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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,一例晚期,NSCLC,的,诊治过程与思考,一例晚期NSCLC的 诊治过程与思考,一般情况,既往诊疗,影像学资料,?,陈某某，男性，,52,岁，因“右侧胸背部疼痛”于,2014,年,06,月,07,日入院,?,查体：全身浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，胸壁无浅静脉曲张，胸廓对称,无畸形，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，,心率,88,次,/,分，律齐，有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、,反跳痛，肠鸣音正常。脊柱无侧弯，,胸,6,椎体偏右轻度压痛，无叩击痛,，余各,椎体无压痛、叩击痛，四肢活动自如,?,KPS,：,90,分,病例资料,一般情况 既往诊疗 影像学资料 ?陈某某，男性，52岁，因“,一般情况,既往诊疗,诊治经过,?,入院前于外院按“胸膜炎”对症治疗（具体不详），疼痛逐渐加剧,?,后于,2014-6-3,至四川大学华西医院行胸部,CT,示：右肺中叶肿块，周围,性肺癌可能性大，右侧第,6,肋骨骨折破坏，腰,1,椎体骨质破坏，骨转移,可能性大,?,开具氨酚羟考酮片口服并至我院进一步诊治,病例资料,一般情况 既往诊疗 诊治经过 ?入院前于外院按“胸膜炎”,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第一阶段,止痛、明确诊断,?,止痛：盐酸羟考酮缓释片,10mg po Q12h,?,唑来膦酸,4mg ivgtt,抑制骨质破坏,?,腹部彩超：肝脏、双肾上腺等未见癌转移,?,头颅,MRI,：未见颅内转移,?,经皮肺穿刺活检：,中,-,低分化腺癌,?,四川省肿瘤医院全身骨扫描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见,放射性异常浓聚区,?,诊断：,右肺中叶腺癌伴全身多处骨转移,一般情况 既往诊疗 诊治经过 病例资料 第一阶段止痛,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第二阶段,同步放化疗,?,2014-06-26,起,TP,方案化疗共计,5,周期,?,2014-06-30,起右第,6,肋骨转移部位放疗,DT,：,30Gy/3Gy/10f,?,2014-08-18,起右肺中叶肿瘤三维适形放疗,DT,：,66Gy/2Gy/33f,一般情况 既往诊疗 诊治经过 病例资料 第二阶段同步,一般情况,既往诊疗,诊治经过,病例资料,第三阶段,靶向治疗维持,?,EGFR,基因检测：,19-Del,突变,?,2014-10-13,起口服,特罗凯,150mg qd,一般情况 既往诊疗 诊治经过 病例资料 第三阶段靶向,基线影像学表现,病例资料,2016.06.26,基线影像学表现 病例资料 2016.06.26,放化疗后、服用特罗凯前影像,病例资料,2016.10.08,放化疗后、服用特罗凯前影像 病例资料 2016.10.08,特罗凯治疗期间影像随访,病例资料,2014-11-12 2015-01-12 2015-04-08 2015-,06-08,2015-08-07 2015-10-09 2015-12-03 2016-,特罗凯治疗期间影像随访 病例资料 2014-11-12,思,考,TKI,一线？,TKI,二线？,TKI,维持,？,如何让晚期,EGFR+,非,小细胞肺癌患者获益,最大化,?,思 考 TKI一线？ TKI二线？ TKI维持？,EGFR,敏感突变患者的,一线,or,二线治疗？,EGFR敏感突变患者的 一线 or 二线治疗？