到预定的最大剂量时，虽未出现剂量限制毒性，亦应结束试验。评价标准耐受性与安全性观察指标包括：。药代动力学评价：。药效动力学评价：。统计分析统计分析人群：安全性分析集（ Safe Aanlysis Set ，SAS ）包括所有经随机化分组，至少服用一次研究药品， 且具有用药后安全性评价数据的受试者； PK/PD 分析集包括所有经随机化分组，至少使用一次研究药品、且具有用药后 PK/PD 评价数据的受试者，构成本研究的 PK/PD 分析集。 PK/PD 分析集用于 PK/PD 分析。采用描述性统计学方法对每个给药方案中基线的结果和每个计划时间点与基线结果比较的改变进行总结。 定量指标采用定量指标的基本统计描述方法进行描述， 计算算术均数、标准差、中位数、最小值、最大值。定性指标计算相应分类下的例数及百分数。采用配对t 检验前后比较，组间变化值的比较采用趋势性检验。血药浓度数据的计算包括非房室模型的计算采用版（Pharsight 公司）；通过 Watson LIMS （Thermo, Inc. ）软件对标曲 OD 值进行 Logistic 四参数拟合，获得标准曲线方程， 并计算未知样品 HHPG-19K 浓度值。用 Origin5.0 软件（MicroCal Software,Inc. ）绘制血药浓度 -时间曲线；数据的准备、描述、和统计分析，将采用SAS ? 软件 9.1版本实行。试验结果耐受性试验结果：研究中共设个剂量组，入组及完成例受试者，无剔除和自动退出病例，其中例受试者出现不良事件，占总人数的% ，由低至高剂量组的发生人数分别为例 ( %)，例 ( %)，例 ( %)。发生不良事件共计例，包括例（ % ），例（ % ）。在发生的例不良事件中，例不良事件与-20-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范试验用药物可能相关， 例与试验用药物可能无关； 按照试验方案进行严重程度分级后， 1 级不良事件有例， 2 级有例， 3 级有例。药代动力学试验结果：健康志愿者单次给予，g/kg 药物后，药物在人体内的暴露水平随给药剂量的增加而增加，全身清除率逐渐下降，g/kg 组达峰时间明显延后，暴露水平呈非线性增长，清除率显著降低，结果表明在研究剂量范围内呈现剂量依赖的非线性药代动力学特征。各剂量组未端相t1/2 无显著差别 (P 0.05) 。药效学动力学试验结果：结论试验用药物在健康受试者中给药剂量达到g/kg 时仍具有较好的耐受性，且不产生耐药性抗体；药物在人体内的暴露水平随给药剂量的增加而呈非线性增长，清除率随剂量增加而明显降低，表现出剂量依赖的非线性药代动力学。各剂量组未端相t1/2 无显著差别 (P 0.05) 。推荐、 g /kg 为 b 期临床研究的推荐剂量，以进一步考察其疗效和安全性。1.3药物 b 期试验结果1.4药物期试验结果2 国内外同类药的临床研究3 药物的临床研究目的和观察指标本研究采用股份有限公司生产的，在患者中开展期临床研究，达到下面的研究目的：。本研究主要观察指标为：。本研究次要观察指标为：。4 试验药品4.1 药品名称和来源4.2 药品规格和性状-21-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范4.3 保存条件4.4 使用方法5 研究设计5.1 方案设计依据药品注册管理办法药品临床试验质量管理规范化学药物临床药代动力学研究技术指导原则5.2 总体设计采用多中心、随机、开放、阳性对照研究研究设计。本研究将以患者为研究对象，比较的临床有效性和安全性。患者按照如下计划接受研究药物：。5.3 研究人群受试者及研究例数本期临床试验将纳入例患者作为研究对象， 随机分入不同剂量的组或对照组接受治疗。具体分组如下：组别试验组对照组给药剂量受试者例数入选标准1) 2) 年龄 1870 岁；3) 主要器官功能正常，符合如下标准A. ；B. 血常规检查需符合：C. 肝功能、生化检查需符合以下标准：-22-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范a ALT 和 AST 1.5ULN ；b TBIL 1.5ULN ；c 血肌酐 1.5ULN 。4) 育龄妇女必须在入组前天内进行妊娠试验（血清或尿液） ，且结果为阴性，并且愿意在试验期间采用适当的方法避孕；5) 经研究者判断，能遵守试验方案；6) 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书；排除标准1) 2) 根据研究者判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病；3) 怀孕期或哺乳期女性；4) 入组前 4 周内参加过其它药物临床试验；5) 对研究药物过敏者；6) 经研究者判断不适合使用本研究规定其他情况。