管理学第九章注射剂课件

第九章 注射剂 注射剂注射剂（亦称针剂）（亦称针剂）指药物制成的指药物制成的供注入体内的供注入体内的灭菌灭菌溶液、乳浊液、混悬液，溶液、乳浊液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌无菌粉粉末或浓缩液。末或浓缩液。第一节第一节 概概 述述含义含义 作用。作用。应用。应用。定位作用。定位作用。使用。使用。质量要求。质量要求。制备工艺。制备工艺。特点特点水溶液型水溶液型 油溶液型（延效，肌内注射）油溶液型（延效，肌内注射）按分散体系分按分散体系分 溶液型注射剂溶液型注射剂 混悬型注射剂（混悬型注射剂（肌内注射，肌内注射，iviv小于小于2 2m m）乳浊液型注射剂（乳浊液型注射剂（1-10 1-10 m m，iv1 iv1 m m ）固体粉末型注射剂（固体粉末型注射剂（液体状态不稳定的药物液体状态不稳定的药物）分类分类皮内注射：皮内注射：主要用于皮试，一次注射量在主要用于皮试，一次注射量在0.2ml以下。以下。皮下注射：皮下注射：一般用量一般用量12ml。可产生局部作用或全身作。可产生局部作用或全身作用。主要为水溶液型注射液；凡有刺激性的药物用。主要为水溶液型注射液；凡有刺激性的药物或混悬液不宜皮下注射；或混悬液不宜皮下注射；给药途径给药途径肌内注射：肌内注射：一般一次用量为一般一次用量为15ml。水溶液、油溶液、。水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液均可用；混悬液和乳浊液均可用；推注或滴注，推注或滴注，iv推注在推注在50ml以下，滴注用量大以下，滴注用量大可达数千可达数千ml。常用作急救、补充体液和供给营养；。常用作急救、补充体液和供给营养；大剂量的静脉注射剂又称为大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂输液剂”。不得加入。不得加入抑菌剂。抑菌剂。多为水溶液、多为水溶液、o/w型乳浊液。油溶液、一般混型乳浊液。油溶液、一般混悬液型注射剂及能导致溶血和蛋白质沉淀的药物，悬液型注射剂及能导致溶血和蛋白质沉淀的药物，不能做静脉注射。不能做静脉注射。静脉注射：静脉注射：脊椎腔注射剂：脊椎腔注射剂：一次注入量不得超过一次注入量不得超过10ml。质量应严格控制，。质量应严格控制，渗透压与脊椎液相等，不含任何微粒的纯净水渗透压与脊椎液相等，不含任何微粒的纯净水溶液，溶液，PH在在5.0-8.0之间，不得加入抑菌剂。之间，不得加入抑菌剂。其他其他 动脉、心内、脑池内、关节腔、滑膜内、鞘内、动脉、心内、脑池内、关节腔、滑膜内、鞘内、穴位注射。穴位注射。无菌：无菌：注射剂内不应含有任何活的微生物。注射剂内不应含有任何活的微生物。无热原：无热原：注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂。以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂。质量要求质量要求澄明度：澄明度：溶液型注射剂内不得含有肉眼可见的异物或混溶液型注射剂内不得含有肉眼可见的异物或混悬物。悬物。pHpH值：值：注射剂应具有与血液相等或相近的注射剂应具有与血液相等或相近的pH值值(?)。pH4-9范围。范围。等渗：等渗：对用量大、供静脉注射、脊椎注射的注射剂，对用量大、供静脉注射、脊椎注射的注射剂，应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。安全：安全：注射剂必须对机体组织无毒性反应和刺激性。注射剂必须对机体组织无毒性反应和刺激性。安全性实验（刺激性试验、溶血试验、过敏试安全性实验（刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急毒、长毒）。验、急毒、长毒）。稳定：稳定：注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性及生物稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。及生物稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。其他：其他：根据注射剂原料、附加剂、制备方法特殊，根据根据注射剂原料、附加剂、制备方法特殊，根据实际情况，规定特殊的质量要求（中药注射液中实际情况，规定特殊的质量要求（中药注射液中的蛋白质、鞣质等杂质的限量符合要求）。的蛋白质、鞣质等杂质的限量符合要求）。（1）药效成分。）药效成分。（2）制剂稳定性。）制剂稳定性。（3）新剂型。）新剂型。（4）质量控制中药注射剂。）质量控制中药注射剂。研究进展研究进展第二节第二节 热热 原原含义含义 “热原反应热原反应”注入人体的注射剂中含有热注入人体的注射剂中含有热原量达原量达1g/kg就可引起不良反应，使人体产生就可引起不良反应，使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至有时体温可升至40以上，严重者甚至昏迷、以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。虚脱，如不及时抢救，可危及生命。热原热原指能引起恒温动物体温异常升高的致指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。包括细菌性热原、内源性高分子热原、热物质。包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。内源性低分子热原及化学热原等。“热原热原”，主要是指，主要是指细菌性热原细菌性热原。细菌的代谢产物细菌的代谢产物细菌尸体细菌尸体内毒素内毒素 致热能力致热能力 革兰氏阴性杆菌的产物革兰氏阴性杆菌的产物革兰阳性杆菌类革兰阳性杆菌类革兰革兰阳性球菌阳性球菌 霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。热原。来源来源 u 热原的特点热原的特点u 污染热原途径污染热原途径如何除去注射剂中热原？如何除去注射剂中热原？1 1、水溶性：、水溶性：能溶于水，其浓缩液往往有乳光。能溶于水，其浓缩液往往有乳光。2 2、耐热性：、耐热性：在在6060加热加热1h1h不受影响，不受影响，100100也也不会分解，不会分解，120120加热加热4h4h能破坏能破坏98%98%左右，在左右，在180180200200干热干热2h2h或或250250上干热上干热4545分钟，分钟，6501min6501min可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏。