ich文件】q9风险管理（中文版）

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则Q9质量风险管理目 录1 介绍2 范围3 质量风险管理的原则4 常规的质量风险管理程序4.1 职责4.2 质量风险管理流程启动4.3 风险评估4.4 风险控制4.5 风险通报4.6 风险回顾5 风险管理方法学6 质量风险管理在企业和管理机构的应用7 定义8 参考资料附件I 风险管理的方法和工具I 1基本风险管理简明方法I 2失败模式与影响分析（FMEA）I 3失败模式、影响及关键点分析（FMECA）I 4过失树状分析（FTA）I 5危害分析和关键控制点（HACCP）I 6危害操作分析（HAZOP）I 7初步危害源分析（PHA）I 8风险分级和筛选I 9辅助的数理统计工具附件II进行质量风险管理的潜在机会II 1 全面质量管理中的质量风险管理II 2 政府管理中的质量风险管理II 3 研发中的质量风险管理II 4 厂房、设备和设施的质量风险管理II 5 物料管理中的质量风险管理II 6 生产中的质量风险管理II 7 实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理II 8 包装和贴签中的质量风险管理质量风险管理1 介绍风险管理的理念已被有效地运用到经济和政府管理的众多领域和部门中，如金融、保险、职业安全、公共健康、和药物警戒（pharmacovigilance）等。虽然质量风险管理在现今的医药工业领域里已有所应用，但仍有局限性，尚未充分发挥风险管理所应起的作用。质量体系在医药工业中的重要性无庸置疑，而质量风险管理显然正在成为一个有效的质量体系的重要组成部分。众所周知，“风险”是危害发生的可能性和该危害严重性的组合。然而，要使各利益相关者对风险管理的应用达成共识是不容易的，这是因为各个利益相关者认识到的潜在危害可能不同，并对危害发生的可能性和严重性有不同的判断。在医药领域中，尽管存在着诸如患者、医疗机构以及政府管理部门和制药企业等多个利益相关者，但通过质量风险的管理来保护患者无疑是应被关注的首要问题。在一个药品，包括其各个组分的生产和使用过程中，必定会存在一定程度的风险。其质量方面的风险只是其总体风险的一个组成部分。必须认识到，只有在整个产品生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各阶段均保持与其在临床研究阶段一致。通过在产品研发和生产过程中对潜在的质量问题实施前瞻性的识别和控制手段，有效的质量风险管理方法可以进一步确保患者使用到高质量的产品。此外，当遇到质量问题时，质量风险管理的实施有助于提升决策水平。有效的质量风险管理能使所作的决策更加全面、合理，同时能向管理部门证明企业的风险处理能力，有助于管理部门监督的深度和广度。本文件旨在为质量风险管理提供系统化的方法。它可以作为ICH质量部分的其他文件的基础或者独立于这些文件，但支持这些文件的源文件，也是对制药企业和法规环境范围内现行的相关质量管理行为、要求、标准和指导原则的补充。它将为企业和管理部门提供质量风险管理的原则以及部分质量风险管理工具，有助于企业和管理部门对药物及其制剂在整个生命周期中的质量能做出更有效和更协调一致的风险应对决策。本文件的内容并非对现行法规提出新的要求。质量风险管理的实施一般会使用正式的风险管理程序（使用公认的工具，或内部程序，例如标准操作规程），但也并非一定适用或必要，非正式的风险管理程序（使用经验化的工具或者内部程序）也是可以接受的。质量风险管理的合理实施有助于企业对相关管理要求的忠实履行，而非提供可规避之处。同时它不能取代企业和管理部门之间的必要沟通。包括本指南在内的FDA指南文件并没有规定法律上强制执行的职责，相反的，指南描述了FDA对该主题的最新想法，除非被特定的法规部门和法规要求所引用，可以仅仅被理解为建议。FDA指南中的应当一词意味着是建议或推荐的东西，但并不是必须的。