,Company Logo,应尽可能先检测,EGFR,与,ALK,基因,确定组织学类型前优先考虑能否检测基因,EGFR/ALK,阴性应考虑,ROS1,检测,Company Logo 应尽可能先检测EGFR与ALK基因,八项随机研究奠定了,TKI,在,EGFR,基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,研究,RR,中位,PFS,IPASS,71.2% vs 47.3%,9.8 vs 6.4,月,First-SIGNAL,84.6% vs 37.5%,8.4 vs 6.7,月,WJTOG 3405,62.1% vs 32.2%,9.6 vs 6.6,月,NEJGSG002,73.7% vs 30.7%,10.8 vs 5.4,月,OPTIMAL,83% vs 36%,13.1 vs 4.6,月,EURTAC,58% vs 15%,9.7 vs 5.2,月,LUX-LUNG 3,61% vs 22%,11.1 vs 6.9,月,LUX-LUNG 6,67% vs 23%,11.0 vs5.6,月,对于,EGFR,突变阳性患者，,TKI,在缓解率及,PFS,上显著优于化疗,对于,EGFR,基因突变阳性患者,TKI,化疗,TKI,化疗,缓解率,无进展生存,约,70%,约,30%,10-11,个月,5-6,个月,八项随机研究奠定了TKI在 EGFR基因突变阳性患者中一线治,OS,困境,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,研究,药物,对照组,ORR,PFS,OS,IPASS M+,吉非替尼,卡铂,紫杉醇,71% : 47%,9.5 : 6.3,月,（,HR 0.48,）,21.6,：,21.9,月,（,HR 1.0,）,NEJ002,吉非替尼,卡铂,紫杉醇,74% : 31%,10.8 : 5.4,月,（,HR 0.30,）,27.7,：,26.6,月,（,HR 0.89,）,WJTOG3405,吉非替尼,顺铂,多西他赛,62% : 32%,9.6 : 6.6,月,（,HR 0.52,）,35.5,：,38.8,月,（,HR 1.18,）,EURTAC,厄洛替尼,卡铂,/,顺铂,吉西他滨,/,多西他,赛,58% : 15%,9.7 : 5.2,月,（,HR 0.37,）,19.3,：,19.5,月,（,HR 1.04,）,OPTIMAL,厄洛替尼,卡铂,吉西他滨,83% : 36%,13.7 : 4.6,月,（,HR 0.16,）,22.7,：,28.9,月,（,HR 1.04,）,LUX-LUNG3,阿法替尼,顺铂,培美曲塞,61% : 22%,13.6 : 6.9,月,（,HR 0.47,）,NA,这些随机,III,期临床研究都在重复同一个故事：,无论一代还是二代,TKI,，无论中国还是外国,1,、一线应用,TKI,的,PFS,优于化疗,2,、无论一线还是二线应用,TKI,，,OS,没有显著差异,OS困境 Mok et al NEJM 2009, Lee,一项回顾性研究显示一线,TKI,治疗可能会降低后续化疗的敏感型,一项回顾性研究显示一线TKI治疗可能会降低后续化疗的敏感型,化疗对后线,TKI,的影响,?,化疗前有,34.5%,（,91/264,）的血液样本检测到有,EGFR,突变，但化疗后仅检测,到,23.1%,（,61/264,）的患者血浆样本有突变。,EGFR,突变率的降低有统计学显,著性（,P,0.001,）,?,新辅助化疗后肿瘤组织的,EGFR,突变率也有相似的下降,34.9%,（,22/63,）对,19.0%,（,12/63,），,P=0.013,化疗对后线TKI的影响 ?化疗前有34.5%（91/264）,一线,TKI,，是否让患者错过了化疗的机会？,临床研究,一线接受,TKI,一线接受化疗,一线接受,TKI,的比例,后续双药化疗,的比例,一线接受,化疗的比,例,后续,TKI,的比,例,WJTOG,3405,100%,61%,100%,91%,NEJ002,100%,64.9%,100%,98.2%,OPTIMAL,100%,52%,100%,64%,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.,Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,一线,TKI,进展后二线接受化疗的比例似乎更低,一线TKI，是否让患者错过了化疗的机会？ 临床研究 一线接受,支持突变患者一线使用,EGFR-TKI,的数据：,耐受性良好,支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据： 耐受性良好,1.Tony Mok, et al. NEJM 2009.,2. Zhou C, et al. Ann Oncol. 