件下，热原不能被破坏。基本特点基本特点 3 3、滤过性：、滤过性：体积小，为体积小，为1 15nm5nm，能通过一，能通过一般的除菌滤器。但用小于般的除菌滤器。但用小于1nm1nm孔径的微孔滤膜孔径的微孔滤膜或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。热原。4 4、不挥发性：、不挥发性：本身不挥发，溶于水，但可本身不挥发，溶于水，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器均设隔膜装置。均设隔膜装置。5 5、可吸附性：、可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但药物也会被吸附而损失；同硅藻土等吸附，但药物也会被吸附而损失；同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。交换而除去。6 6、可被强碱、强酸、氧化剂等破坏。、可被强碱、强酸、氧化剂等破坏。污染途径污染途径v溶剂带入溶剂带入v原辅料带入原辅料带入 v容器与设备带入容器与设备带入 v制备过程与生产环境带入制备过程与生产环境带入 v使用过程带入使用过程带入 吸附法：吸附法：常用优质活性炭，常用量为常用优质活性炭，常用量为0.1%0.1%0.2%0.2%（g/mlg/ml）。）。热原多时，用量可增加至热原多时，用量可增加至0.5%0.5%（g/mlg/ml），加热至），加热至60608080，15153030分钟，吸附处理，此外还有脱分钟，吸附处理，此外还有脱色、助滤作用；还可吸附药物成分（生物碱、黄酮色、助滤作用；还可吸附药物成分（生物碱、黄酮类等），注意使用量。也可用硅藻土。类等），注意使用量。也可用硅藻土。除去热原的方法除去热原的方法除去药液或溶剂中热原除去药液或溶剂中热原 离子交换法：离子交换法：热原含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷，故易热原含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷，故易被强碱性阴离子交换树脂所交换，从而除去。被强碱性阴离子交换树脂所交换，从而除去。凝胶过滤法：凝胶过滤法：分子筛滤过法，凝胶物质为滤过介质。适用于药分子筛滤过法，凝胶物质为滤过介质。适用于药物分子量（生化制剂）明显大于热原分子。物分子量（生化制剂）明显大于热原分子。超滤法：超滤法：用微孔滤膜（孔径用微孔滤膜（孔径5 550nm50nm）可除去热原，依）可除去热原，依靠压力与流速，滤过速度快。靠压力与流速，滤过速度快。反渗透法：反渗透法：三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜出去热原。三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜出去热原。高温法：高温法：凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针筒及其他玻璃容器，在洗净后于筒及其他玻璃容器，在洗净后于250250加热半小时加热半小时以上，可有效地破坏热原。以上，可有效地破坏热原。酸碱处理法：酸碱处理法：热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾硫酸清洁液料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾硫酸清洁液浸泡更为方便。浸泡更为方便。除去容器、用具上热原除去容器、用具上热原 1 1、家兔致热试验法：、家兔致热试验法：药典法。药典法。将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格按现行版按现行版中国药典中国药典热原检查项下规定执行。热原检查项下规定执行。热原检查法热原检查法 原理：原理：用一种低温海洋动物用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。胶凝的速度与内毒素浓度成正比。已知反应的最适温度为胶凝的速度与内毒素浓度成正比。已知反应的最适温度为36363838，最适，最适pHpH值为值为6 67.57.5。特点：特点：本法具有操作简便、迅速、灵敏度高（比兔法高本法具有操作简便、迅速、灵敏度高（比兔法高1010倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳性反应，且尚未法定，一般多作预测和筛选试验，对性反应，且尚未法定，一般多作预测和筛选试验，对革兰革兰阴性杆菌以外阴性杆菌以外的内毒素不敏感。的内毒素不敏感。2 2、鲎试验法：、鲎试验法：注射用水注射用水 注射用油注射用油 其他溶剂其他溶剂 第三节第三节 注射剂的溶剂注射剂的溶剂 v注射用水的质量要求注射用水的质量要求v注射用水的制备注射用水的制备v注射用水的贮存注射用水的贮存注射用水注射用水 注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。注射用水的质量在用量最大，范围最广。注射用水的质量在中国中国药典药典20052005年版中有严格、具体的要求，必须严年版中有严格、具体的要求，必须严格执行。格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。等。此外，热原检查必须合格。质量要求质量要求 原水预处理原水预处理制备纯水制备纯水制备注射用水制备注射用水滤过吸附法滤过吸附法凝聚澄清法凝聚澄清法石灰高锰酸钾法石灰高锰酸钾法离子交换法离子交换法电渗析法电渗析法蒸馏法蒸馏法制制 备备蒸馏法蒸馏法 流程：流程：进水进水膜过滤（膜过滤（5m5m）一级泵一级泵一级渗透器一级渗透器二级泵二级泵二级渗透器二级渗透器纯水。纯水。反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标准，而且又比较经济。准，而且又比较经济。反渗透法反渗透法综合法综合法自来水自来水细过滤器细过滤器电渗析装置电渗析装置反渗透装置反渗透装置阳离子树脂床阳离子树脂床脱气塔脱气塔阴离子树脂床阴离子树脂床混合树脂床混合树脂床多效蒸馏水机多效蒸馏水机气压式蒸馏水机气压式蒸馏水机热贮水器热贮水器(80(80 C)C)注射用水注射用水 不锈钢密闭容器。