2 范围本指导原则为质量风险管理在药物及其制剂、生物和生物技术产品（包括原材料、溶剂、辅料、包装和标签材料等在药品、生物和生物技术产品的使用）的整个生命周期中的应用提出了基本原则和工具实例，它涉及有关产品质量的各个环节，包括研发、生产、销售以及检查、申报、审核等等。3 质量风险管理的原则质量风险管理有以下两条基本原则：质量风险评估要以科学知识为基础，最终目的在于保护患者的利益。质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。4 常规的质量风险管理程序质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程。图1描述了一种质量风险管理的模式。虽然流程中各部分侧重点会因具体情况有所不同，但一个完整的程序应合理地考虑所有因素。图1 典型的质量风险管理程序图由于决定可以在流程中任何一个环节进行，所以上述模型中没有标示决策点。这些决定也许是返回上一步，以收集更多的信息，调整风险模型，甚至根据收集到的信息终止风险管理流程。决策者应负责本组织内各部门间的质量风险管理的协调。决策者应确保质量风险管理机制已建立，相应的资源保障以及经审核的质量风险管理体系。风险管理工作通常由各领域成员组成的专项小组来完成。除了质量风险管理的专业人士，质量风险管理工作小组的成员还应包括其它合适领域的专家。4.2 质量风险管理流程启动 质量风险管理有一个系统化的流程，以协调、改善与风险相关的科学决策。启动和规划一个质量风险管理工作可能包括下列步骤：确定问题及/或风险提问，包括风险潜在性的有关假设；收集与风险评估相关的潜在危害源、害或对人类健康影响的背景信息与资料；明确决策者如何使用信息、评估和结论；确立领导者和必要的资源；质量风险管理进程的日程和预期结果；4.3 风险评估风险评估包括对危害源的鉴定和对接触这些危害源造成的风险的分析和评估。它由风险的鉴定、分析和评估这些步骤组成。质量风险评估首先应有明确的问题描述或风险疑问，一旦确立了可能的风险，就可以确认合适的风险管理工具和回答风险提问所需要的信息的类型。出于风险评估的目的，下列三个基本问题有助于清楚地确定风险：1、 什么可能出错？2、 出错的可能性有多大？3、 结果是什么（严重性）？风险鉴定是根据风险提问和问题描述，系统地利用相关信息来确定其危害源。信息可包括历史数据、理论分析、已知的见解和相关利益相关者的关注点。风险鉴定阐明了“什么可能出错”及可能的后果，为在质量风险评估过程中采取进一步措施提供了基础。风险分析是对所确定的危害源有关的风险进行预估。它侧重在第二和第三个问题上，寻找已鉴定的风险发生的可能性和发现它们的能力。风险评价是将已鉴定和分析的风险与给定的风险标准进行比较。可用定性或定量的方法确定风险发生的可能性和严重性。风险评价应考虑三个基本问题的证据的充分性。在进行一项有效的风险评估时，数据集的可靠性是重要的，因为它决定结果的质量。对相关假设和不确定性的合理来源的揭示可提高结果的可信度和/或帮助鉴定其局限性。典型的不确定性的来源包括认识上的差距（如：在对药学和工艺理解上的差距）、危害来源的差距（如：一种工艺的失败模式，变异源）、和问题发现概率的差距。风险评估的结果既可以是对风险的定量评估，也可以是对风险范围的定性描述。当风险用定量表达时，一般用数字0-1（0%-100%）的范围来表示其概率；另外，风险也可用如高、中、低这样的定性描述来表示，但应尽可能详细地表述。在定量风险评估中，风险评估提供了在给定的风险产生环境下特定结果发生的可能性，因此，定量风险评估仅对某个时刻的一个特定结果是有用的。此外，某些风险管理手段使用相对风险评价方法，综合各种严重性和可能性的风险，进行整体评估。在评分过程中，中间步骤有时可用定量风险评估。4.4 风险控制风险控制包括制订降低和/或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险至可接受水平。对风险控制所做的努力应与该风险的严重性相适应。决策制订者可采用不同的方法，包括利益-成本分析，以判断风险控制的最佳水平。风险控制可集中在以下问题： 风险是否在可接受水平以上？ 