2013 Jun;24(6):1615-22,.,FACT-L,TOI,LCS,80,70,60,50,40,30,20,10,0,出,现,改,善,的,患,者,%,EGFR,化疗,TKI,EGFR,化疗,TKI,EGFR,化疗,TKI,支持突变患者一线使用,EGFR-TKI,的数据：,显著提高患者生活质量,癌症治疗功能评估,肺癌亚量表,试验结局指数,1.Tony Mok, et al. NEJM 2009.,早期应用,TKI,可以降低突变患者脑转移发生率,Clin Cancer Res. 2012 August 15; 18(16): 4406,4414. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.,The 6-, 12-, and 24-month,cumulative risk of CNS progression,was 1%, 6%, and 21% in the EGFR-,TKI group compared with,corresponding rates of 7%, 19%,and 32% in the chemotherapy group,(P = 0.026,）,早期应用TKI可以降低突变患者脑转移发生率 Clin Can,EGFR,敏感突变患者的一线治疗,?,PFS,获益，,ORR,提高,?,快速显著缓解症状,?,生活质量显著提高,?,PS,评分不受限制,?,服用方便,化疗,?,化疗是一线治疗标准方案,?,重视组织学类型的优选方案,?,维持治疗可将化疗疗效最大化,TKI,?,一线,TKI,进展后二线化疗,依从性,?,肿瘤异质性,?,标本量,?,检测方法的普及与标准化,?,PS,评分影响,?,不良反应,利,弊,EGFR敏感突变患者的一线治疗 ?PFS 获益，ORR提高,口服方便给药,不需要预处理和后续处理,更好的良好耐受性,生活质量的明显改善,TKI,与化疗相比其他方面的获益,口服方便给药 不需要预处理和后续处理 更好的良好耐受性 生活,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR,基因敏感突变的,NSCLC,患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了,一线的治疗,一线,EGFR-TKI,二线化疗,(3,线,),一线化疗,二线,EGFR TKI,一线,EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(3,线,),一线化疗,快速进展,首先应保证不错失最有效的治疗手段 Gridelli, et,Company Logo,NCCN 2016,推荐：对于,EGFR,敏感患者，无论何种突变的发,现时机，都应选择,TKI,作为首选,对于明确的,EGFR,基因突,变阳性患者，,TKI,是唯,一首选的基石治疗,Company Logo NCCN 2016推荐：对于EGF,Company Logo,晚期,NSCLC,的全身治疗：,：,晚期,NSCLC,应在诊断的同时常规进行,EGFR,基因突变和,ALK,基因检测,，根据,EGFR,和,ALK,基因状况制定相应的治疗策略。,EGFR,基因突变并且不存在耐药基因的晚期,NSCLC,患者推,荐,EGFR-TKI,一线治疗,，,ALK,融合基因阳性患者推荐克唑替尼一,线治疗。,Company Logo 晚期NSCLC的全身治疗：,化疗期间检测出,EGFR,突变应如何治疗？,继续化疗,CR,PR,完成,4-6,个周,期,TKI,维持治疗？,化疗期间检测出EGFR突变应如何治疗？ 继续化疗 CR P,1:1,未化疗的,晚期,NSCLC,n=1,949,未进展,n=889,(46%),4,周期一线含铂,两药化疗,*,安慰剂,PD,厄洛替尼,150mg/d,PD,强制性肿瘤采样,?,分层因素：,EGFR IHC (,阳性,vs.,阴性,vs.,中间,),分期,(IIIB vs. IV),ECOG PS (0 vs. 1),化疗方案,(,顺铂,/,健择,vs,卡铂,/,多西紫杉,醇,vs.,其他,),吸烟史,(,正在,vs.,曾经,vs.,从不,),区域,?,共同主要终点,:,?,所有患者的,PFS,?,EGFR IHC+,肿瘤患者的,PFS,?,次要终点,:,?,所有患者及,EGFR IHC+,肿瘤患者的,OS,；,EGFR IHC-,肿瘤的,PFS;,生,物标记物分析,;,安全性,;,至症状恶化,时间,;,生活质量,*,顺铂,/,紫杉醇,;,顺铂,/,健择,;,顺铂,/,多西他赛,顺铂,/,长春瑞滨,;,卡铂,/,健择,;,卡铂,/,多西紫杉醇,卡铂,/,紫杉醇,SATURN,研究设计,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,1:1 