高血压五项指标的生理功能分泌调节及临床意义

高血压五项指标的生理功能、分泌调节及临床意义（一）：下丘脑垂体肾上腺皮质（HPA）轴：机体应激时，通过HPA轴释放促肾上皮质激素释放激素(CRH)，后者使垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH作用于肾上腺皮质使其释放糖皮质激素。糖皮质激素又反馈克制下丘脑、垂体释放肽类激素，以达到自稳作用。HPA轴的紊乱会导致皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、先天性肾上腺皮质增生等肾上腺疾病，引起继发性高血压。因此检测HPA轴对继发性高血压的诊断有重要的意义。图2：下丘脑垂体肾上腺皮质（HPA）轴1：促肾上腺皮质激素：ACTH是脊椎动物脑垂体分泌的一种多肽类激素，它能增进肾上腺皮质的组织增生以及皮质激素的生成和分泌。ACTH的生成和分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的直接调控。分泌过盛的皮质激素反过来也能影响垂体和下丘脑，削弱它们的活动。ACTH是一种含39个氨基酸的多肽，分子量为4500。ACTH分子上的1-24位氨基酸为生物活性所必需的，25-39位氨基酸可保护激素，减慢降解，延长作用时间。多种动物的ACTH前24位氨基酸均相似，因此，从动物（牛、羊、猪等）腺垂体提到的ACTH对人有效。ACTH的分泌呈现日节律波动，入睡后ACTH分泌逐渐减少，半夜最低，随后又逐渐增多，至觉醒起床迈进入分泌高峰，白天维持在较低水平，入睡时再减少。由于ACTH分泌的日节律波动，促糖皮质激素的分泌也浮现相应的波动。ACTH分泌的这种日节律波动，是由下丘脑CRH节律性释放所决定的。ACTH 增高可见于原发性肾上腺皮质功能减退症、异位ACTH综合征、库欣病、Nelson综合征、先天性肾上腺皮质增生症、遗传性肾上腺皮质对ACTH不反映综合征、周期性ACTH、ADH分泌增多综合征、其她（如手术、创伤、休克、低血搪等均可使ACTH分泌增多）。ACTH 减少可见于垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质腺瘤或癌、单纯性ACTH缺少综合征、医源性ACTH减少等。ACTH检测的临床意义l 鉴别皮质醇增多症，判断下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能状态 肾上腺皮质肿瘤患者血皮质醇增高，而血ACTH水平极低； 垂体依赖性皮质醇增多症，ACTH常轻度升高； 异位ACTH综合征：ACTH含量明显增高，见于恶性肿瘤； 还可作为异位ACTH肿瘤手术、放疗、药物治疗的疗效观测、病情转归以及复发的指标。l 鉴别肾上腺皮质功能不全 原发性肾上腺皮质功能减低和先天性肾上腺皮质增生，ACTH含量增高； 下丘脑或腺垂体功能减低所致继发性肾上腺功能不全，则ACTH含量下降。2：皮质醇皮质醇，也可称为“氢化可的松”，是肾上腺在应激反映里产生的一种糖皮质激素。它的生理功能涉及调节碳水化合物的代谢和电解质和水的分布。同步，皮质醇尚有免疫克制和抗炎的作用。在正常人体内，皮质醇的分泌最后是由中枢神经系统来控制的。应激（例如：受伤、禁食、手术、考试等）促使下丘脑释放促肾上腺皮质素释放激素 （CRH）。 CRH与垂体前叶的受体结合，刺激促肾上腺皮质激素（ACTH)的释放，ACTH作用于肾上腺皮质，增长皮质醇的合成和分泌。皮质醇通过血流可以作用于下丘脑和垂体，对CRH和ACTH的分泌起负反馈调节作用，同步作用于靶组织发挥生理作用。整个调节系统是一种封闭的环。血液中皮质醇水平昼夜变化，最高水平出目前上午，最低水平出目前半夜或者入睡后的3-5小时。昼夜更替的信息由视网膜传递给下丘脑的视交叉上核。但是，新生儿却没有这种昼夜的变化，而在出生后的2个星期到9个月之间开始这种昼夜变化。血清皮质醇水平的变化一般和不正常的ACTH水平，抑郁，心里应激有关，同步也涉及某些应激因素如低血糖，疾病，发热，创伤，手术，疼痛，强体力活动，极端温度。怀孕和雌激素治疗可以明显的提高皮质醇的水平，其她某些刺激例如严重的应激也会增长皮质醇的分泌。皮质醇增高见于： 妊娠、口服雌激素或避孕药者可因皮质类固醇结合球蛋白结合力增长而至皮质醇增高。 功能性肾上腺疾病、库欣综合征患者，血皮质醇明显升高，昼夜节律消失，下午和晚上无明显减少。 觉得ACTH肿瘤患者垂体前叶功能亢进时，血皮质醇升高。 