怎样才能降低、控制或消除风险？ 在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？作为鉴定风险结果而被引入的新的风险是否处于受控状态？风险降低关注的是当质量风险超过了可接受水平时，减缓或避免质量风险的方法，可包括缓减危害的严重性和可能性所采取的措施。提高危害和质量风险检测能力的过程也可作为风险控制策略的一部分。在采取降低风险的措施时，可能在系统中引入新的风险或者增加已有风险的严重性。因此，可能需要重新审核风险评价来鉴定和评估风险中任何可能的变化。 风险认可是接受风险的决定。风险认可是接受阈下风险的正式决定，或在阈下风险未指定时也可以是被动决定，因为即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以认为已经采用了最佳的质量风险管理策略，质量风险已降低到可接受水平。该水平将依赖于许多参数，应根据具体问题具体分析来决定。4.5 风险通报风险通报就是决策制订者及其他人员间交换或分享风险及其管理信息。参与者可以在风险管理过程的任何阶段进行交流。一个正式的风险通报过程有时可发展为风险管理的一部分，这可包括许多相关部门间的通报，如：管理者与企业、企业与患者以及公司、企业或管理当局内部等等。所含信息可涉及到质量风险是否存在及其本质、刑事、可能性、严重性、可接受性、处理方法、检测能力或其它。这种交流不需要在每个风险认可中进行，对于企业和管理当局间就质量风险管理决定进行通报时，可利用现有法规与指南所规定的已有途径。 运用了正式流程后，质量风险管理过程的所有结果都应记录。4.6 风险回顾风险管理过程的结果应结合新的知识与经验进行回顾。质量风险管理过程一旦启动，应持续应用在任何可能影响初始质量风险管理决策的事件，不论是计划内的（如产品回顾的结果，检查、审计、变更控制），还是计划外的（如：调查失败的根本原因，产品召回），风险管理应是动态的质量管理过程，应建立并实施对事件进行定期回顾的机制。审核的频率取决于风险水平。风险审核可包括对风险认可决定再审议。（见4.4）5质量风险管理在企业和管理机构的应用在质量体系中，质量风险管理是一种以科学为基础，并且切合实际的决策的过程（见附件）。如引言中所述，适当使用质量风险管理并不是要回避企业遵守法规要求的责任。然而，有效的质量风险管理能使所作的决策更加全面、合理，同时能向管理部门证明企业的风险处理能力，有助于管理部门监督的深度和广度。另外，质量风险也有助于各利益相关者更好地利用资源。质量风险管理的严密和正规程度与涉及问题的复杂性和关键性相适应。对于简单的非关键性情况而言，非正式方法较为合适。对于较复杂或较关键性情况，更适合采用更加正式的方法，采用被公认的工具（在第5节中有描述）来实施和记录质量风险管理。在质量风险管理中，对企业和管理人员进行质量风险管理的培训有利于他们加深对决策过程的理解，并能树立对质量风险管理的信心。质量风险管理应被纳入现行的操作并作合适的文件记录。附件提供了一些适用于医药行业的质量风险管理示例。这些示例旨在举例说明，而并非固定的或不变的模式，也不能超越管理当局的现行规定。适用于企业和管理者的例子（见附件） 质量管理适用于企业运作的例子（见附件） 研发 厂房、设备和设施 物料管理 生产 实验室控制和稳定性试验 包装和标签 持续改进适用于管理机构的例子（见附件） 检查活动 评价活动管理者的决策过程将持续地以地域的实际情况为基础。对风险管理原则的共同理解和应用有助于加深管理者相互的信心，并促进他们作出更加一致的决定。这些合作对于政策与指南整合并支持质量风险管理的政策和指导制订具有重要性。6 定义Harm 危害 对健康的损害，包括由于产品质量或可获得性下降引起的损害。Hazard 危害源 产生危害的潜在根源Product Lifecycle 产品生命周期一个产品从初期研发、批准上市前后，直到产品终止的所有阶段。Quality 质量产品、体系或工艺的一系列内在特性符合要求的程度。