非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver desease NAFLD）是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征。NAFLD疾 病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis NASH） 和脂肪性肝硬化三种主要类型。流行病学NAFLD常合并肥胖和或2型糖尿病、高脂血症。NAFLD的发病率和严重程度和肥胖 明显相关，肥胖者NAFLD发病率增高4.6倍，躯干性肥胖也是NAFLD重要危险因素。 发病机制NAFLD是遗传一环境一代谢应激相关性疾病，与胰岛素抵抗及其相关的代谢综合症和遗传 易感性密切相关。二次打击学说：初次打击主要为胰岛素抵抗，各种病因所致的NAFLD几 乎普遍存在胰岛素抵抗现象。胰岛素抵抗通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细 胞脂肪储积，并诱致对内外源性损害因子敏感性增高；二次打击主要为反应性氧化代谢产 物增多，导致脂质过氧化和细胞因子、线粒体解耦联蛋白一2、以及Fas配体被诱导活化， 进而导致脂肪变性的肝细胞发生炎症坏死。肠道系统发酵产生的乙醇、内毒素、肝毒药物、 缺氧、肝脏CYP2E1表达增强，以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为二 次打击参与NASH的发病。一、 病因与分类1. 原发性NAFLD营养过剩致体重增长过快和体重过重，肥胖，糖尿病、高脂血症等 代谢综合症相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝2. 继发性NAFLD营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物毒物中 毒所致的NAFLD。肝脂肪变的分期1级：33%肝细胞脂肪变2级：33%66%肝细胞脂肪变3级：66%肝细胞脂肪变脂肪性肝炎的分级1级：轻度脂肪变：大泡性为主，小叶内脂变的肝细胞66%。气球样变：偶可见到（腺泡三区肝细胞）小叶内炎症：低倍镜下可见1一2个炎症灶，为散在性和轻度急性（多形核）炎症，偶 见慢性炎症（单个核细胞）汇管区炎症：无或轻度9多为慢性炎症）2级：中度脂肪变：通常为混合性肝细胞脂肪变，累及33%以上的肝细胞。气球样变：腺泡三区肝细胞易见气球样变。小叶内炎症：低倍镜下可见3 4个炎症灶，主要为多形核白细胞浸润，伴窦周纤维化 和轻度慢性炎症。汇管区炎症：轻或中度3级：重度脂肪变：小叶内66%以上的肝细胞脂肪变（全腺泡性），通常为混合性。气球样变：明显，腺泡三区肝细胞尤其严重。小叶内炎症：低倍镜下可见4个以上炎症灶，在气球样变和窦周纤维化的3区有多形核 白细胞聚集。汇管区炎症：轻度或中度。纤维化的分期1期：局限性或广泛性3区静脉周围、窦周或细胞周围纤维化。2期：以上病变+局限性或广泛性门脉周围纤维化。3期：局限性或广泛性桥联纤维化。4期：肝硬化。NASH是单纯性脂肪肝发展为肝纤维化和肝硬化的中间阶段，是NAFLD的限速步骤。临床表现好发于50 60岁中老年，NASH尤其多见于女性、2型糖尿病、肥胖症和高脂血症者。 一般无症状，无痛性肝肿大为其常见体征。血清转氨酶轻至中度升高常为NAFLD被发现的 唯一实验室检查异常。AST/ALT常小于1,两者比例大于1 （但多不超过1.3）常表明NASH 严重或已进展为肝硬化。ALPGGT可轻度升高，血清胆红素和白蛋白以及吲噪氤绿清除率 一般正常。血清甘油三酯、葡萄糖、胰岛素、尿酸水平常升高，并常伴有胰岛素抵抗。诊断与鉴别诊断（1）NAFLD的高危人群肥胖症、2型糖尿病、体重增长过快、体重急剧下降、与胰岛素抵抗有关的特殊综合症、 先天性脂质代谢异常、全胃肠外营养、再次喂养综合症、应用胺碘酮、硫氮卓酮、三苯氧 胺皮质类固醇者以及无其他原因可解释的无症状性血清ALT持续增高、持续性肝肿大和放 射影像学发现的脂肪肝患者，均应怀疑NAFLD的可能性。