多种应激状态，如创伤，手术，寒冷，心肌梗塞可临时升高。皮质醇减少见于： 原发性或继发性肾上腺皮质功能减退者，如阿狄森病、肾上腺结核、肾上腺切除。 垂体前叶功能低下等。检测皮质醇，可以直接检测肾上腺的功能状态，同步可以间接观测垂体的功能状态。3：ACTH、皮质醇节律变化ACTH和皮质醇的分泌均呈现日节律波动，入睡后ACTH和皮质醇分泌逐渐减少，半夜最低，随后又逐渐增多，至觉醒起床迈进入分泌高峰，白天维持在较低水平，入睡时再减少。ACTH和皮质醇的节律异常提示机体肾上腺或垂体发生病变： 库欣氏病：垂体ACTH分泌过多伴肾上腺皮质增生。 异位ACTH综合征：垂体以外肿瘤分泌大量ACTH、伴肾上腺皮质增生 异位CRH分泌综合征 不依赖ACTH的库欣综合征，如：肾上腺皮脂腺瘤，肾上腺皮质癌，原发性色素结节性肾上腺病，大结节性巨大肾上腺病 假性库欣综合征，外源性皮质醇增多症等综上所述：ACTH和皮质醇的节律测定以及联合检测用于评价下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能与否正常，根据相应的激素水平及节律判断疾病类型，指引临床医生对疾病进行治疗。表3：下丘脑垂体肾上腺皮质轴异常提示疾病促肾上腺皮质激素（ACTH）异常皮质醇（Cortisol）原发性皮质醇增多症 (库欣综合征)继发性皮质醇增多症(垂体或异位瘤, 库欣氏病)继发性低皮质醇症 (垂体肿瘤,席汉综合症)原发性低皮质醇症(阿狄森氏病, 纳尔逊氏综合征)（二）：肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统：肾素、血管紧张素、醛固酮三者是一种相连的作用系统，称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统，通过对血容量和外周阻力的控制，调节人体血压、水和电解质平衡，来维持机体内环境恒定。当血压减少时，肾脏开始分泌肾素，肾素可以使血管紧张素原转化为血管紧张素，并在血管紧张素转化酶的作用下生成血管紧张素。血管紧张素使血管收缩，导致血压升高，同步也可作为效应分子刺激醛固酮的释放，醛固酮有保钠排钾的作用，能引起血压增高，导致高血压。因此检测RAAS指标对高血压的诊断有重要的意义。图3：肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统1：肾素肾素是肾小球旁器、球旁细胞释放的一种蛋白水解酶。肾素前体由406个氨基酸构成，其中涉及两个前片段，分别为20和46个氨基酸。成熟的肾素涉及340个氨基酸，分子量为37KD。肾素释放受多方面因素的调节，当动脉血压减少，循环血量减少时，入球小动脉的血压和血流量均减少，对入球小动脉的牵张刺激削弱，激活了管壁的牵张感受器，增进 球旁细胞释放肾素。同步，肾小球滤过率随肾血流量减少而减少，流过致密斑的钠离子浓度减少，致密斑被激活，转而增进球旁细胞释放肾素。球旁细胞受交感神经支配，交感神经兴奋，增长肾素释放。肾素经肾静脉进入血液，能催化血浆中的血管紧张素原（在2球蛋白中）转变成血管紧张素 （10肽），血液和肺组织中的转换酶使血管紧张素降解为血管紧张素（8肽），后者可被氨基肽酶水解为血管紧张素（7肽）。这三种血管紧张素均有生物 活性，其中血管紧张素、的生物活性较强，而后者在血中的浓度较低，故以血管紧张素的生物活性最强。血管紧张素原和转换酶等常常存在于血浆中，肾素的释放是决定血浆中血管紧张素浓度的核心性条件。筛查原发性醛固酮增多症(PHA)最常用的措施是计算血浆醛固酮浓度和血浆肾素活性的比，即 PAC/PRA。由于PRA得检测需要特殊的样本前解决过程，因此检测时间很长，同步由于存在大量的纯手工操作，因此不同实验室和不同产品之间的成果反复性和一致性比较差。不同PRA检测的下限差别比较大，因此，不同检测的cut off值差别很大。PRA检测的价值和实用性受到了挑战。而检测血浆中肾素浓度(PRC)的系统可以克服这些局限性。有文献研究表白，用于筛查原发性醛固酮增多症时，同老式的醛固酮(pmol/L)/ /PRA (ng/mL/h)不小于750相比，当病人的醛固酮(pmol/L)/PRC(microIU/mL)不小于35，即醛固酮（pg/ml）/ PRC（pg/ml）不小于67，同步醛固酮浓度不小于110pg/ml时，可以达到100%的敏捷度和93%的特异性。 肾素检测一般的临床意义有：应用于诊断由于肾动脉狭窄导致的高血压或肾血管性高血压，大概10%的成年人存在高血压的症状，肾动脉狭窄是一部分高血压病人的重要病因。