贮存不能超过不锈钢密闭容器。贮存不能超过24小时。小时。超过超过12个小时，需要处理，如个小时，需要处理，如80 C保温、保温、65 C以上循环、以上循环、2-10 C冷藏。冷藏。贮存贮存注射用油注射用油 某些药物不溶于水而溶于油，又需制成某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作用时，可选用麻油、茶油、花生油、长效作用时，可选用麻油、茶油、花生油、玉米油等植物油作溶剂。玉米油等植物油作溶剂。为何精制？为何精制？植物油含有少量游离脂肪酸，色素、蛋白质等，植物油含有少量游离脂肪酸，色素、蛋白质等，贮存过程中受空气、阳光与微生物的影响，会引贮存过程中受空气、阳光与微生物的影响，会引起酸败变质，需要精制。起酸败变质，需要精制。中国药典中国药典明确规定。明确规定。质量要求质量要求精制精制 1 1、中和游离脂肪酸：、中和游离脂肪酸：取植物油，测定酸值，根据测定结果加比计算取植物油，测定酸值，根据测定结果加比计算量大量大20%20%30%30%的氢氧化钠（或钾）。为此先将碱的氢氧化钠（或钾）。为此先将碱配成约配成约18%18%35%35%的溶液，另将油置蒸气夹层锅中，的溶液，另将油置蒸气夹层锅中，加入上述碱液并不断搅拌，缓缓升温至加入上述碱液并不断搅拌，缓缓升温至60607070，保持，保持3030分钟，静置过夜，取样测定油的酸分钟，静置过夜，取样测定油的酸值，降至值，降至0.30.3以下可以滤过。以下可以滤过。2 2、脱臭：、脱臭：滤过澄清的油，直接通蒸汽滤过澄清的油，直接通蒸汽3-63-6小时，臭味挥小时，臭味挥发，油水分离。发，油水分离。3 3、脱水：、脱水：脱臭后的油加入脱臭后的油加入3%-5%3%-5%的无水氯化钙或无水硫的无水氯化钙或无水硫酸钠，放置酸钠，放置2424小时后，滤除脱水剂。小时后，滤除脱水剂。4 4、脱色：、脱色：取上述滤清的油液，在搅拌下加热至取上述滤清的油液，在搅拌下加热至5050，加，加入油量入油量8%8%10%10%的酸性陶土，继续加热至的酸性陶土，继续加热至80 80 90 90 ，不断搅拌，不断搅拌30min30min，用板框压滤机滤过至油，用板框压滤机滤过至油 完全澄明。完全澄明。5 5、灭菌：、灭菌：精制油应在精制油应在150150160160干热灭菌干热灭菌1 12 2小时后，小时后，备用。备用。避光密闭保存，避免接触空气、日光以避光密闭保存，避免接触空气、日光以及铁、铜等金属。防止氧化、酸败，可加及铁、铜等金属。防止氧化、酸败，可加入抗氧剂（没食子酸丙酯、生育酚）增加入抗氧剂（没食子酸丙酯、生育酚）增加稳定性。稳定性。贮存贮存 难溶或不溶于水、在水溶液中不稳定难溶或不溶于水、在水溶液中不稳定又不溶于油的药物，可选用非水溶剂制又不溶于油的药物，可选用非水溶剂制备注射剂。备注射剂。其他溶剂其他溶剂 1 1、乙醇、乙醇某些在水中溶解度小，或在水中不稳定，但在乙某些在水中溶解度小，或在水中不稳定，但在乙醇中能溶解且稳定的药物，可用乙醇作溶剂。采用醇中能溶解且稳定的药物，可用乙醇作溶剂。采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免出乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免出现刺激性及其他毒副反应。浓度超过现刺激性及其他毒副反应。浓度超过10%10%时，肌内时，肌内注射有疼痛感。注射有疼痛感。2 2、甘油、甘油 常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一般不单独作注射溶剂。常用量般不单独作注射溶剂。常用量15%-20%15%-20%。3 3、丙二醇、丙二醇溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。而丙二醇水合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。而丙二醇水溶液有冰点下降特点，故可配制防冻注射剂。溶液有冰点下降特点，故可配制防冻注射剂。4 4、聚乙二醇、聚乙二醇 最大浓度最大浓度30%30%，超过，超过40%40%有溶血作用。有溶血作用。注射剂的附加剂注射剂的附加剂注射剂中除主药外，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性。以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性。第四节第四节 注射剂的附加剂注射剂的附加剂对机体无毒性，对机体无毒性，与主药无配伍禁忌与主药无配伍禁忌不影响主药的疗效与含量测定不影响主药的疗效与含量测定制剂成品说明书中应注明附加剂的名称与用量。制剂成品说明书中应注明附加剂的名称与用量。附加剂的要求附加剂的要求吐温吐温-80-80：常用量常用量0.5%-1%0.5%-1%。主要用于肌内注射，有轻微的。主要用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，降压与溶血作用，iviv慎用。慎用。增加主药溶解度的附加剂增加主药溶解度的附加剂注意注意用法？用法？胆酸类的钠盐，常用量胆酸类的钠盐，常用量0.5-1.0%0.5-1.0%。常用的有牛胆。常用的有牛胆汁、猪胆汁、羊胆汁等，有杂质，需要加工处理。汁、猪胆汁、羊胆汁等，有杂质，需要加工处理。药液的药液的PH：PH大于大于6.9，性质稳定。，性质稳定。PH小于小于6.0，降低增溶效果，影响，降低增溶效果，影响 制剂的澄明度。制剂的澄明度。注意注意胆汁：胆汁：甘油：甘油：是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一般为般为15%-20%。其他：其他：助溶剂、复合溶剂系统。助溶剂、复合溶剂系统。助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；血；耐热，在灭菌条件下不失效；耐热，在灭菌条件下不失效；有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；的；供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于，个别粒径不大于5nm。帮助主药混悬或乳化的附加剂帮助主药混悬或乳化的附加剂常用的助悬剂？常用的助悬剂？吐温吐温-80、司盘、司盘-85、普流罗尼、普流罗尼F68，羧，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。