5.4 试验设计研究设计示意图试验组用药筛选期临床观察期对照组用药第 - 天第天第天随机化原则本试验采用最小随机化原理实施中央随机化分组。中央化随机分组系统采用提供的中心化随机分组系统，参加本试验的各试验中心研究人员在筛选出每一例合格受试者后，登录随机系统，填写筛选资料，获取随机号及相应试验药物，受试者接受系统指定的药物进行试验。-23-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范剂量确定依据1） 期临床研究结果：2）国外同类药期临床研究结果：综合上述结果，在本期试验中选择给药剂量。研究药物：通用名：商 品名 ：规 格： 生产企业：给药方法及时间本研究为多中心、随机、双盲、双模拟、对照试验设计。分为试验组和对照组。通过中心化随机，获得随机号码，被分入不同的组别。患者按照如下计划接受研究药物：受试者终止和退出试验的标准研究者决定的退出退出试验是指已经入选的受试者在研究过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，研究者决定该病例退出试验。1）试验用药物的使用与试验方案不符；2）发生严重不良事件，研究者判断不适宜继续接受试验的受试者；3）受试者依从性差，影响试验结果判定者。如研究过程中，服用其他药物或有吸烟、饮酒、饮用含咖啡因饮料等行为者；4）研究者认为受试者具有其他不能继续参加试验的因素；5）受试者试验过程中出现疾病进展。-24-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范受试者自行退出试验受试者不愿继续参加临床试验，根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确退出试验，但不再接受用药及检测而失访（也属于退出，或称脱落）。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：对某些不良事件感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因等。对终止和退出试验的受试者的处理：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期和随访周期的受试者，均作为脱落个例。对脱落的受试者，应保留其病例报告表，并以最后一次的检测结果转接为最终结果，对其耐受性和不良反应进行全数据分析：1）脱落的受试者应视为该受试者已经完成试验，研究者应在征得受试者同意后采取登门、预约随访、电话、电子邮件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录试验用药品的反应、完成所能完成的评估项目。2）因不良反应而退出试验个例，研究者应对受试者进行随访直到不良反应已经被解决或明确的正在被解决。3）脱落个例均应妥善保存有关试验资料，即作留档，也是进行全分析集统计所需。终止试验的标准终止试验是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。试验终止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。提前终止临床试验应及时通知研究各方。1) 在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物。2) 申办者要求终止试验（如经费原因、管理原因等）。3) 国家食品药品监督管理局或伦理委员会因某种原因勒令终止试验。中止试验的标准中止试验是指在临床试验过程中，暂时停止试验，并不是停止全部试验。中止试验的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。中止临床试验-25-泰州市人民医院药物临床试验机构资格认定试验设计技术要求规范应及时通知研究各方。如试验方案的重大变更会严重危害受试者安全，在未获得伦理委员会批准前应中止临床试验。剔除标准资料统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断个例是否剔除。出现下列情况之一，统计人员和主要研究者应依据受试者完成试验的程度和退组原因等因素综合判断是否将此受试者剔除，不再纳入最终统计，并作出相关说明。1）严重违反方案。2）试验期间，受试者退出知情同意。3）不符合入组条件者。4）未按本研究方案规定的剂量、方法和疗程用药（但需观察药物不良事件）。5）疾病进展或患者死亡。6）试验结束后，受试者要收回与其有关的全部研究资料，不愿意与其有关的研究资
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