：协助临床医生决定与否进行肾血管的影像学研究 。：对于诊断原发性醛固酮增多症具有重要的意义。：可觉得原发性高血压病人心血管系统的并发症的发生提供有效的信息。对于某些肾上腺功能低下并采用类固醇激素替代治疗的病人，当治疗效果充足时，肾素水平正常，当治疗效果局限性时，肾素水平过高。2：血管紧张素血管紧张素是一种可以收缩血管升高血压的多肽。它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一部分。许多降血压药物以血管紧张素为靶分子。血管紧张素也可以刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮增进远端肾单位的钠潴留，同步也可以升高血压。血管紧张素来自于它的前体分子血管紧张素原，由肝脏产生。血管紧张素被血管紧张素转化酶(ACE)切除C端的两个氨基酸残基后，转化为血管紧张素，ACE重要存在于肺的毛细血管。血管紧张素可以发挥内分泌、旁分泌和胞分泌的作用。血管紧张素可以被血管紧张素酶转化为血管紧张素。在外周血中，血管紧张素的半衰期一般为30秒左右，在组织中，它的半衰期一般为15-30分钟。血管紧张素是一种10肽，可以被多种酶切割为4种多肽片段，分别为血管紧张素(Ang 1-8), 血管紧张素(Ang 2-8), 血管紧张素(Ang 3-8)和血管紧张素1-7(Ang 1-7)。Ang1-7可以被进一步降解为一种无活性的5肽片段Ang 1-5。血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节血压的一种直接作用物质。同步，A也可以作为促生长因子直接增进血管内皮细胞的增生。近来的研究发现，A直接和血管内皮细胞增生，血管狭窄和动脉血管阻力增长有直接关系。因此，A的检测被越来越注重，用于高血压的诊断和治疗效果的检测。摄取ACEI后，活性肾素和A的水平会立即升高，同步伴有血浆A水平的减少。因此，短期内血浆A的水平体现了RAS系统的对ACEI的一种调节和适应过程。长期ACEI的治疗一般会伴有血浆A水平的反弹。这也许重要是由于A的其她合成途径的代偿升高。A的水平反弹提示，在高血压的长期治疗过程中，要对A的水平进行持续和不间断的监测。A的检测是一种非常有协助的工具，可以监测药物的作用和效果，评价疗效。同步对于充血性心力衰竭的治疗可以起到较好的评价和指引作用A具有增强血管收缩能力和提高血压的功能，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要物质，在机体的血压、水和电解质平衡的调节上起着重要作用。血浆中A含量的测定，可为多种高血压和肾脏疾病分型与诊断提供根据。对肺水肿的兵病理分析及临床分期也有一定的意义。血浆A水平升高常用于原发性醛固酮增多症、血容量的减少（如出血、肾上腺功能低下、利尿剂治疗）、单侧肾动脉狭窄、原发性高血压、充血性心力衰竭等。血浆A水平减少，常用于原发性高血压低肾素型、血容量的增长（高盐饮食、类固醇治疗等）、原发性醛固酮增多症、肾上腺皮质功能亢进、甲状腺功能低下、17-羟化酶缺少症、糖尿病等。3：醛固酮醛固酮是由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质激素，重要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增长对钠离子的重吸取和增进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管，增进氢离子的排泄，酸化尿液。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，其进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点互相作用，调节特异性mRNA转录，最后合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增长，从而导致对Na+的重吸取增强，对水的重吸取增长，K+的排出量增长。醛固酮通过调节肾脏对钠的重吸取，维持水平衡。醛固酮的分泌，是通过肾素血管紧张素醛固酮系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，醛固酮分泌增长，使肾脏重吸取钠增长，进而引起水重吸取增长，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸取钠水减少，细胞外液容量下降。