等。常用的乳化剂？常用的乳化剂？防止主药氧化措施防止主药氧化措施 降低温度降低温度 避免光照避免光照 驱尽氧气驱尽氧气 调至稳定性好的调至稳定性好的pH值值 控制微量金属离子控制微量金属离子 加入抗氧剂加入抗氧剂防止主药氧化的附加剂防止主药氧化的附加剂 1 1、常用抗氧剂及用量：、常用抗氧剂及用量：原理：原理：抗氧剂为一类易氧化的还原剂。抗氧剂为一类易氧化的还原剂。焦亚硫酸钠（焦亚硫酸钠（0.1%0.2%）、亚硫酸氢钠）、亚硫酸氢钠（0.1%0.2%）、亚硫酸钠（）、亚硫酸钠（0.1%0.2%）、）、硫代硫酸钠（硫代硫酸钠（0.1%）、硫脲（）、硫脲（0.05%0.1%）、）、抗坏血酸（抗坏血酸（0.05%0.2%）等。）等。2 2、常用金属络合剂：、常用金属络合剂：原理：原理：金属离子加速某些化学成分的氧化分解，金属离子加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。与金属络合剂生成稳定的络合物。导致制剂变质。与金属络合剂生成稳定的络合物。依地酸二钠或依地酸钠钙，常用量为依地酸二钠或依地酸钠钙，常用量为0.01%0.05%。环己二胺四醋酸钠、。环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三羟基乙二胺三醋酸等也可用。醋酸等也可用。3 3、驱除氧气的惰性气体：、驱除氧气的惰性气体：将高纯度的惰性气体将高纯度的惰性气体N2或或CO2通入供配液的注通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或或CO2，以置换药液面上空的氧气，然后再封口。，以置换药液面上空的氧气，然后再封口。目的：目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。性及加快药液的吸收。在药物稳定性良好的前提下，药液的在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值最好在正常值最好在正常人体液的人体液的pH值值7.4左右，或在左右，或在pH值值7.07.6之间。仅之间。仅有少数品种，允许有少数品种，允许pH值在值在49之间。之间。常用调常用调pHpH值的附加剂：值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。调节调节PH的附加剂的附加剂 对于采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注对于采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超过过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。常用抑菌剂及用量：常用抑菌剂及用量：苯酚（苯酚（0.25%0.5%）、甲酚）、甲酚（0.25%0.3%）、氯甲酚（）、氯甲酚（0.05%0.2%）、三氯）、三氯叔丁醇（叔丁醇（025%05%）、硝酸苯汞）、硝酸苯汞（0001%0002%）、苯甲醇（）、苯甲醇（1%3%）、尼）、尼泊金类（泊金类（0.1%左右）等。左右）等。抑制微生物繁殖的附加剂抑制微生物繁殖的附加剂 为减轻注入注射剂时人体产生疼痛，应酌加局为减轻注入注射剂时人体产生疼痛，应酌加局部止痛剂。部止痛剂。常用的止痛剂及用量：常用的止痛剂及用量：苯甲醇（苯甲醇（1%左右）、盐左右）、盐酸普鲁卡因（酸普鲁卡因（0.5%2.0%）、盐酸利多卡因）、盐酸利多卡因（0.2%l.0%）、三氯叔丁醇（）、三氯叔丁醇（0.3%0.5%）。）。减轻疼痛的附加剂减轻疼痛的附加剂 等渗溶液等渗溶液凡与血浆、泪液具有相同渗透压凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液。的溶液。注入高渗溶液，红细胞因水分渗出而发生细胞注入高渗溶液，红细胞因水分渗出而发生细胞萎缩，然而机体对渗透压具有一定的调节功能，萎缩，然而机体对渗透压具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。临床上静脉注入影响。临床上静脉注入10%、50%葡萄糖等高葡萄糖等高渗溶液是无害的。渗溶液是无害的。调节渗透压的附加剂调节渗透压的附加剂 大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须避免，避免，0.45%氯化钠溶液发生溶血，氯化钠溶液发生溶血，0.35%氯化氯化钠溶液可完全溶血。钠溶液可完全溶血。脊椎腔内注射，必须用等渗溶液。脊椎腔内注射，必须用等渗溶液。常用渗透压调节剂：常用渗透压调节剂：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。枸橼酸盐等。冰点降低数据法冰点降低数据法 血浆冰点为血浆冰点为-0.52，任何溶液，其冰点降低，任何溶液，其冰点降低为为-0.52，与血浆等渗。，与血浆等渗。氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量指氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数。于氯化钠的克数。调节等渗计算方法调节等渗计算方法 等渗溶液等渗溶液渗透压与血浆渗透压相等的溶液。渗透压与血浆渗透压相等的溶液。有些等渗溶液（硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、有些等渗溶液（硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡）不能使红细胞的体积和形态保持正盐酸乙基吗啡）不能使红细胞的体积和形态保持正常，出现溶血。常，出现溶血。等张溶液等张溶液与红细胞膜张力相等的溶液，等张与红细胞膜张力相等的溶液，等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，更不会发溶液中红细胞能保持正常的体积和形态，更不会发生溶血。生溶血。等渗溶液与等张溶液等渗溶液与等张溶液第五节第五节 注射剂的制备注射剂的制备 注射剂制备的工艺流程注射剂制备的工艺流程中药注射剂原料的准备中药注射剂原料的准备配制原料的形式配制原料的形式 以中药中提取的以中药中提取的单体有效成分单体有效成分为原料为原料以中药中提取的以中药中提取的有效部位有效部位为原料为原料中药中提取的中药中提取的总提取物总提取物为原料（为原料（现状现状）澄明度好澄明度好质量稳定质量稳定 药材原料必须确定品种与来源，鉴定符药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制 干燥、粉碎、灭菌）。