（2）NAFLD的诊断程序对于怀疑有NAFLD者，首先，通过无创性放射/影像学检查明确有无脂肪肝；其次，排 除过量饮酒的可能；第三，排除导致脂肪肝的特定肝病；第四，排除特定原因引起的继 发性NAFLD；最后考虑诊为NAFLD，任何一个步骤有困难均可通过肝活检协助诊断。1. 明确脂肪肝的诊断2. 排除酒精性肝病3. 排除其他可致脂肪肝的特定肝病4. 明确NAFLD的病因5. 判断NAFLD的类型（3 ）肝活检在NAFLD诊断中的作用（4）诊断与临床分型标准NAFLD诊断标准：B超和（或）CT有弥漫性脂肪肝的典型表现或肝组织学所见视野内 1/3以上肝细胞大泡性为主的脂肪变令人信服的极少或从不饮酒的证据（每周饮酒 折含乙醇量40g血清HbsAg，HBV DNA，HCV RNA阴性排除Wilson病、糖原累积 病、自身免疫性肝病等特定肝病。原发性NAFLD的诊断尚须排除可导致继发性NAFLD 的常见病因。NAFLD的临床分型标准：符合前述NAFLD诊断标准，不同时间两次肝功能生化指标基本 正常，或（和）肝活检斤发现肝细胞大泡性脂肪变，而不伴有炎症、坏死和纤维化者为 单纯性NAFLD；而血清ALT高于正常值上限1.5倍，持续时间大于4周，并可排除其他 肝损害可能，或（和）肝活检所见大泡性为主的脂肪变气球样变+小叶内炎症细胞浸润 则为NAFLD。非酒精性脂肪性肝硬化的诊断则需符合肝硬化的诊断标准，既往或目前仍 有NASH征象者，并排除其他肝硬化前期病变可能。治疗目前尚无治疗NAFLD特效药物，现主要依据患者的具体病情采取个体化的三阶梯治疗方 案。第一阶梯为基础治疗适用于各种类型的NAFLD。改变生活方式，如节食、运动、 禁烟、戒酒去除病因和诱因，停用肝毒药物和避免接触肝毒药物，并纠正可能存在的 肠道菌群失调控制原发基础疾病或伴随疾病，旨在通过上述措施减少肝脏脂肪含量促 进脂肪肝消退。第二阶梯为保肝药物辅助治疗，主要用于NASH患者，旨在防治肝内炎 症、坏死和纤维化以阻止肝病进展。第三阶梯为失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及其并发 症处理，此时肝移植可能是挽救患者生命唯一有效的治疗选择。1. 基础治疗 去除病因和诱因，控制原发基础疾病是防止脂肪肝的基本措施。成功的基础治疗可逆转 单纯性脂肪肝，提高保肝药物对NASH的治疗效果，并可防止肝移植术后NAFLD复发。 营养过剩引起的体重过重/肥胖或近期内体重增长过快的NAFLD减肥治疗节制饮食 增加运动 修正不良习惯是减肥的基本方法。也是防止胰岛素抵抗和NAFLD的重要措施。 减肥药物体重下降速度是决定肝组织学改善或恶化的关键因素。建议每周体重下降不 超过1200g （儿童不超过500g/w）,体重下降过快可致肝病恶化，因此必须检测体重和 肝功能。合并胰岛素抵抗和（或）2型糖尿病者加强改变生活方式减肥 降糖伴血脂 异常的NAFLD降脂药物治疗的治疗指征：合并冠心病或有两个冠心病的危险因素者； 综合治疗3-6个月无效者。肥胖患者体重下降是治疗效果的关键，否则效果有限，体 重正常的患者，控制热量和减少饮食脂肪摄入并不能促进肝内脂肪减退。基础治疗是单纯性脂肪肝唯一有效的治疗选择，但单纯基础治疗很少能使NASH逆转。 对于基础治疗3-6个月以上，肝内脂肪沉积未缓解者，需考虑：1.原发病因或诱因尚 未祛除且仍在起作用。2.未能找到真正的致病因素3.已发生脂肪性肝炎处理对策：1. 重新考虑NAFLD的病因和诱因2.加强原发基础疾病的控制3.加用保肝药物2. 保肝药物治疗不能减少肝内脂肪含量，但可修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化 损害抗炎和抗纤维化应用指征：1.NASH患者，临床上表现为持续血清转氨酶异常 或肝活检存在炎症、坏死和纤维化2.经过全面检查，原因不明的NAFLD3.单纯性脂 肪肝基础治疗6个月仍无效。疗程：1-2种保肝药物治疗半年以上；血清转氨酶复 常；影像学检查脂肪肝消退。原则上不用五味子和甘草类降酶药物降低转氨酶。供选药物：多聚乙酰卵磷脂水飞素甜菜碱维生素E熊去氧胆酸还原型谷胱甘肽硫 普罗宁二氯醋酸二异丙胺胰岛素增敏剂3. 原位肝移植预后与转归