血钠减少，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增长。醛固酮的临床增高常用于如下几种状况： ：生理状况下醛固酮增多：低盐饮食、大量钠离子丢失、钾摄入过多可致醛固酮分泌增长；妇女月经的黄体期，妊娠后期可见醛固酮增高；体位变化，立位时升高，卧位时减少，故测定醛固酮时要固定采血方式。 ：原发性醛固酮增多症：如肾上腺醛固酮瘤，双侧肾上腺皮质增生，分泌醛固酮的异位肿瘤等患者。由于醛固酮分泌增长，导致水、钠潴留，血容量增长，临床体现为高血压和低血钾综合征。 ：继发性醛固酮增多症：见于充血性心力衰竭、肾病综合征、腹水性肝硬化、Bartter综合征、肾血管性高血压、肾素瘤和利尿剂使用等。其特点是血浆肾素活性升高，血管紧张素和醛固酮分泌增多，临床体现为浮肿，高血压和低血钾等。 ：长期口服避孕药，雌激素类药物，可增进醛固酮分泌。 醛固酮的临床减少常用于如下几种状况：肾上腺皮质机能减退，如阿狄森病。 ：服用某些药物，如心得安、甲基多巴、利血平、可乐宁、甘草和肝素等以及过多输入盐水等状况可克制醛固酮分泌。 ：选择性醛固酮减少症、先天性原发性醛固酮减少症。4：RAAS系统卧位立位节律变化正常人体内的RAAS系统具有体位的明显变化，一般取立位时血液内肾素、血管紧张素、醛固酮含量明显上升，大概为卧位时的两倍。因此检测RAAS系统体位的变化也是鉴别多种疾病的重要手段。卧立位实验是通过下述原理进行的，正常人在隔夜卧床，上午8时血浆醛固酮值约为10-160pg/ml，保持卧位到中午12时，血浆醛固酮浓度下降，和血浆皮质醇浓度的下降相一致；如取立位时，则血浆醛固酮上升，由于站立后肾素-血管紧张素升高的作用超过ACTH的影响。特发性醛固酮增多症患者在上午8时至12时取立位时血浆醛固酮上升，并超过正常人，因素是患者站立后血浆肾素有轻度升高，加上此型对血管紧张素的敏感性增强；肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤者，卧位醛固酮水平明显高于正常，肾素-血管紧张素水平明显低于正常，立位2小时后醛固酮较前减少，肾素-血管紧张素较前无明显变化，由于患者肾素-血管紧张素系统受克制更重，立位后也不能升高；肾素反映性腺瘤，由于站立位所引起的血浆肾素变化使血醛固酮明显升高，因此立位后肾素、血管紧张素、醛固酮较前升高。肾素、血管紧张素、醛固酮的联合检测可用于原发性高血压的分型诊断，临床上一般根据原发性高血压患者肾素水平的高下分为三类：高肾素型，低肾素型和正常肾素型。（见：五、原发性高血压）。表4：RAAS系统异常及药物对RAAS系统的影响临床肾素A醛固酮肾血管性高血压 N/ N/ N/肾素分泌性肿瘤嗜铬细胞瘤原发性醛固酮增多症高肾素原发性高血压低肾素原发性高血压N正常肾素原发性高血压NNN糖皮质激素治疗受体阻滞剂治疗 N/利尿剂 ACEI治疗 N/雌激素治疗此外，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统和下丘脑一垂体一肾上腺皮质(HPA)轴密切有关，由于：(1)、促肾上腺皮质激素(ACTH)是皮质醇和醛固酮共同的激发物；(2)、皮质醇的释放，受盐皮质激素受体激动剂的克制；(3)、血管紧张素促使下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和抗利尿激素；(4)、RAAS系统和ACTH是两个共同调节醛固酮分泌的激素系统。因此肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统和下丘脑一垂体一肾上腺皮质(HPA)轴联合检测分析可鉴别判断由RAAS系统异常和HPA轴异常所导致的多种疾病。表5：RAAS系统与HPA轴联合检查异常提示疾病疾病肾素醛固酮皮质醇K+(血清)原发性醛固酮增多症N肾素分泌性肿瘤 N/ N/假性醛固酮增多症（Liddle综合征）N地塞米松可克制醛固酮增多症N N/醛固酮缺少症 N/N原发性低皮质醇症（阿狄森氏病）低肾素性醛固酮减少症 N/N假性醛固酮减少症（Cheek-Perry综合征）N继发性醛固酮增多症（巴特综合征）N肾血管性高血压 N/ N/ N/利尿剂 N/充血性心力衰竭 N/肝病 N/肾病 N/皮质醇增多症（库欣综合征） N/ N/肾上腺功能不全