干燥、粉碎、灭菌）。中药材的预处理中药材的预处理 1 1、要求：、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。最大限度地除去杂质，保留有效成分。2 2、提取与纯化路线选择依据：、提取与纯化路线选择依据：（1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；（2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；（3）处方的传统用法、剂量；）处方的传统用法、剂量；（4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。）制成注射剂后应用的部位与作用时间。3 3、用途：、用途：可供配制注射剂成品用的原液（或相应的干可供配制注射剂成品用的原液（或相应的干燥品）。燥品）。中药注射用原液的制备中药注射用原液的制备蒸馏法：蒸馏法：本法提取挥发性成分。如：柴胡、野菊花、鱼本法提取挥发性成分。如：柴胡、野菊花、鱼腥草、徐长卿、防风、细辛、薄荷、荆芥等。腥草、徐长卿、防风、细辛、薄荷、荆芥等。制备方法制备方法注意：挥发油饱和水溶液澄明度较差时，注意：挥发油饱和水溶液澄明度较差时，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附滤过，还可加适加少量精制滑石粉或硅藻土吸附滤过，还可加适量增溶剂。量增溶剂。原液不含或少含电解质，渗透压偏低，直原液不含或少含电解质，渗透压偏低，直接配制需要加适量的氯化钠调整渗透压。接配制需要加适量的氯化钠调整渗透压。适用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶适用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。或乙醇中不同溶解度的特性。注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。醇提水沉法醇提水沉法 本法适用于成分即溶于醇又溶于水。本法适用于成分即溶于醇又溶于水。注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。脂溶性色素较多，溶液颜色较深。脂溶性色素较多，溶液颜色较深。水提醇沉法水提醇沉法双提法双提法（蒸馏法与水醇法的结合）蒸馏法与水醇法的结合）处方内药材既需要挥发性成分，又需要不挥发处方内药材既需要挥发性成分，又需要不挥发性成分时，可采用性成分时，可采用“双提法双提法”。双提法是先将药。双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分，再以水提醇沉法材用蒸馏法提出挥发性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不挥发性成分，最后将两部分或其他方法提取不挥发性成分，最后将两部分合并，供配注射液用。合并，供配注射液用。中药水煎液中有效成分的分子量多在中药水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，以下，而一般无效成分（鞣质、蛋白质、树脂等）分子量而一般无效成分（鞣质、蛋白质、树脂等）分子量较大，在常温和一定压力下，将中药提取液通过一较大，在常温和一定压力下，将中药提取液通过一种装有高分子多微孔膜的超滤器，可达到去除杂质，种装有高分子多微孔膜的超滤器，可达到去除杂质，保留有效成分的目的。保留有效成分的目的。常用的高分子膜有醋酸纤维膜（常用的高分子膜有醋酸纤维膜（CA膜）、聚砜膜）、聚砜膜（膜（PS膜）等。通常选用截留蛋白质分子量为膜）等。通常选用截留蛋白质分子量为1000030000的膜孔范围，用于中药注射剂的膜孔范围，用于中药注射剂的制备。的制备。超滤法超滤法 特点：特点：以水为溶剂，保持传统的煎煮方法；以水为溶剂，保持传统的煎煮方法；操作条件温和，不加热，不用有机溶剂，有利操作条件温和，不加热，不用有机溶剂，有利于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性；于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性；易于除去鞣质等杂质，注射剂的澄明度和稳定易于除去鞣质等杂质，注射剂的澄明度和稳定性较好。性较好。透析法、离子交换法透析法、离子交换法 有机溶剂萃取法、树脂吸附法有机溶剂萃取法、树脂吸附法 酸碱沉淀法、反渗透法酸碱沉淀法、反渗透法 石硫法、离子交换法石硫法、离子交换法 一般纯化方法不容易除尽，经灭菌会产生沉一般纯化方法不容易除尽，经灭菌会产生沉淀，影响澄明度，制剂的稳定性差。淀，影响澄明度，制剂的稳定性差。鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，注射时鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，注射时刺激疼痛，往往在注射部位结成硬块。刺激疼痛，往往在注射部位结成硬块。除去注射剂原液中鞣质的方法：除去注射剂原液中鞣质的方法：1 1、除鞣质目的：、除鞣质目的：鞣质多元酚的衍生物，中药植物药材中鞣质多元酚的衍生物，中药植物药材中广泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有较广泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有较强的还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或强的还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热时，可发生氧化、水解、缩合反应，加热时，可发生氧化、水解、缩合反应，生成不溶性物质。生成不溶性物质。2 2、鞣质性质：、鞣质性质：（1）明胶沉淀法与改良明胶沉淀法）明胶沉淀法与改良明胶沉淀法明胶是一种蛋白质，与鞣质在水溶液中能形明胶是一种蛋白质，与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白，因而可除鞣质，该反应成不溶性的鞣质蛋白，因而可除鞣质，该反应在在pH4.05.0时最灵敏。