Quality Risk Management质量风险管理贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、通报和回顾的系统化过程。Quality System质量体系对于已生效的质量管理的结构、职责、程序要求的正式文件系统Requirements 要求由患者或其代理人（如：医护人员、管理者和立法者）提出的（通常为含蓄的或强硬的）的要求或期望。Risk 风险危害发生的可能性及其严重性的组合。Risk Acceptance风险认可接受风险的决策（ISO Guide73）Risk Analysis风险分析和被确定的危害源有关的风险的分析。Risk Assessment风险评估对信息进行综合处理的系统化过程，支持风险管理过程中的风险决策。Risk Communication风险通报在决策者和其他利益相关者之间关于风险和风险管理方面信息的交换共享。Risk Control 风险控制实施风险管理决策的行为Risk Evaluation 风险评价用定性或定量的方法，将被评估的风险与即定的风险标准进行比较，以确定风险的显著性。Risk Identification风险鉴定根据风险提问或问题描述，系统地使用信息来鉴定潜在危害源。Risk Management风险管理系统地运用质量管理的政策、程序和方法进行风险评价、控制和通报。Risk Reduction 风险降低采取措施减少危害发生的可能性和严重程度。Risk Review风险回顾在风险管理过程中考虑新的知识和经验的一个步骤Severity严重性危害源有可能造成的后果Stakeholder利益相关者能够影响风险、被风险影响或认为自身被风险影响的任何个人、团体或组织。决策者也可能是其中之一，在本指南中，主要的利益相关者是病人、医护人员、管理机构和药品生产企业。Trend 趋势统计学术语，指在一定时间内大量数据或参数增减的比率或倾向，表示该时间段的总体变化。Uncertainty不确定度由于系统的可变性和信息的不完整性，而造成的系统真实状态的不确定性或模糊性。附件I 风险管理的方法和工具本附件旨在提供被行业和法规组织所使用的主要质量风险管理工具。了解和掌握这些工具有助于实施质量风险管理，但要认识到没有一种工具适用于风险管理的全部情形。风险管理工具质量风险管理工具通过提供成文、透明和可再现的方法支持科学和实用的决策，来完成质量风险管理过程的每一步（章节4）。本章节的目的是为一些可能用在质量风险管理中的主要工具提供一个概述和参考资料。这些参考资料有助于获得更多的关于一些特定工具的认识和详情。以下列举了部分工具。* 失败模式与影响分析（FMEA）；* 失败模式，影响和关键点分析（FMECA）；* 过失树状分析（FTA）；* 危害源分析和关键控制点（HACCP）；* 危害源可操作性分析（HAZOP）；* 初步危害源分析（PHA）；* 风险评级和过滤；* 支持性统计学分析工具。这些工具可能被应用于与原料药和医药制剂产品质量相关的特定领域。质量风险管理工具和支持性统计学分析工具可以结合使用（例如或然论的风险评估）。组合使用提供了旨在促进质量风险管理原则的应用的灵活性。51基本风险管理简明方法一些通过组织数据和推动决策的简单的技巧，被子普遍用于风险管理：* 流程图* 检查表* 过程图*因果分析图（亦称Ishikawa图或鱼刺图）52非正式风险管理制药行业和行业管理机构通过收集缺陷报告、趋势和其他信息，建立了一系列更为倚重经验的方式来评估及管理风险。这些方式可提供一些有价值的信息，用于诸如投诉、质量缺陷和偏差的处理，以及资源分配。53危害分析和关键控制点（HACCP）HACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法（见WHO技术报告系列文件No908，2003附录7）。它是一个结构化的方法，应于了技术和科学的原理分析、评估、预防和控制风险或与设计、开发、生产和产品使用有关的危害的负效应。HACCP由下述七步组成：（1）进行危害源分析并为过程的每一步确定预防性措施；（2）确定关键控制点；（3）设立关键控制限度；（4）建立关键控制点的监控体系；（5）建立相应的整改措施，以便当监控发现关键控制点超出受控状态时采取必要的行动；（6）建立体系，证实HACCP系统有效动作。