未化疗的 晚期NSCLC n=1,949 未进展 n,主要终点,PFS*:,所有患者,(ITT),P,F,S,p,r,o,b,a,b,i,l,i,t,y,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,Time (weeks),HR=0.71 (0.62,0.82),Log-rank p0.0001,Erlotinib,(n=437),Placebo (n=447),*PFS,从随机化开始接受维持治疗计算；每,6,周评估一次,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,P,F,S,p,r,o,b,a,b,i,l,i,t,y,Log-rank p0.0001,Erlotinib,Placebo,PFS at 12 wks (%),53,40,PFS at 24 wks (%),31,17,mPFS(weeks),12.3,11.1,主要终点PFS*: 所有患者 (ITT) PFS proba,OS:,所有患者,(ITT),Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,OS: 所有患者(ITT) Cappuzzo et al,厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多,Log-rank p0.0001,HR=0.10 (0.04,0.25),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间,(,周,),厄洛替尼,(n=22),安慰剂,(n=27),Log-rank p=0.0185,HR=0.78 (0.63,0.96),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间,(,周,),厄洛替尼,(n=199),安慰剂,(n=189),0,8,16 24 32,40 48,56 64 72 80 88 96,0,8,16 24 32,40 48,56 64 72 80 88 96,EGFR,突变型,EGFR,野生型,交互检验,p0.001,P,F,S,率,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,*,所用,EGFR,突变检测不同于,IPASS,研究，敏感性存在差异,厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多 Log-rank p0.,SATURN,研究结论：,基因状态未知的患者,厄洛替尼用于一线维持治疗显著增加生存获益,SATURN研究结论： 基因状态未知的患者 厄洛替尼用于,EGFR+,患者全程管理流程图,EGFR-,TKI,(3,代,),继续,TKI,(1/2,代,),换,TKI,(1/2,代,),EGFR+,患者,一线治疗前检测出,EGFR+,化疗中检出,EGFR+,持续,TKI,(1/2,代,),+,局部,治疗,一线,EGFR TKI,(1/2,代,),CR/PR PD SD SD,继续,TKI,(1/2,代,),化疗,贝,伐单,抗,持续,TKI,(1,代,),+,化疗,（,IMP,RESS,）,一线化疗,CR/PR PD SD,继续化疗,完成,4/6,个周期,换,TKI,(1/2,代,),维持,换,TKI(1/2,代,),化疗与,TKI,(1,代,),联合,（,ISCA,N,）,化疗与,TKI,(1,代,),交替,（,FAST-,ACTII,）,TKI,(1,代,),+,免疫,治疗,?,肺癌综合治疗应以明确靶点为基础，,EGFR,检测显得至关重要,?,EGFR,阳性的患者应一线优先使用,EGFR-TKI,?,化疗期间检测出,EGFR,阳性的患者疗效评价为,CR/PR,的患者继续,完成化疗后可选择,TKI,维持治疗,EGFR+患者全程管理流程图 EGFR-TKI(3代) 继续,EGFR,突变晚期,NSCLC,患者的整体治疗策略,站在,整体,的角度治疗,EGFR,突变患者,整体思索：,综合应用多种治疗手段,优化药物：,最大发挥每一种药物疗效,延长,OS,个体治疗：,个体化的优选治疗方案,EGFR突变晚期NSCLC患者的整体治疗策略 站在 整体 的,
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