时最灵敏。方法：方法：3 3、除鞣质方法、除鞣质方法（2）醇溶液调）醇溶液调pH值法（碱性醇沉法）值法（碱性醇沉法）将中药的水煎液浓缩加入乙醇，使其含醇量达将中药的水煎液浓缩加入乙醇，使其含醇量达80%或更高，冷处放置，滤除沉淀后，用或更高，冷处放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至氢氧化钠调至pH为为8，此时鞣质生成钠盐且不，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。注意：醇浓度与注意：醇浓度与pHpH越高，除鞣越多。但有些酸越高，除鞣越多。但有些酸性成分会被除掉。醇溶液调性成分会被除掉。醇溶液调pHpH不易超过不易超过8 8。（3）聚酰胺除鞣质法）聚酰胺除鞣质法聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是由酰胺聚聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子内含有许多酰胺键，合而成的高分子化合物。分子内含有许多酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。被吸附，从而达到除去的目的。注意：硝基化合物、酸类成分、醌类成分也可注意：硝基化合物、酸类成分、醌类成分也可成氢键吸附。成氢键吸附。（5）其他方法）其他方法 酸性水溶液沉淀法酸性水溶液沉淀法 超滤法超滤法 铅盐沉淀法铅盐沉淀法种类：种类：注射剂的容器与处理注射剂的容器与处理单剂量装小容器单剂量装小容器多剂量装容器多剂量装容器大剂量装容器大剂量装容器中性玻璃中性玻璃含钡玻璃含钡玻璃含锆玻璃含锆玻璃质量要求质量要求 、物理检查、物理检查 外观：外观：安瓿的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定；安瓿的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定；外观无歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污外观无歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污及铁锈粉色等。及铁锈粉色等。清洁度：清洁度：将洁净烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封将洁净烘干的安瓿，灌入合格的注射用水，封口。经检查合格者用口。经检查合格者用121、30分钟热压灭菌，再检查澄分钟热压灭菌，再检查澄明度应符合规定。明度应符合规定。耐热性：耐热性：将洗净的安瓿，灌注射用水，熔封，热压灭菌将洗净的安瓿，灌注射用水，熔封，热压灭菌后检查安瓿破损率。后检查安瓿破损率。安瓿的质量检查安瓿的质量检查（依据中国药典）（依据中国药典）耐酸性：耐酸性：取安瓿取安瓿110支，洗净烘干，灌入支，洗净烘干，灌入0.01mol/L盐盐酸液至正常装量，封口，酸液至正常装量，封口，121热压灭菌热压灭菌30分钟，取出检分钟，取出检查。查。耐碱性：耐碱性：取安瓿取安瓿220支洗净，烘干，分别注入支洗净，烘干，分别注入0.004%氢氧化钠溶液至正常装量，熔封，氢氧化钠溶液至正常装量，熔封，121热压灭菌热压灭菌30分钟，分钟，取出检查。取出检查。中性检查：中性检查：取安瓿取安瓿11支，用煮沸过的冷蒸馏水洗净。支，用煮沸过的冷蒸馏水洗净。10支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量，熔封。另支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量，熔封。另1支安瓿注入甲基红酸性溶液支安瓿注入甲基红酸性溶液10mL与与0.1mol/L氢氧化钠液氢氧化钠液0.1mL混合液至正常装量，熔封。将上述安瓿混合液至正常装量，熔封。将上述安瓿121热压热压灭菌灭菌30分钟，放冷，取出与未经热压的安瓿内溶液比较，分钟，放冷，取出与未经热压的安瓿内溶液比较，其色不得相同或更深。其色不得相同或更深。2 2、化学检查、化学检查 、装药试验：、装药试验：进一步考察容器与药物有无相互作用。进一步考察容器与药物有无相互作用。切割切割 圆口圆口 灌水蒸煮灌水蒸煮 洗涤洗涤 干燥或灭菌干燥或灭菌 安瓿干燥灭菌后，应密闭保存，并及时应用。存安瓿干燥灭菌后，应密闭保存，并及时应用。存放空间应有洁净空气保护，时间不得超过放空间应有洁净空气保护，时间不得超过2424个小时。个小时。安瓿的处理安瓿的处理 1 1、配液室的洁净要求？、配液室的洁净要求？注射剂的配液与滤过注射剂的配液与滤过配液配液 （1）按）按有效成分或有效部位有效成分或有效部位投料，可按百分浓度投料，可按百分浓度表示：适用于有效成分已明确，并已提取出单体表示：适用于有效成分已明确，并已提取出单体者，可注明每毫升注射液内含单体多少者，可注明每毫升注射液内含单体多少g g、mgmg或或g。（2）按）按总提取物总提取物的百分浓度或每毫升含总浸出物的百分浓度或每毫升含总浸出物的量表示：适用于干燥提取物（未制成单体的）的量表示：适用于干燥提取物（未制成单体的）配制的注射液。配制的注射液。（3）按每毫升注射液相当于多少克）按每毫升注射液相当于多少克中药材中药材来表示：来表示：适用于有效成分不明确的中药注射液。适用于有效成分不明确的中药注射液。2 2、原料投料量的计算：、原料投料量的计算：3 3、配液用具的选择与处理：、配液用具的选择与处理：配液用具应采用中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸配液用具应采用中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱的陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料化耐碱的陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料化学性质稳定的材料制成。不宜用铝制品。学性质稳定的材料制成。不宜用铝制品。清洗；清洗；（1 1）稀配法：）稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成注射将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂所需浓度。