（7）建立文件保存系统。潜在的应用领域它可以用来确定和管理与物理、化学和生物学危害源（包括微生物污染）有关的风险。当对产品和工艺和理解足够深刻、足以支持危机控制点的设定时，HACCP是最有效的。HACCP分析的结果是一种风险管理工具，有助于监控生产过程的关键点。54危害操作分析（HAZOP）HAZOP（见IEC 61882）建立在这样的一种理论上，它假设风险事件是由于偏离原设计或操作意图而引起。这是一种使用所谓的“引导性词汇”，进行系统性“脑力激荡”（集思广益）的危害识别技巧，“引导性词汇”（如“没有”、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）应用到相关参数（如污染、温度）中以助于定义可能偏离正常使用或设计意图中的情况。它常常需要具备工艺、产品以及应用方面的设计专业人士。潜在的应用领域HAZOP可被应用于原料药和制剂产品的生产工艺、设备和厂房设施中。在医药行业的工艺安全性危害评估中，它也被首先采纳。与HACCP相似，HAZOP分析的结果是风险管理的关键操作的清单。该方法适用于生产工艺中关键点的日常监控。55失败模式与影响分析（FMEA）FMEA（见IEC 60812）是一种对工艺的失败模式及其对结果和/或产品性能的可能产生的潜在影响的评估。一旦失败模式被建立，风险降低就可被用来消除、减少或控制潜在的失败。这有赖于对产品和过程的理解。FMEA合理地对复杂过程的进行分析，将其分解为可操作的步骤。在总结重要的失败模式、引起这些失败和因素和这些失败的潜在后果方面，它是一个强有力的工具。潜在的应用领域FMEA可被用来排列风险的优先次序，监控风险控制行为的效果。FMEA可被用于设备和设施中，也可用于分析生产过程以确定高风险步骤或关键参数。FMEA的评价结果是每一种失败模式的相对的风险性“分数”，这种“分数”被用于评价风险模式的等级。56失败模式、影响及关键点分析（FMECA）FMEA也可被进一步用于综合分析各种后果的严重程度、发生的可能性及其可检测性，成为失败模式、影响及关键点分析方法（FMECA；见IEC60812）。为了进行这样的分析，应先建立产品或工艺的规范。FMECA可用以确定哪些地方需要采取更多的预防性措施以使风险最小化。潜在的应用领域制药工业中的FMECA绝大多数应用于与生产工艺相关的失败和风险分析。但是它的应用并不仅限于此。FMECA的评价结果是每一种失败模式的相对的风险性“分数”，这种“分数”被用于评价风险模式的等级。57过失树状分析（FTA）FTA方法是对产品或工怕功能性缺陷进行假设的分析方法（见IEC61025）。FTA是用于确定引起某种假定错误和问题的所有根本性原因的分析方法，这种方法一次评价一个系统（或子系统）错误，但是它也能通过识别因果链将多个导致失败的原因结合起来。这结果可以通过过失模式的树装图形式来表示，在树状图的每一级，过失模式的结合方式通过逻辑符号（AND、OR等）来描述。FTA依赖于专家们对工艺的理解，以确定错误因素。潜在的应用领域这种方法可被用于建立一个途径以找到错误的根源。在对投诉或者偏差进行调查时，可以利用FTA充分了解造成错误的根本原因，确保针对性改进方法能根本性地解决一个问题，而不引起其他问题。过失树状分析是一个评估多种因素如何影响一个既定结果的好方法。FTA的分析结果既包括了对错误模式的一种形象化描述，又包括了对每一个错误模式发生可能性的量化评估。它在风险评估及设计阶段的监控程序都十分有用。58初步危害源分析（PHA）PHA是一种通过利用已有的关于危害源或失败的经验或知识，来识别将来的危害源、危险局面和会导致危害的事件的分析方法。它也应用于评估既定活动、设施、产品或系统中危险发生的可能性。这种方法包括：1.确定风险事件发生的可能性。2.定量评估对健康可能导致和损害或毁坏程度。3.确定可能的补救办法。潜在的应用领域：当实际情况不允许使用更进一步的技术来分析现存系统或对危害源进行有限排序时，可应用PHA。