本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。剂量注射剂的配制。配液方法配液方法 将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规过滤后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射定浓度。本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。剂的配制。注意：注意：配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量。配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量。几种原料的性质不同，溶解要求有差异，配液几种原料的性质不同，溶解要求有差异，配液时可分别溶解，在混合，最后加溶剂至全量。时可分别溶解，在混合，最后加溶剂至全量。2 2、浓配法：、浓配法：吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注射剂的澄明度，还脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注射剂的澄明度，还有助滤作用。有助滤作用。活性炭活性炭在应用前应活化，应用时溶液加热至在应用前应活化，应用时溶液加热至80左右，左右，能增强其吸附作用。活性炭同时吸附一些有效成分用量能增强其吸附作用。活性炭同时吸附一些有效成分用量应适当。应适当。滑石粉滑石粉虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。临用前应在临用前应在115活化活化1小时。小时。纸浆纸浆与药液混合、滤过，有较好的助滤和脱色作用。与药液混合、滤过，有较好的助滤和脱色作用。4 4、改善色泽与澄明度用吸附法、改善色泽与澄明度用吸附法 是保证注射液澄明的重要操作，一般分是保证注射液澄明的重要操作，一般分为为初滤初滤和和精滤精滤。如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处如药液中沉淀物较多时，特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。以免沉淀堵理的药液须初滤后方可精滤。以免沉淀堵塞滤孔。塞滤孔。滤过滤过 初滤初滤 滤材：滤材：滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒布、尼龙布等。布、尼龙布等。滤器：滤器：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤棒适用于大生产初滤（粗滤）；棒适用于大生产初滤（粗滤）；垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器G G3 3G G6 6 板框压滤机用于大生产预滤；板框压滤机用于大生产预滤；微孔滤膜用于精滤（微孔滤膜用于精滤（0.450.450.8m0.8m）或）或无菌过滤（无菌过滤（0.220.220.3m0.3m）。）。精滤精滤 滤过方式：滤过方式：自然滤过；自然滤过；减压滤过；减压滤过；加压滤过：适用于配液、滤过、灌封在加压滤过：适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作。同一平面工作。灌封包括药液的灌注和容器的封口。灌灌封包括药液的灌注和容器的封口。灌封间是无菌制剂生产的关键区域，其洁净封间是无菌制剂生产的关键区域，其洁净度要求特别严格，应达到度要求特别严格，应达到100100级级。注射剂的灌封注射剂的灌封 为了保证注射剂使用时有足够的剂量，以补偿为了保证注射剂使用时有足够的剂量，以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失，安瓿中注射液的实际灌注量应等于造成的损失，安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量标示量加上附加量。中国药典中国药典对注射剂附加对注射剂附加量的规定见表量的规定见表10-510-5（P259P259）。）。灌装灌装 （1）装量准确，每次灌注前必须先校正灌注器容）装量准确，每次灌注前必须先校正灌注器容量，试灌若干支，按照量，试灌若干支，按照中国药典中国药典规定的规定的“注注射剂的装量检查法射剂的装量检查法”进行检查，符合规定后再行进行检查，符合规定后再行灌注；灌注；（2）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内）灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；（3）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头）药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。或爆裂。灌注要求：灌注要求：手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双针或多针灌注器、电动灌封机等。针或多针灌注器、电动灌封机等。灌装方法：灌装方法：灌注器：灌注器：手工灌装与机器灌装。手工灌装与机器灌装。1 1、要求：、要求：安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。熔封熔封 （1 1）手工熔封：）手工熔封：单火焰法与双火焰法，属单火焰法与双火焰法，属“拦腰拦腰封口封口”，小量生产。，小量生产。（2 2）机器熔封：）机器熔封：多采用自动安瓿灌封机，为顶多采用自动安瓿灌封机，为顶端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生产端自然熔封。但目前多采用拉封法，大量生产时，操作方便，生产效率高。时，操作方便，生产效率高。2 2、方法：、方法：充气充气封口不佳常封口不佳常见原因。见原因。熔封后的安瓿应立即灭菌，不可久置。熔封后的安瓿应立即灭菌，不可久置。(一般注一般注射剂的配制到灭菌，应在射剂的配制到灭菌，应在1212小时之内小时之内完成。完成。)灭菌方法主要根据主药性质来选择，既要保证灭灭菌方法主要根据主药性质来选择，既要保证灭菌效果，又不破坏主药的有效成分。菌效果，又不破坏主药的有效成分。每批灭菌后的注射液，均需进行每批灭菌后的注射液，均需进行“无菌检查无菌检查”，合格后方可移交下一工序。合格后方可移交下一工序。注射剂的灭菌与检漏注射剂的灭菌与检漏 1、灭菌、灭菌 2、漏气检查、漏气检查安瓿熔封时，有时由于熔封工具或操作等原因，安瓿熔封时，有时由于熔封工具或操作等原因，少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气。漏少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气。漏气安瓿则易污染微生物而药液变质，不得应用，气安瓿则易污染微生物而药液变质，不得应用，因此必须查出漏气安瓿，予以剔除。因此必须查出漏气安瓿，予以剔除。3、灯检、灯检注射剂的质量要求注射剂的质量要求 装量检查装量检查 热原检查热原检查 凡供静脉注射用的或一次注射量凡供静脉注射用的或一次注射量3ml以上者，以上者，都应进行热原检查。都应进行热原检查。无菌检查无菌检查任何注射液在灭菌后或无菌分装后都应抽样进任何注射液在灭菌后或无菌分装后都应抽样进行无菌检查。行无菌检查。实质是异物检查。实质是异物检查。注射液中异物：注射液中异物：炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维、纸屑、炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维、纸屑、玻璃屑、橡皮屑、细菌、霉菌、芽胞及晶粒等。玻璃屑、橡皮屑、细菌、霉菌、芽胞及晶粒等。原因：原因：生产中使用的原辅料、容器、用具及生产环境空生产中使用的原辅料、容器、用具及生产环境空气洁净度不好所致。气洁净度不好所致。危害：危害：注入人体后，较大的微粒可以堵塞毛细血管形成注入人体后，较大的微粒可以堵塞毛细血管形成血栓；当侵入肺、脑、肾等组织时也会引起这些组织栓血栓；当侵入肺、脑、肾等组织时也会引起这些组织栓塞和巨噬细胞的包围及增殖，生成肉芽肿，危害健康。塞和巨噬细胞的包围及增殖，生成肉芽肿，危害健康。澄明度检查澄明度检查 注射剂经质量检测合格后方可印字与包装。每注射剂经质量检测合格后方可印字与包装。每支注射剂均须印上品名、规格、批号等。印字方支注射剂均须印上品名、规格、批号等。印字方法有两种：手工印字和用安瓿印字机进行印字。法有两种：手工印字和用安瓿印字机进行印字。注射剂的印字与包装注射剂的印字与包装 盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液 【处方处方】盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 5.0g，氯化钠，氯化钠8.0g，0.1moL/L盐酸盐酸 适量，注射用水加到适量，注射用水加到1000mL。【制法制法】取注射用水约取注射用水约800mL，加入氯化钠，搅，加入氯化钠，搅拌溶解，再加普鲁卡因使之溶解，加入拌溶解，再加普鲁卡因使之溶解，加入0.1moL/L盐酸溶液调节盐酸溶液调节PH，再加水至足量，搅匀，滤过，再加水至足量，搅匀，滤过，分装于中性玻璃容器中，用流通蒸汽分装于中性玻璃容器中，用流通蒸汽10030min灭菌，瓶装者可延长灭菌时间灭菌，瓶装者可延长灭菌时间（10045min）。）。举例举例 第六节第六节 中药注射剂的质量控制中药注射剂的质量控制杂质或异物检查杂质或异物检查澄明度检查澄明度检查色泽检查色泽检查pH值检查值检查蛋白质检查蛋白质检查鞣质检查鞣质检查重金属检查重金属检查砷盐检查砷盐检查草酸盐检查草酸盐检查钾离子检查钾离子检查树脂检查树脂检查炽灼残渣检查炽灼残渣检查质量控制项目与方法质量控制项目与方法安全性检查安全性检查急性毒性试验急性毒性试验长期毒性试验长期毒性试验刺激性试验刺激性试验局部刺激性试验局部刺激性试验血管刺激性试验血管刺激性试验溶血试验溶血试验过敏试验过敏试验 采用生物检定的方法采用生物检定的方法，利用药物的疗效或药理作，利用药物的疗效或药理作用（例如：抗菌、泻下、强心、升压、降压、降用（例如：抗菌、泻下、强心、升压、降压、降血糖、收缩子宫等）加以控制；血糖、收缩子宫等）加以控制；选择通常认为有生理活性的物质选择通常认为有生理活性的物质（如：生物碱、（如：生物碱、黄酮苷、挥发油等）作为定性或定量控制的指标。黄酮苷、挥发油等）作为定性或定量控制的指标。方法：比色法、荧光法、重量法、中和法、紫外方法：比色法、荧光法、重量法、中和法、紫外分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法、高效液分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法、高效液相色谱法。相色谱法。所含成分的检测所含成分的检测 1 1、总固体含量测定、总固体含量测定 2 2、有效成分或有效部位含量测定：、有效成分或有效部位含量测定：扣除注扣除注射剂中附加剂的加入量，所测有效成分或有效部射剂中附加剂的加入量，所测有效成分或有效部位的量应不低于总固体量的位的量应不低于总固体量的70%（iv，80%）。）。3 3、指标成分含量测定：、指标成分含量测定：测定有代表性的有效测定有代表性的有效成分、指标成分或总类成分（如总多糖）的含量。成分、指标成分或总类成分（如总多糖）的含量。扣除注射剂中附加剂的加入量，所测成分的总量扣除注射剂中附加剂的加入量，所测成分的总量应不低于总固体量的应不低于总固体量的20%（iv，25%）。）。4 4、含量表示方法：、含量表示方法：以有效成分或有效部位为组分的注射剂含量均以以有效成分或有效部位为组分的注射剂含量均以标示量的上下限范围来表示。标示量的上下限范围来表示。以净药材为组分的注射剂含量以以净药材为组分的注射剂含量以限量限量表示。表示。含毒性药味时，必须确定有毒成分的含毒性药味时，必须确定有毒成分的限量范围限量范围。组分含有化药的，单独测定化药的含量，从总固组分含有化药的，单独测定化药的含量，从总固体中扣除，不计算在含量内。体中扣除，不计算在含量内。中药注射剂指纹图谱研究。中药注射剂指纹图谱研究。原因：原因：原料成分的复杂性原料成分的复杂性 中药材品种、产地、所含成分的不确中药材品种、产地、所含成分的不确定性定性 处方组分和剂量的特殊性处方组分和剂量的特殊性 制备工艺与分析技术的不规范性制备工艺与分析技术的不规范性中药注射剂的质量问题讨论中药注射剂的质量问题讨论 、去除杂质：、去除杂质：杂质前处理中除不尽，温度、杂质前处理中除不尽，温度、PHPH变化时，变化时，成分聚合变性，溶液出现浑浊；有些成分本身不稳定，制成分聚合变性，