它可被用于产品、工艺和设备的设计，也可用于评估从某一类别的产品，到某一等级的产品，直至某种产品的危害种类。PHA最常应用于项目的早期开发阶段，此时在设计细节以及运行程序方面的信息多比较缺乏，因而，它经常成为进一步分析的基石。通常，在PHA阶段中确定的危害源将用本节中的其他风险管理工具作进一步评估。59风险分级和筛选风险分级和筛选是一个用于比较风险并将风险分级的工具。复杂体系中的风险分级通常需要对每一个风险中复杂多样的定量及定性因素作出评估。这个工具将每一个基本的风险问题尽可能多的分解开，以包含风险中蕴含的各种因素。这些因素被合并成一个单独的相对风险分值以用于划分风险的等级。筛选即通过对各因素进行权重或对风险分值作删减的形式进行，从而使风险分级适用于管理或政策性目的。潜在的应用领域：对管理者或资方人员的检查审计来说，风险分级和筛选通常可被用于优选待检查/审计的生产地点。当风险的组合及潜在的需处理的后果多样、且较难用单一工具衡量时，风险级方法尤为有效。当管理需要定量和定性地评价同一组织框架内的估定风险时，风险分级也同样有用。510辅助的数理统计工具 数理统计工具可以支持和简化质量风险管理，它可以有效地进行数据评估并且在决定数据组的重要性时起一定作用，以下是一些在制药工业中主要的常用数理统计工具列表： 控制图表（举例）：可接受控制图（见ISO7966）；带算术平均值与警戒限的控制图（ISO7873）；累计总和图（见ISO7871）；shewhart控制图（见ISO8258）；加权移动平均值。 实验设计（DOE）； 矩形图； Pareto图； 过程能力分析。附件II进行质量风险管理的潜在机会本附件旨在确定企业和管理机构（包括检查和申报）应用质量风险管理原则的机会。然而，风险管理工具的选择完取决于实际情况。提供这些例子是为了说明质量风险管理的最终目的，并建议潜在的应用领域。本附件并非对现行行政法规提出新的要求。II 1全面质量管理中的质量风险管理文件记录回顾现有的管理要求的诠释和应用。确定是否需要SOP 要和/或扩展SOPs内容，指南等的内容。培训和教育根据员工的教育背景，工作经历和工作习惯，以及以往培训的定期回顾（如：有效性），已确定初始培训和/或继续培训的需求。确定员工能可靠地实施某一操作，并不会对产品质量有负面影响所需要的教育背景，工作经历，资格和身体素质。质量缺陷提供依据，以确定、评价、沟通可疑的质量缺陷，投诉，趋势，偏差，调查和超标等对质量的潜在影响。对重大质量缺陷，和政府管理部门一起，协助风险沟通，并决定采取适当的措施（如召回）。审计/检查考虑以下因素，决定内部和外部审计的频率和范围 现有的法律要求 企业整体合规性及其和历史情况 企业的质量风险管理活动的结果 工厂的复杂性 生产工艺的复杂性。 产品的复杂性和其临床意义的显著性。 质量缺陷的数量和严重程度（如，召回） 以往审计/检查的结果 厂房，设备，工艺，关键人员的重大变化 某一产品的生产史（如频率，产量，批数） 官方实验室的测试结果定期回顾在产品质量回顾中对数据的趋势结果进行选择、评价和分析。分析监控数据（如，用于评价是否需要再论证和取样变更）。变更管理/控制根据药物研发和在生产过程中积累的知识和信息管理变更。评价变更对最终产品的可获取性的影响。评价设施，设备，物料，生产工艺或进行技术转移的变更对产品质量的影响。决定在变更实施前所应采取适当的措施，如附加试验，（再）确证，（再）验证，和管理者沟通等等。II 2政府管理中的质量风险管理为了促进政府管理体系的为断完善。检查活动协调资源分配，包括检查计划，频率和深度（见附录1中的“审计”节）。评价质量缺陷，可能的召回和检查中所发现的问题的严重程度。确认检查后所采取的管理措施的适合性和类型。评价活动系统评价企业提交的包括药学研发信息的资料。评价建议的偏差或变更的影响。确定检查者和审核者应共享的风险，以更好地了解怎样控制风险和/或是否需要进行特定检查（如参数释放，过程分析技术PAT）。II 3研发中的质量风险管理选择最优化的产品设计（如注射用浓溶液与用前混合）和工艺设计（如生产技术，最终灭菌相对于无菌工艺）。全面了解产品性质（如粒度分布，水分，流动性）、工艺选择和工艺参数，以便进一步了解产品特性。评价原料，溶剂，活性药物成分（API）的起始物料。APIs ，辅料或包装材料的重要特性。建立适当的标准和生产控制措施（如使用从制剂开发过程中获取的、与质量属性的临床意义的信息及其生产过程中的工艺控制能力）。减少质量属性的波动： 减少产品和物料的缺陷 减少生产缺陷 减少人为错误评价是否需要进行与扩大生产技术转移有关的附加研究（如生物等效性，稳定性试验）。II 4厂房、设备和设施的质量风险管理厂房和设备的设计厂房和设施设计中合理的分区，如： 物流和人流； 污染最小化； 虫害控制防治措施； 防止混批； 开放型或密闭型的设备。为设备和容器选择合适的与产品接触的材料（例如，不锈钢等级、垫圈和润滑剂的选择）。选择合适的动力（例如，蒸气、气体、电源、压缩空气、加热、（heating）、空气净化系统（HVAC）和水）。为相关设备选取合适的维护保养措施（例如，建立零配件的库存的要求）。设施卫生防止产品受到包括化学、微生物和物理等环境危害源的影响（例如，确定合适的着装和更衣要求及卫生要求）。保护环境（例如人员及产品之间潜在的交叉污染）使之免受于来自所生产产品的危害源的影响。厂房、设施、设备的确认确定厂房、设施、生产设备和（或）实验室仪器，包括适当的校准方法的确认的广度和深度。设备清洁和环境控制按照预期用途，分别作出不同措施和决定（例如多用途对单一用途、分批对连续生产）。确定可接受的清洁验证限度。校正和维护保养设立适当的校正和维护保养计划计算机系统和计算机控制设备选择计算机硬件和软件的设计（例如模块、结构、容错性）。确定验证深度，如 关键性能参数的确定； 要求和设计的选择； 代码审核； 测试范围和测试方法； 电子记录和签名的可靠性。II 5物料管理中的质量风险管理供应商和合同生产商的评估供应商和合同生产商进行全面的评价（例如审计、供应商质量协议）。起始物料评估因起始物料的波动而引起的差异和可能的质量风险（如放置时间和合成路径）。物料使用确定待检物料是否可以使用（例如进入下一步的工序）。确定再处理、返工和退货的使用是否合适。贮存、物流和分销条件对安排的合适性进行评估，以确保维持合适的贮藏和运输条件（例如温度、湿度和容器设计）。维持基础设施（例如确保适当的运输条件的能力、转运贮存、危险品和受控物质的处理和清关）。应当考虑确保药品的可获得性。II 6生产中的质量风险管理验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如：分析方法、过程、设备和清洁方法）。确定后续工作程度（如：取样、监控和再验证）。对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分，前者必须在验证范围内操作而后者则可以不在验证范围内操作。生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：在受控的情况下减少测试）。结合参数和实时释放来评估和为过程分析技术（PAT）的使用提供依据。II 7实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理稳定性研究结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异（如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。II 8包装和标签中的质量风险管理包装设计设计外包装是为了保护内包装产品（如：为了确保产品的真实性，标签应易辨别）。选择容器密闭系统确定容器密闭系统的关键参数。标签控制根据不同产品的标签及标签的不同版本有潜在混淆的情况，设计标签控制程序。II 9持续改进中的质量风险管理确认评审和（再）评估整个产品生命期间的关键参数（如：一个产品和工艺转移从研究到开发至整个生产过程）。持续改进说明模型（图解）定义生产设计顾客要求申报药物研发质量风险管理变更控制、定期回顾顾客满意补充/偏差（如果适用）技术转移